这是一项多中心，随机对照，双盲临床研究，将在中国招募约232名患者。

该研究旨在评估高剂量醛化与奥西替尼在脑转移晚期NSCLC患者的二线治疗中的疗效和安全性。

目标患者人群：年龄在组织学或细胞学上证明的患有脑实质（BM）转移的高级NSCLC年龄18岁。该患者被确认为EGFR T790M T790M突变，在1/2代生成EGFR-TKI治疗进展后或之后。

测试药物，剂量和药物治疗方案：雌雄同体将以每次165毫克的剂量口服，QDIF患者由于不良反应的不良反应而无法忍受165mg的剂量，当不良反应恢复到1级（CTCAE 5.0）或下方（CTCAE 5.0）或，剂量可以每天调整为110mg，QD

osimertinib每次以每次80 mg的剂量口服给药，QD如果患者由于不良反应而无法忍受40mg的剂量，当不良反应恢复到1级（CTCAE 5.0）或以下时，则可以将剂量调节至每天40毫克，QD

• 药物：almonertinib
  almonertinib将以每次165毫克的剂量口服QD
  其他名称：HS-10296
• 药物：Osimertinib
  osimertinib将以每次80毫克的剂量口服QD
  其他名称：

  • 特雷莎
  • AZD9291

• 实验：醛化
  almonertinib将以每次165毫克的剂量口服QD
  干预：药物：阿蒙替尼
• 主动比较器：osimertinib
  osimertinib将以每次80毫克的剂量口服QD
  干预：药物：osimertinib

纳入标准：

1.18≤年龄及以上。 2.组织学或细胞学被确认为NSCLC，成像被证实为脑转移的晚期NSCLC（包括先前手术后的复发或新诊断的晚期患者；根据AJCC第八版肺癌分期标准）。

3.在接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗后，T790M阳性。

4.根据Recist1.1，患者至少有1个颅内靶病变和1个颅外靶病变。目标病变的要求是：尚未接受局部治疗的可测量病变，例如辐射或局部治疗后明确进展，基线≥10mm时直径最长（如果是淋巴结，则需要最大的短直径才能≥15毫米）。

5.在研究药物治疗前至少2周内，脑部状况稳定，没有任何全身性（口服或肠胃外）皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。不可吸收的皮质类固醇可在局部使用并根据这些适应症吸入。

6.东部合作肿瘤学组（ECOG）的身体状况评分为0或1，至少在研究药物治疗前2周没有恶化，预期的生存期不少于12周。

7.育龄年龄的女性患者愿意采取适当的避孕措施，将知情同意书签署到最后一次接受研究药物治疗后6个月，不应母乳喂养；男性患者愿意将知情同意书签署到最后一次使用研究药物使用屏障避孕（IE避孕套）后6个月。

8.育龄的女性患者必须在研究前的7天内进行阴性血清或尿液HCG测试，并且必须无乳。

9.受试者本身自愿参加，并签署了书面知情同意书。

排除标准：

1. 已经收到以下任何治疗方法：

   1. 在研究药物第一次给药之前的4周内，患者进行了大型手术（例如颅骨切开术，胸腔切开术或剖腹手术等）或进行了轻微的外伤手术（活检，支气管镜检查和胸腔引流）。大手术的定义是指在2018年11月1日实施的附录H中“医疗技术临床应用的行政措施”中指定的第3级和4级手术；
   2. 除了在研究药物第一次给药之前2周内接受局部放疗的患者（非靶向病变中的骨骼放射疗法）除外；在研究药物第一次给药之前的4周内，他们接受了30％以上的骨髓照射（骨髓的计算区域），请参见附件I），或接受广泛的放疗。在入学前由于这种疾病而接受了全脑放射疗法；
   3. 辅助或新辅助治疗早期肺癌后6个月内复发；如果同时进行了新辅助治疗和辅助治疗，将计算辅助治疗时间；
   4. 有需要临床干预的胸腔积液/腹膜积液（不需要排空积液或排水后2周或更稳定的患者）；允许心包积液（少量的心包稳定2周或更长时间）流体积液可以进入该组）。如果在排水期间已在本地使用抗肿瘤药物（例如胸腔灌注），则至少5个药物半衰期或21天（以较短为准）必须在研究治疗中首次给药之前洗脱团体;
   5. 在研究药物第一次给药之前的7天内，使用CYP3A4强抑制剂，强诱导剂或具有狭窄敏感底物治疗窗口的强大诱导剂或药物，或者在研究期间需要继续接受这些药物（请参阅列表中的附录E毒品）；
   6. 正在接受已知会延长QT间隔或可能导致扭转扭矩的药物，或者在研究期间需要继续接受这些药物（有关药物清单和冲洗时间，请参见附录E）；
   7. 在研究药物第一次给药之前的4周内，研究药物的五个半衰期是参与其他临床试验或其他临床试验的受试者，以较长者为准（筛查失败除外）。
2. 通过组织学或细胞学证实，混合SCLC和混合NSCLC，大细胞神经内分泌癌和肉瘤性癌。
3. 在研究药物治疗开始时，先前的抗肿瘤治疗的残留毒性大于CTCAE 1级，除了脱发和由先前的抗肿瘤引起的2级神经毒性外，尚未得到缓解。过去，发生与肿瘤无关的内出血' target='_blank'>颅内出血。

