• 无进展生存，PFS [时间范围：2年]
  研究人员使用recist v1.1，iRecist评估无进展的生存，PFS
• 6个月OS [时间范围：6个月]
  从第一次使用药物开始计算，研究人员的统计数据为6个月的过度生存。
• 肿瘤大小[时间范围：2年]
  使用CT或MRI评估肿瘤大小的变化

胆道癌（BTC）占消化系统恶性肿瘤的4％，近年来发生率显着增加。对于胆道的晚期恶性肿瘤，现有的治疗方法非常有限，有效率很低。目前，吉西他滨与铂疗法结合使用是晚期胆道癌的一线标准治疗。近年来，肿瘤免疫疗法取得了巨大突破。晚期胆道癌也有研究尝试。 2015年在国际顶级医学杂志NEJM上发表的一项研究表明，PD-1单克隆抗体治疗的基因修复缺陷不匹配。患有晚期胆道肿瘤的患者具有更高的治愈作用。这表明PD-1单克隆抗体值得在治疗胆道肿瘤方面进行深入研究。

在先前对PD-1治疗我们中心进行的胆道肿瘤的临床研究中，观察到某些患者的肿瘤控制与免疫疗法和放射疗法的结合稳定。鉴于我们单位的临床研究中的观察结果，相关病例报告以及放疗和免疫疗法的结合机制，我们推测，在胆道癌患者中，放射治疗和免疫疗法的患者具有一定的综合敏感性。因此，计划对放射疗法和免疫疗法的晚期胆道癌进行二线治疗进行临床研究。

这项研究将探索tislelizumab与放射疗法在二线及以上治疗晚期胆道恶性肿瘤（BTC）患者中的有效性和安全性，以改善胆道肿瘤的治疗作用。

患者招募研究和讨论我们中心肝胆管手术系的MDT小组：选择胆道的病理确认的胆道的恶性肿瘤，这些肿瘤在手术后无法使用或重复出现，包括肝脏内胆管癌，外肝外胆管癌肿瘤，以及胆囊癌肿瘤。患有非扩展转移的患者与患者进行完全沟通后，患者自愿签署了知情同意书后加入了研究。

在研究期间，测试期间的每个期间被定义为3周。开始tislelizumab后，将每6周（±7天）进行一次肿瘤成像评估。直到疾病进展或治疗结束。

放射疗法我们使用强度调节放疗（IMRT）或立体定向放疗（SBRT）（SBRT），基于全面的因素，例如病变的位置，辐照体积，正常肝功能，肝功能和患者的一般状况。分裂的剂量在3-7.5gy之内。分区的数量在2-15之间。每天的辐射，从星期一至周五/周，或每隔一天的每一天，星期一，星期三和周五/周，努力达到40级以上的相对生物剂量（床），并且暴露于在公认范围内处于风险中的器官。

放疗开始后的第7天（±3天），Tislelizumab在200 mg，IVD，Q3W中给予了持续治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性放射疗法，死亡或符合该方案中描述的任何停药标准。

随访安全随访，无论患者是否开始采用新的抗肿瘤疗法，应在最后剂量的Tislelizumab后30天（±7天）与患者联系，以评估IRAE和伴随药物。

研究治疗终止后的生存随访，所有患者的生存状况以及有关抗癌治疗的更多信息，患者病历和/或门诊就诊。治疗结束后，访问将大约每1个月（±7天）进行，直到患者死亡，随访，撤回知情同意书或赞助商完成了研究。每个生存随访的情况应详细记录。

有效性评估肿瘤成像检查将在研究药物第一次给药前28天进行。在研究期间，在Tislelizumab的治疗周期中每6周（±7天）进行一次肿瘤成像检查。筛查评估和每项随访评估必须包括对比增强的计算机断层扫描（CT）或对比增强的磁共振共鸣胸部，腹部和骨盆的成像（MRI）。成像评估中必须包括其他已知或怀疑的病变。使用相同的对比剂程序对病变的评估，但是在特殊情况下，如果选择MRI作为整个研究过程的肿瘤评估，则应在胸部成像评估中进行胸部非胸膜成像。所有已知病变必须在筛查时记录，并且必须对每个随后的肿瘤评估重复评估。

