• 在第26周和第52周有反应或缓解的患者比例。[时间范围：第26和52周]
  根据Eular建议
• 医师和患者对疾病活动的全球评估[时间范围：第12和52周]
  医生和患者对基线和第12周之间以及基线与基线和第52周之间的全球疾病活动的全球评估之间的差异，使用量表范围从0到100，得分较高，表明更多的活动。
• 患者报告的结果[时间范围：第12、24和52周]
  患者报告的结果（PRO）包括与ANCA相关的血管炎患者报告的结果（AAV-PRO）问卷，这是一个29个项目的概况量度，包括六个领域，分数较高，意味着更高的活性疾病，在第12、24周和52在随机分配后，并在长期随访期间。
• 不良事件[时间范围：第26周和第52周]
  根据CTCAE毒性分级系统在第26周和第52次，以下不良事件的不良事件的数量表示为不良事件：死亡（所有原因），2级或更高的白细胞减少症或血小板减少症，3级或3级或3级更高的感染，膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎，恶性肿瘤，静脉血栓栓塞事件，由于研究治疗引起的疾病或并发症导致的住院，输注反应（在输注后24小时内）导致进一步进一步输注
• 皮质类固醇使用[时间范围：第26和52周]
  第26周和第52周，皮质类固醇曲线下的区域
• 血管炎损伤指数[时间范围：第26周和第52周]
  血管炎损伤指数（VDI，0至58分，得分较高，表明损害更多）和第26周和52
• 健康评估问卷（HAQ）[时间范围：第26和52周]
  范围从0到3，得分较高，表明功能障碍较差
• 短表36（SF-36）健康问卷[时间范围：第26周和52]
  每个组件的分数范围从0到100，得分较低，表明生活质量的损害更大
• ANCA滴度[时间范围：第26周和第52周]
  ANCA滴度在治疗组中的演变

肉芽肿与多血管炎（GPA）是一种抗独立型细胞质抗体（ANCA）相关的血管菌（AAV）。

糖皮质激素和环磷酰胺或利妥昔单抗的结合是减轻新发器官威胁或威胁生命的GPA的护理标准。很少有患者无法对环磷酰胺和利妥昔单抗做出反应，但是患者具有持续性疾病活性而导致无法锥形糖皮质激素，这也被认为是难治性疾病。目前，针对GPA难治性对缓解诱导疗法的患者的建议是从环磷酰胺转变为利妥昔单抗或利妥昔单抗转变为环磷酰胺。但是，没有建议治疗两种治疗后反应不足的患者。用生物疾病改良的抗疾病药物（DMARD）或利妥昔单抗和CDMARD的组合治疗是潜在的治疗方法，但在这种情况下尚未得到适当的评估。在已在AAV中进行了评估的生物学DMARD中，有些显示出令人鼓舞的结果，包括Tocilizumab和Abatacept。

确定针对GPA患者的最有希望的治疗策略，对护理疗法的反应不足可能会改善GPA的管理。

• 韦格纳肉芽肿
• 抗独立粒细胞胞质抗体相关的血管炎

• 药物：利妥昔单抗
  375 mg/m²/周连续四个星期（第0、1、2和3周）以500毫克的固定剂量维持利妥昔单抗，将在第24周和第52周服用。
  其他名称：Mabthera
• 药物：Tocilizumab
  每周皮下注射162毫克
  其他名称：Roactemra
• 药物：abatacept
  每周皮下注射125毫克
  其他名称：Orencia

• 主动比较器：利妥昔单抗 + CDMARD
  利妥昔单抗将连续四个星期以375 mg/m²/每周的速度施用。维持利妥昔单抗的固定剂量为500毫克，将在第24周和第52周进行给药。CDMARD的选择将留给治疗临床医生，并将包括甲氨蝶呤，硫唑嘌呤或霉酚酸酯Mofetil，但选择的选择将是甲甲酸甲烷二酸甲酯的选择。甲氨蝶呤将以0.3 mg/kg/k/kg/kg/kg/kg/k/k/d的口服为0.3 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/d，在2-3 g/d以2-3 mg/kg/d口服的甲硫酸盐。
  干预：药物：利妥昔单抗
• 实验：Tocilizumab
  每周将以每周162毫克的固定剂量施用Tocilizumab。
  干预：药物：托库珠单抗
• 实验：Abatacept
  Abatacept每周将以每周125毫克的固定剂量地皮下处理。
  干预：药物：阿atacept