4. 其他原发性恶性肿瘤的病史除以以下内容：

   1. 已治愈的恶性肿瘤已无活性≥5年，并且在被选中之前复发的风险非常低；
   2. 非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑状的奈夫（Nevus）已得到充分治疗，没有疾病复发的迹象；
   3. 原位癌接受了适当的治疗，没有疾病复发的证据。
5. 通过临床症状，成像或脑脊液液或脑实质转移与脑膜转移结合诊断脑膜转移的诊断。
6. 对MRI对比剂过敏的患者Gadolinium或无法忍受MRI检查（例如起搏器，体内金属等）。
7. 由研究者确定的任何严重或不良控制的全身性疾病，例如控制不良的高血压，主动出血易感性或主动感染。无需筛查慢性疾病。
8. 临床上严重的异常胃肠道功能，可能会影响药物的摄入量，运输或吸收，例如无法服用药物，不可控制的恶心或呕吐，广泛的胃肠道切除史，未固定的腹泻，需要的复发性腹泻，需要乳腺炎胃炎，纯净的胃炎，纯净的胃炎抑制剂很长一段时间，克​​罗恩病，溃疡性结肠炎等。
9. 肝脑病，肝烯综合征或肝硬化。

10. 满足以下任何心脏检查结果：

    1. 从静止状态> 470毫秒中的3个心电图检查获得的Fridericia公式校正的平均QT间隔（QTCF）；
    2. 静止的心电图促使研究人员判断的各种临床上显着的节奏，传导或ECG形态异常（例如，完整的左束支块，3度心房障碍物，2度心室心室中心块和PR间隔> 250 msec等）；
    3. 有任何因素会增加QTC延长或心律不齐事件的风险，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，长QT综合征的家族史或无法解释的突然死亡或延长的直系亲属QT 40岁以下的QT间隔中的任何伴随药物；
    4. 左心室射血分数（LVEF）<50％。

11. 骨髓储备或器官功能不足，达到以下任何实验室限制（在实验室检查血液之前的1周内没有矫正治疗）：

    1. 绝对中性粒细胞计数<1.5×109/l;
    2. 血小板计数<100×109/l;
    3. 血红蛋白<90 g/L（<9 g/dl）;
    4. 如果没有明显的肝转移，则丙氨酸氨基转移酶>正常上限（ULN）的2.5倍；如果有肝转移，则丙氨酸氨基转移酶> 5×ULN；
    5. 如果没有明确的肝脏转移，天冬氨酸氨基转移酶> 2.5×ULN；如果有肝转移，天冬氨酸氨基转移酶> 5×ULN；
    6. 如果没有明显的肝转移，则总胆红素> 1.5×ULN；或吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移，总胆红素> 3×ULN；
    7. 肌酐> 1.5×ULN和肌酐清除率<50 ml/min（由Cockcroft-Gault公式计算）；只有当肌酐> 1.5×ULN时，才需要确认肌酐清除率；
    8. 血清白蛋白（ALB）<28 g/L;
12. 当前正在产生需要全身治疗的症状或疾病的致病细菌正在迅速繁殖，即主动感染。包括活跃的真菌，细菌和/或病毒感染（例如HBV，HIV等）。
13. 在研究期间怀孕，哺乳或计划怀孕的女性受试者。
14. 间质性肺部疾病的史，药物诱导的间质肺病史，需要类固醇治疗的辐射肺炎病史或任何临床活跃的间质性肺疾病的证据。
15. 对醛化或具有相似化学结构或同类醛替尼类的药物有超敏反应的历史。
16. 任何严重或不受控制的眼科疾病（尤其是严重的干眼综合症，干性角膜结膜炎，严重的暴露角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病）可能会通过医生的判断性风险来提高患者的安全性。
17. 遵守研究程序和需求的患者，例如患有神经系统或精神疾病史的患者（包括癫痫或痴呆症），目前患有精神障碍等，如研究者所判断。
18. 研究人员认为，有任何患者危害患者的安全性或干扰研究评估的患者。

