• 剂量限制毒性[DLT] [时间范围：从治疗的开始日期到最后一个患者开始治疗后4周，平均为1年。这是给予的
  确定周期1天的剂量限制毒性（DLT）28.如果研究人员认为可能是可能的，或肯定与Cabozantinib或Tas-102有关，则将DLT定义为DLT治疗期内特定毒性的发生。 。
• 建议的2阶段剂量[RP2D] [时间范围：从治疗的开始日期到最后一个患者开始治疗后4周，平均为1年。这是给予的
  确定Cabozantinib的建议的2阶段剂量（RP2D）与TAS-102结合使用3+3研究设计的转移性结直肠癌（MCRC）患者。

• 治疗急剧不良事件的发生率[安全性和耐受性] [时间范围：从治疗开始日期到因疾病进展，毒性，毒性，治疗延迟或戒断治疗而导致治疗后4周，以先到者为准，平均1年。这是给予的
  为了评估从治疗开始，治疗持续时间以及完成研究治疗后长达4周的转移性结直肠癌患者中施用Cabozantinib与TAS-102结合使用的耐受性。毒性和不良事件基于CTCAE（不良事件的NCI常见术语标准）版本5.0。
• 接受TAS-102接受Cabozantinib的患者的无进展生存期[时间范围：从治疗开始日期到因疾病进展，毒性，治疗延迟或戒断治疗而导致的治疗后4周，以先到者为准，平均1年。这是给予的
  无进展生存率（PFS）定义为从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以首先发生。
• 接受TAS-102接受Cabozantinib的患者的总生存期[时间范围：从上次患者入学后至18个月的注册日期或直到因任何原因而死的死亡，以先到者为准]
  为了评估接受Cabozantinib结合使用TAS-102的转移性结直肠癌患者的总体存活。
• 具有客观反应率的参与者的数量[时间范围：从治疗开始日期到因疾病进展，毒性，治疗延迟或戒断治疗而导致治疗后4周，以平均为准，平均为1年。这是给予的
  ORR由实体瘤版本1.1（Recist v1.1）的反应评估标准确定，无与伦比的疾病，无进展，安全性，无论年级和总体存活率如何。

• 结直肠癌
• 结直肠癌
• 转移性癌
• CRC

• 药物：卡博替尼
  口服Cabozantinib
  其他名称：

  • Cabometyx®
  • Cometriq
• 药物：TAS-102
  口服TAS-102（三氟烷和tipiracil）
  其他名称：三氟烷和tipiracil

纳入标准：

• 患者必须在组织学或细胞学上确认的结直肠腺癌。
• 必须具有局部晚期，反复或转移性疾病，不适合治疗意图手术或放射线。
• 必须取得或不耐受氟吡啶胺，伊立替康，奥沙利铂和西妥昔单抗或panitumumumab（仅用于RAS野生型）。事先允许暴露于贝伐单抗或ramucirumab。精疲力尽所有其他护理选择的患者也有资格。
• 年龄≥18岁
• 性能状态：ECOG性能状态≤2（附录A）。
• 预期寿命超过3个月

• 足够的器官和骨髓功能如下所定义：

  1. 白细胞≥3,000/mcl
  2. 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
  3. 血小板≥100,000/mcl
  4. 正常机构限制内胆红素的总胆红素
  5. 如果存在肝转移
  6. 肌酐<1.5 ULN
  7. 血红蛋白≥8g/dl
  8. 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）≤1mg/mg
  9. （PT）/INR或部分凝血活蛋白时间（PTT）测试<1.3 x ULN

• Cabozantinib对建议治疗剂量的人类胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；禁欲），在研究参与期间以及完成治疗后4个月内。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。

  1.拥有育儿潜力的女性是任何符合以下标准的女性（无论是性取向，经过了输卵管结扎或剩余的独身）：尚未经过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或至少连续12个月一直没有自然的绝经后（即连续12个月的任何时间都有月经）。

• 能够吞咽平板电脑
• 理解能力和愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在进行研究前2周内接受化学疗法的患者
• 除脱发外，所有归因于先前的抗癌疗法都必须解决的所有毒性必须解决至1级或基线
• 患者可能没有接受任何其他研究剂。
• 在第一次剂量的研究治疗前2周内，收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）。
• 除非接受放疗和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在放射治疗后的第一次剂量研究治疗之前或在主要剂量之前至少4周之前，至少稳定了4周手术（例如，脑转移的去除或活检）。在第一次剂量的研究治疗之前，受试者必须通过大手术或轻微手术进行完全的伤口愈合。符合条件的受试者必须在首次剂量治疗时在神经学上无症状，并且不接受皮质类固醇治疗。
• 过敏反应的史归因于与TAS-102，Cabozantinib或研究中使用的其他药物相似的化学或生物学组成的化合物。