• Yates M，Watts RA，Bajema IM，CID MC，Crestani B，Hauser T，Hellmich B，Hellmich B，Holle JU，Laudien M，Little MA，Luqmani RA，Mahr A，Merkel A，Merkel PA，Mills J，Mills J，Mooney J，Mooney J，Segelmark M，Segelmark M，Tesar v V ，Westman K，Vaglio A，YalçındağN，Jayne DR，Mukhtyar C. Eular/ERA-EDTA有关ANCA相关血管炎的管理建议。 Ann Rheum Dis。 2016年9月; 75（9）：1583-94。 doi：10.1136/annrheumdis-2016-209133。 Epub 2016 6月23日。 2017年8月； 76（8）：1480。
• Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert -Margolis V，Mueller M，Brunetta P，Allen NB，Fervenza FC，Geetha D，Keogh KA，Kissin EY，Monach PA，Peikert T，Stegemer T，Stegeman C，Ytterberg SR，Ytterberg SR，Specks u; Rave-ITN研究小组。利妥昔单抗与环磷酰胺与ANCA相关血管炎。 N Engl J Med。 2010年7月15日； 363（3）：221-32。 doi：10.1056/nejmoa0909905。
• Holle JU，Dubrau C，Herlyn K，Heller M，Ambrosch P，Noelle B，Reinhold-Keller E，Gross WL。利妥昔单抗与多血管炎（Wegener的肉芽肿病）难治性肉芽肿病：肉芽肿性和血管表现的功效的比较。 Ann Rheum Dis。 2012年3月; 71（3）：327-33。 doi：10.1136/ard.2011.153601。 Epub 2011年10月21日。
• Hellmich B，Flossmann O，Gross WL，Bacon P，Cohen-Tervaert JW，Guillevin L，Jayne D，Mahr A，Merkel A，Merkel PA，Raspe H，Scott DG，Scott DG，Witter J，Yazici H，Yazici H，Luqmani RA。对全身血管炎进行临床研究和/或临床试验的EULUL建议：侧重于抗中性营养性细胞质抗体相关的血管炎。 Ann Rheum Dis。 2007年5月； 66（5）：605-17。 Epub 2006年12月14日。
• Sakai R，Kondo T，Kurasawa T，Nishi E，Okuyama A，Chino K，Shibata A，Okada Y，Takei H，Takei H，Nagasawa H，Amano K.当前用于治疗ANCA相关血管炎的毒珠临床证据与皮质类固醇和文献综述的相结合的微观聚血管炎系列。临床风湿病。 2017年10月； 36（10）：2383-2392。 doi：10.1007/s10067-017-3752-0。 EPUB 2017年7月21日。评论。
• Berti A，Cavalli G，Campochiaro C，Guglielmi B，Baldissera E，Cappio S，Sabbadini MG，Doglioni C，Dagna L.与ANCA相关的血管炎中的白介素-6：与Tocilizumab成功治疗的血管炎' target='_blank'>ANCA相关性血管炎。塞宾关节炎风湿病。 2015年8月； 45（1）：48-54。 doi：10.1016/j.semarthrit.2015.02.002。 EPUB 2015年2月20日。
• Berti A，Warner R，Johnson K，Cornec D，Schroeder DR，Kabat BF，Langford CA，Kallenberg CGM，Seo P，Spiera RF，St Clair EW，Fervenza FC，Stone JH，Stone JH，Monach PA，Specks U，Specks U，Specks u，Merkel PA; Rave-ITN研究小组。血清白细胞介素6水平与抗肿性细胞质抗体相关的血管炎的临床结局的关联。 J Autoimmun。 2019年12月; 105：102302。 doi：10.1016/j.jaut.2019.07.001。 EPUB 2019年7月15日。
• Langford CA，Monach PA，Specks U，Seo P，Cuthbertson D，McAlear CA，Ytterberg SR，Hoffman GS，Krischer JP，Merkel PA；血管炎临床研究联盟。非重度复发性肉芽肿与多血管炎（Wegener's）的非重症体病（Wegener's）中的Abatacept（CTLA4-Ig）的开放标签试验。 Ann Rheum Dis。 2014年7月; 73（7）：1376-9。 doi：10.1136/annrheumdis-2013-204164。 Epub 2013 12月9日。

