• 总回应率（ORR）[时间范围：12个月]
• 无进展生存（PFS）[时间范围：12个月]
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：12个月]
• 安全：CTCAE V5.0评估的不良事件[时间范围：36个月]

p53是癌症中最常见的突变蛋白。它在所有癌症中大约一半被突变，并且损失肿瘤抑制功能。然而，尚无批准的P53靶向疗法，是最未满足的临床需求之一。到2017年，至少确定了至少45种方法/试剂通过p53突变杀死癌细胞，据报道，通过恢复具有野生型p53活性的突变体P53来起作用，但这些化合物却无法实现所需的结果将所有突变体p53分子转化为完全'野型'。

2020年，研究人员报告了FDA批准的三氧化物（ATO）为突变p53救援药物。首先，基于知道数百个p53突变通过异质机制灭活p53的知识，提出可能没有单一的药物能够再现所有'rainbow'p53突变体。接下来，研究人员提出了一种有理突变体的p53救援策略，其中所述的p53突变体（称为结构突变体）精确选择为救援对象，此外，还合理地使用了恒温化合物来促进结构突变体的折叠。第三，针对p53内部含有神秘的完全含有的口袋的研究人员（在常规靶向治疗中，靶向口袋在蛋白质表面上并因此暴露）。通过上述，研究人员将ATO鉴定为突变体p53救援化合物，从机械上模仿C124-C135-C141中二硫键的形成在经典生物化学教科书中促进蛋白质翻译上的蛋白质折叠）。

ATO与以前报道的广谱突变体P53救援化合物区分开：（i）ATO通过至少100个时间挽救效率来优于报道的化合物，从而促进结构p53突变体，蛋白质折叠，特定的DNA结合能力，特定的DNA结合能力，特定的DNA结合能力，转录活动和实验室中的其他p53活动。 （ii）救援伴随着一种结构机制，揭示了如何通过单个小分子挽救宽光谱p53突变体（注意：并非所有p53突变体）。 （iii）ATO是只能挽救一部分结构p53突变的化合物（它不能挽救所有p53突变，它不能挽救所有结构性p53突变），也不能挽救所有结构性p53突变），也无法实验应用并确认了数十个的化合物p53突变。

ATO是最有效的APL白血病治疗药物。当与ATRA结合使用时，ATO治愈APL白血病（5年生存率从约30％到90％以上）。据报道，ATO在治疗非APL血液系统恶性肿瘤和实体瘤的患者方面具有有效性，但反应率较低。因此，研究人员提出，是p53突变赋予治疗疗效。

数百个p53突变具有广泛的癌症分布，此外，ATO具有高度不同的救援效率。因此，癌症类型的选择和突变选择是当前临床试验中的两个挑战（注意：对于其他有针对性的药物，例如广泛使用的EGFR抑制剂以及最近突破性的KRAS-G12C抑制剂，这两个挑战不存在。根据TCGA Pancancer Altas研究，其适用突变主要发生在一种癌症类型（均为肺腺癌中），并聚集在其编码基因的一个或几个密码子中）。对于这两个挑战：

1. 当前的试验将重点放在预测高度依赖p53突变的癌症类型上，换句话说，p53突变应是这种癌症类型的关键驱动力，癌细胞依赖于p53突变以生存和/或生长。先前的临床试验已经证实了为靶向药物选择适当的癌症类型的重要性。例如，BRAFV600E抑制剂在治疗BRAF突变的黑色素瘤方面具有相对较高的功效，但没有结直肠癌。
2. 当前的试验将进一步精确选择p53突变，这些突变可以有效，理想，高效地由ATO挽救。由于ATO只能营救一部分结构突变，因此研究人员自2016年以来初始化了一个大规模的项目 - 庞然大物（P53和砷）癌症项目，其中研究人员分别克隆了最常见的800 p53突变（覆盖> 95％p53 p53遗漏突变病例> 95％在IARC中，并通过ATO量化了其转录活性的救援效率（分别量化突变），癌细胞中的抗增殖能力，异种移植小鼠模型的抗肿瘤生长等。在熊猫癌项目中，明显的趋势是，ATO在挽救大到小氨基酸突变，砷结合口袋附近的突变，温度敏感的突变以及在疏水残基和疏水残留物上发生的突变是最有效的趋势。在LSH主题中。根据ATO的救援效率，P53突变在Panda项目的几个类中分层（Panda Project的开放访问网站估计将于2021年底完成）。携带p53突变的患者可以相对有效，最有效地被ATO挽​​救，将在当前试验中精确招募。