这是一项多中心，随机对照，双盲临床研究，将在中国招募约232名患者。

该研究旨在评估高剂量醛化与奥西替尼在脑转移晚期NSCLC患者的二线治疗中的疗效和安全性。

目标患者人群：年龄在组织学或细胞学上证明的患有脑实质（BM）转移的高级NSCLC年龄18岁。该患者被确认为EGFR T790M T790M突变，在1/2代生成EGFR-TKI治疗进展后或之后。

测试药物，剂量和药物治疗方案：雌雄同体将以每次165毫克的剂量口服，QDIF患者由于不良反应的不良反应而无法忍受165mg的剂量，当不良反应恢复到1级（CTCAE 5.0）或下方（CTCAE 5.0）或，剂量可以每天调整为110mg，QD

osimertinib每次以每次80 mg的剂量口服给药，QD如果患者由于不良反应而无法忍受40mg的剂量，当不良反应恢复到1级（CTCAE 5.0）或以下时，则可以将剂量调节至每天40毫克，QD

• 药物：almonertinib
  almonertinib将以每次165毫克的剂量口服QD
  其他名称：HS-10296
• 药物：Osimertinib
  osimertinib将以每次80毫克的剂量口服QD
  其他名称：

  • 特雷莎
  • AZD9291

• 实验：醛化
  almonertinib将以每次165毫克的剂量口服QD
  干预：药物：阿蒙替尼
• 主动比较器：osimertinib
  osimertinib将以每次80毫克的剂量口服QD
  干预：药物：osimertinib

纳入标准：

1.18≤年龄及以上。 2.组织学或细胞学被确认为NSCLC，成像被证实为脑转移的晚期NSCLC（包括先前手术后的复发或新诊断的晚期患者；根据AJCC第八版肺癌分期标准）。

3.在接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗后，T790M阳性。

4.根据Recist1.1，患者至少有1个颅内靶病变和1个颅外靶病变。目标病变的要求是：尚未接受局部治疗的可测量病变，例如辐射或局部治疗后明确进展，基线≥10mm时直径最长（如果是淋巴结，则需要最大的短直径才能≥15毫米）。

5.在研究药物治疗前至少2周内，脑部状况稳定，没有任何全身性（口服或肠胃外）皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。不可吸收的皮质类固醇可在局部使用并根据这些适应症吸入。

6.东部合作肿瘤学组（ECOG）的身体状况评分为0或1，至少在研究药物治疗前2周没有恶化，预期的生存期不少于12周。

7.育龄年龄的女性患者愿意采取适当的避孕措施，将知情同意书签署到最后一次接受研究药物治疗后6个月，不应母乳喂养；男性患者愿意将知情同意书签署到最后一次使用研究药物使用屏障避孕（IE避孕套）后6个月。

8.育龄的女性患者必须在研究前的7天内进行阴性血清或尿液HCG测试，并且必须无乳。

9.受试者本身自愿参加，并签署了书面知情同意书。

排除标准：

1. 已经收到以下任何治疗方法：

   1. 在研究药物第一次给药之前的4周内，患者进行了大型手术（例如颅骨切开术，胸腔切开术或剖腹手术等）或进行了轻微的外伤手术（活检，支气管镜检查和胸腔引流）。大手术的定义是指在2018年11月1日实施的附录H中“医疗技术临床应用的行政措施”中指定的第3级和4级手术；
   2. 除了在研究药物第一次给药之前2周内接受局部放疗的患者（非靶向病变中的骨骼放射疗法）除外；在研究药物第一次给药之前的4周内，他们接受了30％以上的骨髓照射（骨髓的计算区域），请参见附件I），或接受广泛的放疗。在入学前由于这种疾病而接受了全脑放射疗法；
   3. 辅助或新辅助治疗早期肺癌后6个月内复发；如果同时进行了新辅助治疗和辅助治疗，将计算辅助治疗时间；
   4. 有需要临床干预的胸腔积液/腹膜积液（不需要排空积液或排水后2周或更稳定的患者）；允许心包积液（少量的心包稳定2周或更长时间）流体积液可以进入该组）。如果在排水期间已在本地使用抗肿瘤药物（例如胸腔灌注），则至少5个药物半衰期或21天（以较短为准）必须在研究治疗中首次给药之前洗脱团体;
   5. 在研究药物第一次给药之前的7天内，使用CYP3A4强抑制剂，强诱导剂或具有狭窄敏感底物治疗窗口的强大诱导剂或药物，或者在研究期间需要继续接受这些药物（请参阅列表中的附录E毒品）；
   6. 正在接受已知会延长QT间隔或可能导致扭转扭矩的药物，或者在研究期间需要继续接受这些药物（有关药物清单和冲洗时间，请参见附录E）；
   7. 在研究药物第一次给药之前的4周内，研究药物的五个半衰期是参与其他临床试验或其他临床试验的受试者，以较长者为准（筛查失败除外）。
2. 通过组织学或细胞学证实，混合SCLC和混合NSCLC，大细胞神经内分泌癌和肉瘤性癌。
3. 在研究药物治疗开始时，先前的抗肿瘤治疗的残留毒性大于CTCAE 1级，除了脱发和由先前的抗肿瘤引起的2级神经毒性外，尚未得到缓解。过去，发生与肿瘤无关的内出血' target='_blank'>颅内出血。