纳入标准：

• 根据美国风湿病学院，EMA分类算法和/或2012年修订后的Chapel Hill共识会议的定义，新诊断或复发性肉芽肿性通过聚血管炎。
• 年龄18岁以上
• 归因于GPA的主动临床表现

• 对先前护理疗法的反应不足，包括

  1. 糖皮质激素以及环磷酰胺和糖皮质激素以及利妥昔单抗的组合
  2. 或对糖皮质激素以及利妥昔单抗的组合的反应不足和对环磷酰胺的禁忌症

• 对治疗的反应不足，如下所示：

  1. 治疗12周后，对先前护理疗法的进行性疾病无反应
  2. 或缺乏反应，定义为疾病活动评分降低<50％，在治疗12周后
  3. 或持续的活性疾病，可归因于GPA的血管质或肉芽肿表现，该疾病需要维持≥12周后的等效性泼尼松的皮质类固醇≥7.5mg/天。
• 在入学前4周内，稳定的口服糖皮质激素均为≥7.5mg/天的同等泼尼松。如果必要时，请根据严重程度在开始实验治疗前，允许甲基泼尼松龙的脉冲（每个7至15 mg/kg的1至3脉冲；≤1000mg）。
• 如果患者目前接受CDMARD治疗，则在入学前4周内在4周内稳定剂量的常规疾病改良抗毒药（CDMARD）
• 患者必须能够了解研究的要求，在参与研究之前提供书面知情同意书（包括同意使用和披露研究相关的健康信息）并遵守研究协议程序（包括所需的研究访问）
• 患者必须与社会保障方式有隶属关系（利润或有权）

排除标准：

• 对单克隆抗体或研究药物（利妥昔单抗，阿atacept或tocilizumab）或对其赋形剂的过敏或过敏性或过敏性
• 先前与利妥昔单抗加上CDMARD，ABATACEPT或TOCILIZUMAB结合的治疗
• 利妥昔单抗加上CDMARD，ABATACEPT或TOCILIZUMAB的禁忌症（包括持续的感染；最近入学前5年的癌症病史，除了治愈了非黑色素瘤皮肤癌外）；怀孕;和母乳喂养。
• 严重血管炎表现的患者需要血浆交换疗法，包括严重的肾衰竭，肌酐水平≥350µmol/L或严重的肺泡出血
• 缓解血管炎的患者
• 症状归因于慢性和非活性GPA的患者
• 严重心力衰竭的患者定义为纽约心脏协会IV的患者
• 患有急性感染或慢性活动感染的患者（包括HIV，HBV或HCV）
• 患有活性癌症或最近癌症的患者（<5年），除了荷尔蒙治疗控制的低活性的杆细胞癌和前列腺癌外
• 孕妇和泌乳。在研究持续时间内，有生育潜力的患者应具有可靠的避孕
• 患有其他不受控制的疾病的患者，包括药物或酗酒，严重的精神疾病，可能会根据方案干扰参与试验
• 在过去的三个月内包括其他研究治疗研究中的患者
• 怀疑不观察到拟议治疗的患者

• 实验室参数排除

  1. 天冬氨酸或丙氨酸氨基转移酶（AST/SGOT或ALT/SGPT）>正常上限5倍
  2. 血小板计数<100.000/mm3
  3. 白细胞计数<2000/mm3