• 不受控制的间流疾病包括但不限于以下情况：

  1. 持续或主动感染
  2. 心血管疾病：心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4类，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐；不受控制的高血压被定义为持续性血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压，尽管具有最佳的降压治疗；中风（包括短暂性缺血发作[TIA]），心肌梗死（MI）或其他缺血性事件，或在首次剂量前6个月内6个月内。如果稳定，无症状，并用稳定剂量的允许抗凝治疗（请参阅排除标准＃3.2.8），允许在6个月内诊断出偶然，亚段PE或DVT的受试者，至少在第一次剂量的研究治疗前1周。
  3. 胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：受试者有肿瘤入侵GI区，活性消化性溃疡病，炎症性肠病（例如Crohn eshane），杂物性炎症性炎症性胆管炎的证据或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎，胰管导管或普通胆管的急性阻塞或胃出口障碍物。腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在第一次剂量的研究治疗前6个月内。注意：必须在第一次剂量的研究治疗前确认腹腔内脓肿的完全愈合。
  4. 临床上显着的血尿，血液或血液症> 0.5茶匙（2.5毫升）的红血或其他明显出血（例如肺出血）的其他病史在第一次剂量进行研究治疗前的12周内。
  5. 肺部病变（S）或已知的气管或支气管疾病表现。
  6. 病变侵入任何主要血管。患有病变的受试者入侵肝内脉管系统，包括门静脉，肝静脉和肝动脉。
  7. 其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与：
  1. 需要全身治疗的主动感染（基于研究者评估）。急性或慢性丙型肝炎或C感染，已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病，或已知的结核病感染阳性检测，其中有活性分枝杆菌感染的临床或X光学证据。
  2. 特发性肺纤维化，组织肺炎，药物诱发的肺炎，特发性肺炎的病史或筛查胸部CT扫描时有活性肺炎的证据。
  3. 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折
  4. 吸收不良综合征
  5. 无补偿/症状性甲状腺功能减退症
  6. 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）
  7. 血液透析或腹膜透析的需求
  8. 固体器官或同种干细胞移植的病史

• 与香豆素剂（例如WARFARIN），直接凝血酶抑制剂（例如，dabigatran），直接因子XA抑制剂βBABAN或血小板抑制剂（例如Clopidogrel）伴随抗凝剂。允许的抗凝剂如下：

  1. 低剂量阿司匹林的预防性使用对心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
  2. 具有直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban的治疗剂量LMWH或抗凝治疗的受试者中没有已知脑转移的受试者，这些受试者至少在稳定剂量的抗凝剂中，至少1周，在没有临床上明显的出血并发症之前，至少1周抗凝治疗方案或肿瘤。
• 该受试者的凝血酶原时间（PT）/INR或部分血栓形成时间（PTT）测试≥1.5x≥1.5x实验室ULN在第一次剂量研究治疗前的7天内。
• 大手术（例如，腹腔镜肾切除术，胃肠道手术，去除或对脑转移的活检）在第一次剂量的研究治疗前2周内。初次剂量前10天内进行的较小手术。在第一次剂量的研究治疗之前，受试者必须通过大手术或轻微手术进行完全的伤口愈合。具有临床相关的持续性并发症的受试者不符合资格。
• 先前用cabozantinib治疗
• 通过Fridericia公式（QTCF）计算的QT间隔> 500 ms，在第一次剂量的研究治疗前14天内，每个心电图（ECG）> 500 ms。此外，还排除了扭转扭转型扭转危险因素（例如，长QT综合征）的受试者。注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500毫秒的QTCF，则必须在初始ECG后30分钟内进行大约3分钟的间隔两个ECG，并且将使用这三个连续结果的平均值QTCF的平均值。确定资格。

校正的QT（QTC）= QT /∛RRQT：QT Interval RR的持续时间：RR间隔的持续时间

• 除非非黑色素瘤皮肤癌，早期前列腺癌或经过治疗的宫颈癌外，但在过去三年内另一种原发性癌症的病史。
• 无法遵守研究人员判断的研究和后续程序
• 骨转移的放射疗法在2周内，在第一次剂量的研究治疗前4周内的任何其他放射治疗。在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。与先前放射治疗有关的临床相关并发症的受试者不符合资格。
• 在研究干预剂的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。
• 对TAS-102或Cabozantinib和/或其任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥3级）。
• 具有任何病史或当前证据（例如，二氢吡啶酶脱氢酶的已知缺陷），治疗或实验室异常可能会使研究结果混淆，干扰参与者在研究期间的参与，或在治疗调查员的看来，参与者的最大利益并不是为了参加。
• 怀孕或哺乳的女性。
• 先前鉴定出对研究治疗制剂的成分或对单克隆抗体的严重输注反应史的过敏或过敏性。半乳糖不耐症，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的受试者也被排除在外。