当前的探索性试验被称为熊猫 - 巴斯凯特1。

• 佳能J，Rex K，Saiki AY，Mohr C，Cooke K，Bagal D，Gaida K，Holt T，Knutson CG，Koppada N，Lanman BA，Werner J，Rapaport AS，San Miguel T，Ortiz R，Ortiz R，Osgood T，Sun，Sun，Sun，Sun，Sun JR，Zhu X，McCarter JD，Volak LP，Houk BE，Fakih MG，O'Neil BH，Price TJ，Falchook GS，Desai J，Kuo J，Govindan R，Hong DS，Hong DS，Ouyang W，He​​nary H，Henary H，Arvedson T，Cee，Cee，Cee，Cee VJ，Lipford Jr。临床KRAS（G12C）抑制剂AMG 510驱动抗肿瘤免疫。自然。 2019年11月； 575（7781）：217-223。 doi：10.1038/s41586-019-1694-1。 EPUB 2019 10月30日。
• Chen S，Wu JL，Liang Y，Tang YG，Song HX，Wu LL，Xing YF，Yan N，Li YT，Wang ZY，Xiao SJ，Lu X，Lu X，Chen SJ，Lu M.砷氧化物三重氧化物通过A挽救结构P53突变。神秘的变构网站。癌细胞。 2021年2月8日； 39（2）：225-239.e8。 doi：10.1016/j.ccell.2020.11.013。 EPUB 2020 12月24日。
• Kopetz S，Desai J，Chan E，Hecht JR，O'Dwyer PJ，Maru D，Morris V，Janku F，Janku F，Dasari A，Chung W，Issa JP，Gibbs P，James B，Powis B，Powis G，Nolop KB，Nolop KB，Bhattacharya S，Bhattacharya S，，Bhattacharya S，，，Bhattacharya S，，， Saltz L. vemurafenib在转移性BRAF突变结直肠癌患者中的II期试点研究。 J Clin Oncol。 2015年12月1日; 33（34）：4032-8。 doi：10.1200/jco.2015.63.2497。 EPUB 2015 10月12日。
• Sabapathy K，Lane DP。 p53的治疗靶向：所有突变体均相等，但有些突变体比其他突变体更相等。 Nat Rev Clin Oncol。 2018年1月； 15（1）：13-30。 doi：10.1038/nrclinonc.2017.151。 EPUB 2017年9月26日。
• Wang H，Liu Y，Wang X，Liu D，Sun Z，Wang C，Jin G，Zhang B，YuS。局部区域治疗的随机临床对照研究与砷三氧化物联合治疗肝细胞癌。癌症。 2015年9月1日； 121（17）：2917-25。 doi：10.1002/cncr.29456。 EPUB 2015年5月29日。
• Zhang TD，Chen GQ，Wang ZG，Wang ZY，Chen SJ，Chen Z. Arsenic Trioxide，APL的治疗剂。癌基因。 2001年10月29日; 20（49）：7146-53。审查。

纳入标准：

1. 男性/女性患者年龄≥18岁。
2. 通过组织病理学证实了难治性实体瘤的患者，结构p53突变通过桑格序列证实。
3. ECOG性能状态0或2，预期寿命≥3个月。
4. 足够的器官功能：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L，白血计数≥3.5x109/L，血小板≥75x109/L，血红蛋白（Hb）≥70G/L，ALT/AST/AST/AST≤2.5倍ULN（对于患者肝转移ALT/AST≤5xULN），血清胆红素≤1.5xULN，血清肌酐≤1.5xULN。
5. HBV感染患者（无活性/无症状载体，慢性或活性），HBV DNA <500IU/mL（或2500份/mL）。
6. 肥沃活性患者的妊娠试验应在入学前7天内为阴性。患者应在治疗期间保持避孕。
7. 在研究期间遵守协议的意愿和能力，包括预定的访问，考试，调查和治疗计划，并提供知情同意书。

排除标准：

1. 怀孕或具有潜力的儿童。
2. 大脑或脑膜转移。
3. 患有第二个主要恶性疾病。
4. 患有不受控制的自身免疫性疾病，间质性肺炎，溃疡性结肠炎或应接受长期糖皮质激素治疗的患者（> 10mg/d泼尼松）。
5. 有无法控制的并发症
6. 器官功能不足
7. 影响药丸服用的疾病（吞咽困难，慢性腹泻，肠梗阻）。
8. 对任何研究药物或成分的已知超敏反应。
9. 由研究人员确定的其他不合适的条件。