• 在第26周和第52周有反应或缓解的患者比例。[时间范围：第26和52周]
  根据Eular建议
• 医师和患者对疾病活动的全球评估[时间范围：第12和52周]
  医生和患者对基线和第12周之间以及基线与基线和第52周之间的全球疾病活动的全球评估之间的差异，使用量表范围从0到100，得分较高，表明更多的活动。
• 患者报告的结果[时间范围：第12、24和52周]
  患者报告的结果（PRO）包括与ANCA相关的血管炎患者报告的结果（AAV-PRO）问卷，这是一个29个项目的概况量度，包括六个领域，分数较高，意味着更高的活性疾病，在第12、24周和52在随机分配后，并在长期随访期间。
• 不良事件[时间范围：第26周和第52周]
  根据CTCAE毒性分级系统在第26周和第52次，以下不良事件的不良事件的数量表示为不良事件：死亡（所有原因），2级或更高的白细胞减少症或血小板减少症，3级或3级或3级更高的感染，膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎，恶性肿瘤，静脉血栓栓塞事件，由于研究治疗引起的疾病或并发症导致的住院，输注反应（在输注后24小时内）导致进一步进一步输注
• 皮质类固醇使用[时间范围：第26和52周]
  第26周和第52周，皮质类固醇曲线下的区域
• 血管炎损伤指数[时间范围：第26周和第52周]
  血管炎损伤指数（VDI，0至58分，得分较高，表明损害更多）和第26周和52
• 健康评估问卷（HAQ）[时间范围：第26和52周]
  范围从0到3，得分较高，表明功能障碍较差
• 短表36（SF-36）健康问卷[时间范围：第26周和52]
  每个组件的分数范围从0到100，得分较低，表明生活质量的损害更大
• ANCA滴度[时间范围：第26周和第52周]
  ANCA滴度在治疗组中的演变

肉芽肿与多血管炎（GPA）是一种抗独立型细胞质抗体（ANCA）相关的血管菌（AAV）。

糖皮质激素和环磷酰胺或利妥昔单抗的结合是减轻新发器官威胁或威胁生命的GPA的护理标准。很少有患者无法对环磷酰胺和利妥昔单抗做出反应，但是患者具有持续性疾病活性而导致无法锥形糖皮质激素，这也被认为是难治性疾病。目前，针对GPA难治性对缓解诱导疗法的患者的建议是从环磷酰胺转变为利妥昔单抗或利妥昔单抗转变为环磷酰胺。但是，没有建议治疗两种治疗后反应不足的患者。用生物疾病改良的抗疾病药物（DMARD）或利妥昔单抗和CDMARD的组合治疗是潜在的治疗方法，但在这种情况下尚未得到适当的评估。在已在AAV中进行了评估的生物学DMARD中，有些显示出令人鼓舞的结果，包括Tocilizumab和Abatacept。

确定针对GPA患者的最有希望的治疗策略，对护理疗法的反应不足可能会改善GPA的管理。

• 韦格纳肉芽肿
• 抗独立粒细胞胞质抗体相关的血管炎

• 药物：利妥昔单抗
  375 mg/m²/周连续四个星期（第0、1、2和3周）以500毫克的固定剂量维持利妥昔单抗，将在第24周和第52周服用。
  其他名称：Mabthera
• 药物：Tocilizumab
  每周皮下注射162毫克
  其他名称：Roactemra
• 药物：abatacept
  每周皮下注射125毫克
  其他名称：Orencia

• 主动比较器：利妥昔单抗 + CDMARD
  利妥昔单抗将连续四个星期以375 mg/m²/每周的速度施用。维持利妥昔单抗的固定剂量为500毫克，将在第24周和第52周进行给药。CDMARD的选择将留给治疗临床医生，并将包括甲氨蝶呤，硫唑嘌呤或霉酚酸酯Mofetil，但选择的选择将是甲甲酸甲烷二酸甲酯的选择。甲氨蝶呤将以0.3 mg/kg/k/kg/kg/kg/kg/k/k/d的口服为0.3 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/d，在2-3 g/d以2-3 mg/kg/d口服的甲硫酸盐。
  干预：药物：利妥昔单抗
• 实验：Tocilizumab
  每周将以每周162毫克的固定剂量施用Tocilizumab。
  干预：药物：托库珠单抗
• 实验：Abatacept
  Abatacept每周将以每周125毫克的固定剂量地皮下处理。
  干预：药物：阿atacept