• 剂量限制毒性[DLT] [时间范围：从治疗的开始日期到最后一个患者开始治疗后4周，平均为1年。这是给予的
  确定周期1天的剂量限制毒性（DLT）28.如果研究人员认为可能是可能的，或肯定与Cabozantinib或Tas-102有关，则将DLT定义为DLT治疗期内特定毒性的发生。 。
• 建议的2阶段剂量[RP2D] [时间范围：从治疗的开始日期到最后一个患者开始治疗后4周，平均为1年。这是给予的
  确定Cabozantinib的建议的2阶段剂量（RP2D）与TAS-102结合使用3+3研究设计的转移性结直肠癌（MCRC）患者。

• 治疗急剧不良事件的发生率[安全性和耐受性] [时间范围：从治疗开始日期到因疾病进展，毒性，毒性，治疗延迟或戒断治疗而导致治疗后4周，以先到者为准，平均1年。这是给予的
  为了评估从治疗开始，治疗持续时间以及完成研究治疗后长达4周的转移性结直肠癌患者中施用Cabozantinib与TAS-102结合使用的耐受性。毒性和不良事件基于CTCAE（不良事件的NCI常见术语标准）版本5.0。
• 接受TAS-102接受Cabozantinib的患者的无进展生存期[时间范围：从治疗开始日期到因疾病进展，毒性，治疗延迟或戒断治疗而导致的治疗后4周，以先到者为准，平均1年。这是给予的
  无进展生存率（PFS）定义为从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以首先发生。
• 接受TAS-102接受Cabozantinib的患者的总生存期[时间范围：从上次患者入学后至18个月的注册日期或直到因任何原因而死的死亡，以先到者为准]
  为了评估接受Cabozantinib结合使用TAS-102的转移性结直肠癌患者的总体存活。
• 具有客观反应率的参与者的数量[时间范围：从治疗开始日期到因疾病进展，毒性，治疗延迟或戒断治疗而导致治疗后4周，以平均为准，平均为1年。这是给予的
  ORR由实体瘤版本1.1（Recist v1.1）的反应评估标准确定，无与伦比的疾病，无进展，安全性，无论年级和总体存活率如何。

• 结直肠癌
• 结直肠癌
• 转移性癌
• CRC

• 药物：卡博替尼
  口服Cabozantinib
  其他名称：

  • Cabometyx®
  • Cometriq
• 药物：TAS-102
  口服TAS-102（三氟烷和tipiracil）
  其他名称：三氟烷和tipiracil

纳入标准：

• 患者必须在组织学或细胞学上确认的结直肠腺癌。
• 必须具有局部晚期，反复或转移性疾病，不适合治疗意图手术或放射线。
• 必须取得或不耐受氟吡啶胺，伊立替康，奥沙利铂和西妥昔单抗或panitumumumab（仅用于RAS野生型）。事先允许暴露于贝伐单抗或ramucirumab。精疲力尽所有其他护理选择的患者也有资格。
• 年龄≥18岁
• 性能状态：ECOG性能状态≤2（附录A）。
• 预期寿命超过3个月

• 足够的器官和骨髓功能如下所定义：

  1. 白细胞≥3,000/mcl
  2. 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
  3. 血小板≥100,000/mcl
  4. 正常机构限制内胆红素的总胆红素
  5. 如果存在肝转移
  6. 肌酐<1.5 ULN
  7. 血红蛋白≥8g/dl
  8. 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）≤1mg/mg
  9. （PT）/INR或部分凝血活蛋白时间（PTT）测试<1.3 x ULN

• Cabozantinib对建议治疗剂量的人类胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；禁欲），在研究参与期间以及完成治疗后4个月内。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。

  1.拥有育儿潜力的女性是任何符合以下标准的女性（无论是性取向，经过了输卵管结扎或剩余的独身）：尚未经过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或至少连续12个月一直没有自然的绝经后（即连续12个月的任何时间都有月经）。

• 能够吞咽平板电脑
• 理解能力和愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在进行研究前2周内接受化学疗法的患者
• 除脱发外，所有归因于先前的抗癌疗法都必须解决的所有毒性必须解决至1级或基线
• 患者可能没有接受任何其他研究剂。
• 在第一次剂量的研究治疗前2周内，收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）。
• 除非接受放疗和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在放射治疗后的第一次剂量研究治疗之前或在主要剂量之前至少4周之前，至少稳定了4周手术（例如，脑转移的去除或活检）。在第一次剂量的研究治疗之前，受试者必须通过大手术或轻微手术进行完全的伤口愈合。符合条件的受试者必须在首次剂量治疗时在神经学上无症状，并且不接受皮质类固醇治疗。
• 过敏反应的史归因于与TAS-102，Cabozantinib或研究中使用的其他药物相似的化学或生物学组成的化合物。