• 总回应率（ORR）[时间范围：12个月]
• 无进展生存（PFS）[时间范围：12个月]
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：12个月]
• 安全：CTCAE V5.0评估的不良事件[时间范围：36个月]

p53是癌症中最常见的突变蛋白。它在所有癌症中大约一半被突变，并且损失肿瘤抑制功能。然而，尚无批准的P53靶向疗法，是最未满足的临床需求之一。到2017年，至少确定了至少45种方法/试剂通过p53突变杀死癌细胞，据报道，通过恢复具有野生型p53活性的突变体P53来起作用，但这些化合物却无法实现所需的结果将所有突变体p53分子转化为完全'野型'。

2020年，研究人员报告了FDA批准的三氧化物（ATO）为突变p53救援药物。首先，基于知道数百个p53突变通过异质机制灭活p53的知识，提出可能没有单一的药物能够再现所有'rainbow'p53突变体。接下来，研究人员提出了一种有理突变体的p53救援策略，其中所述的p53突变体（称为结构突变体）精确选择为救援对象，此外，还合理地使用了恒温化合物来促进结构突变体的折叠。第三，针对p53内部含有神秘的完全含有的口袋的研究人员（在常规靶向治疗中，靶向口袋在蛋白质表面上并因此暴露）。通过上述，研究人员将ATO鉴定为突变体p53救援化合物，从机械上模仿C124-C135-C141中二硫键的形成在经典生物化学教科书中促进蛋白质翻译上的蛋白质折叠）。

ATO与以前报道的广谱突变体P53救援化合物区分开：（i）ATO通过至少100个时间挽救效率来优于报道的化合物，从而促进结构p53突变体，蛋白质折叠，特定的DNA结合能力，特定的DNA结合能力，特定的DNA结合能力，转录活动和实验室中的其他p53活动。 （ii）救援伴随着一种结构机制，揭示了如何通过单个小分子挽救宽光谱p53突变体（注意：并非所有p53突变体）。 （iii）ATO是只能挽救一部分结构p53突变的化合物（它不能挽救所有p53突变，它不能挽救所有结构性p53突变），也不能挽救所有结构性p53突变），也无法实验应用并确认了数十个的化合物p53突变。

ATO是最有效的APL白血病治疗药物。当与ATRA结合使用时，ATO治愈APL白血病（5年生存率从约30％到90％以上）。据报道，ATO在治疗非APL血液系统恶性肿瘤和实体瘤的患者方面具有有效性，但反应率较低。因此，研究人员提出，是p53突变赋予治疗疗效。

数百个p53突变具有广泛的癌症分布，此外，ATO具有高度不同的救援效率。因此，癌症类型的选择和突变选择是当前临床试验中的两个挑战（注意：对于其他有针对性的药物，例如广泛使用的EGFR抑制剂以及最近突破性的KRAS-G12C抑制剂，这两个挑战不存在。根据TCGA Pancancer Altas研究，其适用突变主要发生在一种癌症类型（均为肺腺癌中），并聚集在其编码基因的一个或几个密码子中）。对于这两个挑战：

1. 当前的试验将重点放在预测高度依赖p53突变的癌症类型上，换句话说，p53突变应是这种癌症类型的关键驱动力，癌细胞依赖于p53突变以生存和/或生长。先前的临床试验已经证实了为靶向药物选择适当的癌症类型的重要性。例如，BRAFV600E抑制剂在治疗BRAF突变的黑色素瘤方面具有相对较高的功效，但没有结直肠癌。
2. 当前的试验将进一步精确选择p53突变，这些突变可以有效，理想，高效地由ATO挽救。由于ATO只能营救一部分结构突变，因此研究人员自2016年以来初始化了一个大规模的项目 - 庞然大物（P53和砷）癌症项目，其中研究人员分别克隆了最常见的800 p53突变（覆盖> 95％p53 p53遗漏突变病例> 95％在IARC中，并通过ATO量化了其转录活性的救援效率（分别量化突变），癌细胞中的抗增殖能力，异种移植小鼠模型的抗肿瘤生长等。在熊猫癌项目中，明显的趋势是，ATO在挽救大到小氨基酸突变，砷结合口袋附近的突变，温度敏感的突变以及在疏水残基和疏水残留物上发生的突变是最有效的趋势。在LSH主题中。根据ATO的救援效率，P53突变在Panda项目的几个类中分层（Panda Project的开放访问网站估计将于2021年底完成）。携带p53突变的患者可以相对有效，最有效地被ATO挽​​救，将在当前试验中精确招募。