• Yates M，Watts RA，Bajema IM，CID MC，Crestani B，Hauser T，Hellmich B，Hellmich B，Holle JU，Laudien M，Little MA，Luqmani RA，Mahr A，Merkel A，Merkel PA，Mills J，Mills J，Mooney J，Mooney J，Segelmark M，Segelmark M，Tesar v V ，Westman K，Vaglio A，YalçındağN，Jayne DR，Mukhtyar C. Eular/ERA-EDTA有关ANCA相关血管炎的管理建议。 Ann Rheum Dis。 2016年9月; 75（9）：1583-94。 doi：10.1136/annrheumdis-2016-209133。 Epub 2016 6月23日。 2017年8月； 76（8）：1480。
• Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert -Margolis V，Mueller M，Brunetta P，Allen NB，Fervenza FC，Geetha D，Keogh KA，Kissin EY，Monach PA，Peikert T，Stegemer T，Stegeman C，Ytterberg SR，Ytterberg SR，Specks u; Rave-ITN研究小组。利妥昔单抗与环磷酰胺与ANCA相关血管炎。 N Engl J Med。 2010年7月15日； 363（3）：221-32。 doi：10.1056/nejmoa0909905。
• Holle JU，Dubrau C，Herlyn K，Heller M，Ambrosch P，Noelle B，Reinhold-Keller E，Gross WL。利妥昔单抗与多血管炎（Wegener的肉芽肿病）难治性肉芽肿病：肉芽肿性和血管表现的功效的比较。 Ann Rheum Dis。 2012年3月; 71（3）：327-33。 doi：10.1136/ard.2011.153601。 Epub 2011年10月21日。
• Hellmich B，Flossmann O，Gross WL，Bacon P，Cohen-Tervaert JW，Guillevin L，Jayne D，Mahr A，Merkel A，Merkel PA，Raspe H，Scott DG，Scott DG，Witter J，Yazici H，Yazici H，Luqmani RA。对全身血管炎进行临床研究和/或临床试验的EULUL建议：侧重于抗中性营养性细胞质抗体相关的血管炎。 Ann Rheum Dis。 2007年5月； 66（5）：605-17。 Epub 2006年12月14日。
• Sakai R，Kondo T，Kurasawa T，Nishi E，Okuyama A，Chino K，Shibata A，Okada Y，Takei H，Takei H，Nagasawa H，Amano K.当前用于治疗ANCA相关血管炎的毒珠临床证据与皮质类固醇和文献综述的相结合的微观聚血管炎系列。临床风湿病' target='_blank'>风湿病。 2017年10月； 36（10）：2383-2392。 doi：10.1007/s10067-017-3752-0。 EPUB 2017年7月21日。评论。
• Berti A，Cavalli G，Campochiaro C，Guglielmi B，Baldissera E，Cappio S，Sabbadini MG，Doglioni C，Dagna L.与ANCA相关的血管炎中的白介素-6：与Tocilizumab成功治疗的血管炎' target='_blank'>ANCA相关性血管炎。塞宾关节炎' target='_blank'>关节炎风湿病' target='_blank'>风湿病。 2015年8月； 45（1）：48-54。 doi：10.1016/j.semarthrit.2015.02.002。 EPUB 2015年2月20日。
• Berti A，Warner R，Johnson K，Cornec D，Schroeder DR，Kabat BF，Langford CA，Kallenberg CGM，Seo P，Spiera RF，St Clair EW，Fervenza FC，Stone JH，Stone JH，Monach PA，Specks U，Specks U，Specks u，Merkel PA; Rave-ITN研究小组。血清白细胞介素6水平与抗肿性细胞质抗体相关的血管炎的临床结局的关联。 J Autoimmun。 2019年12月; 105：102302。 doi：10.1016/j.jaut.2019.07.001。 EPUB 2019年7月15日。
• Langford CA，Monach PA，Specks U，Seo P，Cuthbertson D，McAlear CA，Ytterberg SR，Hoffman GS，Krischer JP，Merkel PA；血管炎临床研究联盟。非重度复发性肉芽肿与多血管炎（Wegener's）的非重症体病（Wegener's）中的Abatacept（CTLA4-Ig）的开放标签试验。 Ann Rheum Dis。 2014年7月; 73（7）：1376-9。 doi：10.1136/annrheumdis-2013-204164。 Epub 2013 12月9日。