• 不受控制的间流疾病包括但不限于以下情况：

  1. 持续或主动感染
  2. 心血管疾病：心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4类，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐；不受控制的高血压被定义为持续性血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压，尽管具有最佳的降压治疗；中风（包括短暂性缺血发作[TIA]），心肌梗死（MI）或其他缺血性事件，或在首次剂量前6个月内6个月内。如果稳定，无症状，并用稳定剂量的允许抗凝治疗（请参阅排除标准＃3.2.8），允许在6个月内诊断出偶然，亚段PE或DVT的受试者，至少在第一次剂量的研究治疗前1周。
  3. 胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：受试者有肿瘤入侵GI区，活性消化性溃疡病，炎症性肠病（例如Crohn eshane），杂物性炎症性炎症性胆管炎的证据或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎，胰管导管或普通胆管的急性阻塞或胃出口障碍物。腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在第一次剂量的研究治疗前6个月内。注意：必须在第一次剂量的研究治疗前确认腹腔内脓肿的完全愈合。
  4. 临床上显着的血尿，血液或血液症> 0.5茶匙（2.5毫升）的红血或其他明显出血（例如肺出血）的其他病史在第一次剂量进行研究治疗前的12周内。
  5. 肺部病变（S）或已知的气管或支气管疾病表现。
  6. 病变侵入任何主要血管。患有病变的受试者入侵肝内脉管系统，包括门静脉，肝静脉和肝动脉。
  7. 其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与：
  1. 需要全身治疗的主动感染（基于研究者评估）。急性或慢性丙型肝炎或C感染，已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病，或已知的结核病感染阳性检测，其中有活性分枝杆菌感染的临床或X光学证据。
  2. 特发性肺纤维化，组织肺炎，药物诱发的肺炎，特发性肺炎的病史或筛查胸部CT扫描时有活性肺炎的证据。
  3. 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折
  4. 吸收不良综合征
  5. 无补偿/症状性甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症
  6. 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）
  7. 血液透析或腹膜透析的需求
  8. 固体器官或同种干细胞移植的病史

• 与香豆素剂（例如WARFARIN），直接凝血酶抑制剂（例如，dabigatran），直接因子XA抑制剂βBABAN或血小板抑制剂（例如pidogrel' target='_blank'>Clopidogrel）伴随抗凝剂。允许的抗凝剂如下：

  1. 低剂量阿司匹林的预防性使用对心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
  2. 具有直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban的治疗剂量LMWH或抗凝治疗的受试者中没有已知脑转移的受试者，这些受试者至少在稳定剂量的抗凝剂中，至少1周，在没有临床上明显的出血并发症之前，至少1周抗凝治疗方案或肿瘤。
• 该受试者的凝血酶原时间（PT）/INR或部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成时间（PTT）测试≥1.5x≥1.5x实验室ULN在第一次剂量研究治疗前的7天内。
• 大手术（例如，腹腔镜肾切除术，胃肠道手术，去除或对脑转移的活检）在第一次剂量的研究治疗前2周内。初次剂量前10天内进行的较小手术。在第一次剂量的研究治疗之前，受试者必须通过大手术或轻微手术进行完全的伤口愈合。具有临床相关的持续性并发症的受试者不符合资格。
• 先前用cabozantinib治疗
• 通过Fridericia公式（QTCF）计算的QT间隔> 500 ms，在第一次剂量的研究治疗前14天内，每个心电图（ECG）> 500 ms。此外，还排除了扭转扭转型扭转危险因素（例如，长QT综合征）的受试者。注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500毫秒的QTCF，则必须在初始ECG后30分钟内进行大约3分钟的间隔两个ECG，并且将使用这三个连续结果的平均值QTCF的平均值。确定资格。

校正的QT（QTC）= QT /∛RRQT：QT Interval RR的持续时间：RR间隔的持续时间

• 除非非黑色素瘤皮肤癌，早期前列腺癌或经过治疗的宫颈癌外，但在过去三年内另一种原发性癌症的病史。
• 无法遵守研究人员判断的研究和后续程序
• 骨转移的放射疗法在2周内，在第一次剂量的研究治疗前4周内的任何其他放射治疗。在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。与先前放射治疗有关的临床相关并发症的受试者不符合资格。
• 在研究干预剂的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。
• 对TAS-102或Cabozantinib和/或其任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥3级）。
• 具有任何病史或当前证据（例如，二氢吡啶酶脱氢酶的已知缺陷），治疗或实验室异常可能会使研究结果混淆，干扰参与者在研究期间的参与，或在治疗调查员的看来，参与者的最大利益并不是为了参加。
• 怀孕或哺乳的女性。
• 先前鉴定出对研究治疗制剂的成分或对单克隆抗体的严重输注反应史的过敏或过敏性。半乳糖不耐症，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的受试者也被排除在外。