当前的探索性试验被称为熊猫 - 巴斯凯特1。

• 佳能J，Rex K，Saiki AY，Mohr C，Cooke K，Bagal D，Gaida K，Holt T，Knutson CG，Koppada N，Lanman BA，Werner J，Rapaport AS，San Miguel T，Ortiz R，Ortiz R，Osgood T，Sun，Sun，Sun，Sun，Sun JR，Zhu X，McCarter JD，Volak LP，Houk BE，Fakih MG，O'Neil BH，Price TJ，Falchook GS，Desai J，Kuo J，Govindan R，Hong DS，Hong DS，Ouyang W，He​​nary H，Henary H，Arvedson T，Cee，Cee，Cee，Cee VJ，Lipford Jr。临床KRAS（G12C）抑制剂AMG 510驱动抗肿瘤免疫。自然。 2019年11月； 575（7781）：217-223。 doi：10.1038/s41586-019-1694-1。 EPUB 2019 10月30日。
• Chen S，Wu JL，Liang Y，Tang YG，Song HX，Wu LL，Xing YF，Yan N，Li YT，Wang ZY，Xiao SJ，Lu X，Lu X，Chen SJ，Lu M.砷氧化物三重氧化物通过A挽救结构P53突变。神秘的变构网站。癌细胞。 2021年2月8日； 39（2）：225-239.e8。 doi：10.1016/j.ccell.2020.11.013。 EPUB 2020 12月24日。
• Kopetz S，Desai J，Chan E，Hecht JR，O'Dwyer PJ，Maru D，Morris V，Janku F，Janku F，Dasari A，Chung W，Issa JP，Gibbs P，James B，Powis B，Powis G，Nolop KB，Nolop KB，Bhattacharya S，Bhattacharya S，，Bhattacharya S，，，Bhattacharya S，，， Saltz L. vemurafenib在转移性BRAF突变结直肠癌患者中的II期试点研究。 J Clin Oncol。 2015年12月1日; 33（34）：4032-8。 doi：10.1200/jco.2015.63.2497。 EPUB 2015 10月12日。
• Sabapathy K，Lane DP。 p53的治疗靶向：所有突变体均相等，但有些突变体比其他突变体更相等。 Nat Rev Clin Oncol。 2018年1月； 15（1）：13-30。 doi：10.1038/nrclinonc.2017.151。 EPUB 2017年9月26日。
• Wang H，Liu Y，Wang X，Liu D，Sun Z，Wang C，Jin G，Zhang B，YuS。局部区域治疗的随机临床对照研究与砷三氧化物联合治疗肝细胞癌。癌症。 2015年9月1日； 121（17）：2917-25。 doi：10.1002/cncr.29456。 EPUB 2015年5月29日。
• Zhang TD，Chen GQ，Wang ZG，Wang ZY，Chen SJ，Chen Z. Arsenic Trioxide，APL的治疗剂。癌基因。 2001年10月29日; 20（49）：7146-53。审查。

纳入标准：

1. 男性/女性患者年龄≥18岁。
2. 通过组织病理学证实了难治性实体瘤的患者，结构p53突变通过桑格序列证实。
3. ECOG性能状态0或2，预期寿命≥3个月。
4. 足够的器官功能：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L，白血计数≥3.5x109/L，血小板≥75x109/L，血红蛋白（Hb）≥70G/L，ALT/AST/AST/AST≤2.5倍ULN（对于患者肝转移ALT/AST≤5xULN），血清胆红素≤1.5xULN，血清肌酐≤1.5xULN。
5. HBV感染患者（无活性/无症状载体，慢性或活性），HBV DNA <500IU/mL（或2500份/mL）。
6. 肥沃活性患者的妊娠试验应在入学前7天内为阴性。患者应在治疗期间保持避孕。
7. 在研究期间遵守协议的意愿和能力，包括预定的访问，考试，调查和治疗计划，并提供知情同意书。

排除标准：

1. 怀孕或具有潜力的儿童。
2. 大脑或脑膜转移。
3. 患有第二个主要恶性疾病。
4. 患有不受控制的自身免疫性疾病，间质性肺炎，溃疡性结肠炎或应接受长期糖皮质激素治疗的患者（> 10mg/d泼尼松）。
5. 有无法控制的并发症
6. 器官功能不足
7. 影响药丸服用的疾病（吞咽困难，慢性腹泻，肠梗阻）。
8. 对任何研究药物或成分的已知超敏反应。
9. 由研究人员确定的其他不合适的条件。