第一次缓解（CR或PR）后，应在第一次缓解后或下一个计划的评估时间点确认肿瘤缓解≥4周。

安全评估不良事件（AE）和严重的不良事件（SAE）AE被定义为任何与研究治疗相关的不良身体迹象（包括异常的实验室测试结果），症状或疾病或疾病（新的或恶化），无论如何它是否被认为与研究药物有关。

如果发生AE或SAE，则调查人员负责审查与AE或SAE相关的所有记录（例如医院历史记录，实验室测试结果和诊断报告）。然后，研究人员将在案例报告表（CRF）中记录与AE或SAE相关的所有信息。

疾病进展的疾病进展定义为受试者疾病的恶化是由实验药物靶向的原发性肿瘤引起的。相对于原始肿瘤或原始转移的进展，新转移的出现被认为是疾病进展。由于症状和疾病进展的迹象，需要住院或延长住院或导致永久性或严重的残疾/功能障碍/影响工作能力以及先天性异常或先天缺陷而导致疾病进展，需要延长住院或造成疾病进展的迹象，并没有报道因疾病进展的迹象，而先天性异常或先天性缺陷均未报告为加速报告的SAE。据报道，由于症状和疾病进展的迹象而导致的死亡是加速的SAE。

SAE应详细记录症状，严重程度，与测试药物的相关性，发生的时间，治疗时间，所采取的措施，随访时间和随访和结果。如果正在进行的SAE的强度或其与测试药物变化的关系，则应立即提交后续报告。

数据收集和数据管理本研究将使用案例报告表（CRF）来收集和管理研究数据。

数据收集本研究使用CRF表来收集研究数据。研究人员和CRC详细收集相关数据。临床研究质量控制人员进行相应的质量控制。

数据管理和质量控制以确保临床试验数据的真实性和可靠性并提高临床数据的质量，临床监测器将遵循标准操作程序，以审查临床数据库中试验数据的完整性，一致性和准确性并提供试验项目期间的指导。研究机构的人员应对问题数据进行必要的补充或更正。临床监视器或数据经理将以电子质疑形式的形式向PI或CRC质疑可疑数据。 PI或CRC必须对质疑做出回应，并对质疑数据做出更正或解释。负责医学和数据管理人员的人员进行SAE的定期一致性比较。

在测试项目结束时，数据管理人员和医务人员将对数据库中的所有数据执行最终质量控制，总结测试期间发生的所有程序偏差和程序违规行为，并举行数据验证会议。数据库中的数据满足质量要求后，数据库将被锁定和测试，数据管理人员将导出数据分析的数据分析。

研究机构的数据审查和监测研究人员必须保留每个参加试验的患者的原始文件，包括研究医疗记录和访问记录。研究人员必须确认可以监视所有相关的原始文档，以验证它们与CRF内容一致。

数据分析和统计方法本研究收集的数据的详细摘要和统计分析方法将包括在统计分析计划（SAP）中，该计划将由发起人完成并提交。该研究计划的任何更改，如果由赞助商或主要研究者确定，对统计分析计划有重大影响，则需要修改SAP，以与研究计划保持一致。

样本量的确定这项研究是一项探索性临床研究。预计将入学20名患者。如果可以获得5例或更多病例的客观缓解，则认为合并的治疗方法具有提高敏感性的作用，建议进行随访临床研究。