4. 其他原发性恶性肿瘤的病史除以以下内容：

   1. 已治愈的恶性肿瘤已无活性≥5年，并且在被选中之前复发的风险非常低；
   2. 非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑状的奈夫（Nevus）已得到充分治疗，没有疾病复发的迹象；
   3. 原位癌接受了适当的治疗，没有疾病复发的证据。
5. 通过临床症状，成像或脑脊液液或脑实质转移与脑膜转移结合诊断脑膜转移的诊断。
6. 对MRI对比剂过敏的患者Gadolinium或无法忍受MRI检查（例如起搏器，体内金属等）。
7. 由研究者确定的任何严重或不良控制的全身性疾病，例如控制不良的高血压，主动出血易感性或主动感染。无需筛查慢性疾病。
8. 临床上严重的异常胃肠道功能，可能会影响药物的摄入量，运输或吸收，例如无法服用药物，不可控制的恶心或呕吐，广泛的胃肠道切除史，未固定的腹泻，需要的复发性腹泻，需要乳腺炎胃炎，纯净的胃炎，纯净的胃炎抑制剂很长一段时间，克​​罗恩病，溃疡性结肠炎等。
9. 肝脑病，肝烯综合征或肝硬化。

10. 满足以下任何心脏检查结果：

    1. 从静止状态> 470毫秒中的3个心电图检查获得的Fridericia公式校正的平均QT间隔（QTCF）；
    2. 静止的心电图促使研究人员判断的各种临床上显着的节奏，传导或ECG形态异常（例如，完整的左束支块，3度心房障碍物，2度心室心室中心块和PR间隔> 250 msec等）；
    3. 有任何因素会增加QTC延长或心律不齐事件的风险，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，长QT综合征的家族史或无法解释的突然死亡或延长的直系亲属QT 40岁以下的QT间隔中的任何伴随药物；
    4. 左心室射血分数（LVEF）<50％。

11. 骨髓储备或器官功能不足，达到以下任何实验室限制（在实验室检查血液之前的1周内没有矫正治疗）：

    1. 绝对中性粒细胞计数<1.5×109/l;
    2. 血小板计数<100×109/l;
    3. 血红蛋白<90 g/L（<9 g/dl）;
    4. 如果没有明显的肝转移，则丙氨酸氨基转移酶>正常上限（ULN）的2.5倍；如果有肝转移，则丙氨酸氨基转移酶> 5×ULN；
    5. 如果没有明确的肝脏转移，天冬氨酸氨基转移酶> 2.5×ULN；如果有肝转移，天冬氨酸氨基转移酶> 5×ULN；
    6. 如果没有明显的肝转移，则总胆红素> 1.5×ULN；或吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移，总胆红素> 3×ULN；
    7. 肌酐> 1.5×ULN和肌酐清除率<50 ml/min（由Cockcroft-Gault公式计算）；只有当肌酐> 1.5×ULN时，才需要确认肌酐清除率；
    8. 血清白蛋白（ALB）<28 g/L;
12. 当前正在产生需要全身治疗的症状或疾病的致病细菌正在迅速繁殖，即主动感染。包括活跃的真菌，细菌和/或病毒感染（例如HBV，HIV等）。
13. 在研究期间怀孕，哺乳或计划怀孕的女性受试者。
14. 间质性肺部疾病的史，药物诱导的间质肺病史，需要类固醇治疗的辐射肺炎病史或任何临床活跃的间质性肺疾病的证据。
15. 对醛化或具有相似化学结构或同类醛替尼类的药物有超敏反应的历史。
16. 任何严重或不受控制的眼科疾病（尤其是严重的干眼综合症，干性角膜结膜炎，严重的暴露角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病）可能会通过医生的判断性风险来提高患者的安全性。
17. 遵守研究程序和需求的患者，例如患有神经系统或精神疾病史的患者（包括癫痫或痴呆症），目前患有精神障碍等，如研究者所判断。
18. 研究人员认为，有任何患者危害患者的安全性或干扰研究评估的患者。