纳入标准：

• 根据美国风湿病' target='_blank'>风湿病学院，EMA分类算法和/或2012年修订后的Chapel Hill共识会议的定义，新诊断或复发性肉芽肿性通过聚血管炎。
• 年龄18岁以上
• 归因于GPA的主动临床表现

• 对先前护理疗法的反应不足，包括

  1. 糖皮质激素以及环磷酰胺和糖皮质激素以及利妥昔单抗的组合
  2. 或对糖皮质激素以及利妥昔单抗的组合的反应不足和对环磷酰胺的禁忌症

• 对治疗的反应不足，如下所示：

  1. 治疗12周后，对先前护理疗法的进行性疾病无反应
  2. 或缺乏反应，定义为疾病活动评分降低<50％，在治疗12周后
  3. 或持续的活性疾病，可归因于GPA的血管质或肉芽肿表现，该疾病需要维持≥12周后的等效性泼尼松的皮质类固醇≥7.5mg/天。
• 在入学前4周内，稳定的口服糖皮质激素均为≥7.5mg/天的同等泼尼松。如果必要时，请根据严重程度在开始实验治疗前，允许甲基泼尼松龙的脉冲（每个7至15 mg/kg的1至3脉冲；≤1000mg）。
• 如果患者目前接受CDMARD治疗，则在入学前4周内在4周内稳定剂量的常规疾病改良抗毒药（CDMARD）
• 患者必须能够了解研究的要求，在参与研究之前提供书面知情同意书（包括同意使用和披露研究相关的健康信息）并遵守研究协议程序（包括所需的研究访问）
• 患者必须与社会保障方式有隶属关系（利润或有权）

排除标准：

• 对单克隆抗体或研究药物（利妥昔单抗，阿atacept或tocilizumab）或对其赋形剂的过敏或过敏性或过敏性
• 先前与利妥昔单抗加上CDMARD，ABATACEPT或TOCILIZUMAB结合的治疗
• 利妥昔单抗加上CDMARD，ABATACEPT或TOCILIZUMAB的禁忌症（包括持续的感染；最近入学前5年的癌症病史，除了治愈了非黑色素瘤皮肤癌外）；怀孕;和母乳喂养。
• 严重血管炎表现的患者需要血浆交换疗法，包括严重的肾衰竭，肌酐水平≥350µmol/L或严重的肺泡出血
• 缓解血管炎的患者
• 症状归因于慢性和非活性GPA的患者
• 严重心力衰竭的患者定义为纽约心脏协会IV的患者
• 患有急性感染或慢性活动感染的患者（包括HIV，HBV或HCV）
• 患有活性癌症或最近癌症的患者（<5年），除了荷尔蒙治疗控制的低活性的杆细胞癌和前列腺癌外
• 孕妇和泌乳。在研究持续时间内，有生育潜力的患者应具有可靠的避孕
• 患有其他不受控制的疾病的患者，包括药物或酗酒，严重的精神疾病，可能会根据方案干扰参与试验
• 在过去的三个月内包括其他研究治疗研究中的患者
• 怀疑不观察到拟议治疗的患者

• 实验室参数排除

  1. 天冬氨酸或丙氨酸氨基转移酶（AST/SGOT或ALT/SGPT）>正常上限5倍
  2. 血小板计数<100.000/mm3
  3. 白细胞计数<2000/mm3