分析人口完整分析集（FAS）：根据有意分析原则确定的分析集。该分析集将包括所有已入学并至少有一个治疗记录的受试者。完整的分析集是主要有效性分析集。

与计划集（PPS）一致：完整分析集的子集。违反该协议并判断违法行为对该疗效有重大影响的受试者将被排除在本集中。

可评估人群的定义：所有符合以下标准的受试者至少接受了tislelizumab的治疗，并接受了一次肿瘤评估。如果治愈作用达到CR或PR，则受试者必须确认治愈效果。

安全分析集（SS）：所有已入学并至少有一个治疗记录的受试者都将包括在安全分析集中。

探索性指数分析集：该分析集将包括在组中，至少一次使用试验药物并获得肿瘤活检样本的所有受试者。

统计分析一般分析除非另有规定，否则本研究中的连续变量通过平均值，标准偏差，中值，最大和最小值来概括。分类变量按频率和百分比总结；时间事件数据通过Kaplan-Meier方法的存活率和中位生存时间估算。

有效性分析肿瘤评估将由基于Recist v1.1的研究人员进行。评估数据将基于以下响应指标：完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定疾病（SD），疾病进展（PD）和不可及性（NE）。将根据Kaplan-Meier（KM）方法估算OS的存活分布，并将计算中位OS和双侧95％置信区间。此外，使用KM方法来估计不同时间节点（6/9/12个月）的生存概率，并计算了相应的95％置信区间。

将根据Kaplan-Meier（KM）方法估算无进展生存期（PFS）的存活分布，并将计算中位PFS和两侧95％置信区间。

客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）将使用Clopper-Pearson方法计算病例百分比的95％置信区间。

安全分析AES的分析将基于安全分析集。数据分析将包括但不限于分组和计算不良反应的发生率；子系统将列出不良反应的频率和频率，计算百分比以及各种AE案例的详细列表。该分析将在统计分析计划中说明。

裁定所有填写知情同意书并筛选有资格进入审判的受试者的案件有权随时退出临床试验。无论何时何地出于任何原因，只要尚未完成一个临床试验周期并且无法评估安全性和有效性的受试者，它们都是丢弃的（由于疾病进展而入学后，都被录入了案例医学证据，它们不会被视为退出。）。当受试者掉落时，研究人员必须填补CRF下降的原因，完成可以完成的评估项目，并仔细填写CRF中的最后一次访问记录。那些因不良反应而掉落并确定在随访后与测试药物相关的人应在CRF中记录，并应通知研究者。如果受试者完成了一个完整的周期并具有详细的记录，则应在安全评估期间进行统计分析。从研究中退出的主体不能重新输入研究，并且无法再次使用其数量。

• Saeed A，Park R，Al-Jumayli M，Al-Rajabi R，Sun W.生物制剂，免疫疗法和未来治疗晚期胆管癌的方向。临床结直肠癌。 2019年6月； 18（2）：81-90。 doi：10.1016/j.clcc.2019.02.005。 EPUB 2019 2月27日。评论。
• Rizvi S，Khan SA，Hallemeier CL，Kelley RK，Gores GJ。胆管癌 - 不断发展的概念和治疗策略。 Nat Rev Clin Oncol。 2018年2月; 15（2）：95-111。 doi：10.1038/nrclinonc.2017.157。 Epub 2017年10月10日。评论。
• Liu ZL，Liu X，Peng H，Peng ZW，Long JT，Tang D，Peng S，Bao Y，Kuang M.抗PD-1免疫疗法和放疗，用于IV期肝内胆管脑癌：一例病例报告。前医学（Lausanne）。 2020年8月28日； 7：368。 doi：10.3389/fmed.2020.00368。 2020年环保。
• sui m，li y，王在化学疗法结合PD-1阻滞后，获得了完全反应的比率。 J免疫癌。 2019年5月7日； 7（1）：125。 doi：10.1186/s40425-019-0596-y。

纳入标准：

• 晚期胆道恶性肿瘤的病理诊断
• 预期生存期≥3个月
• 患有非扩展转移的患者
• 除了放射治疗的病变外，至少有一个可测量的病变
• 肿瘤病变适用于放疗
• 以前曾接受白金，吉西他滨或5-FU药物作为一线治疗，但尚未使用PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗
• 在入学前的7天内，肝功能的儿童PUGH评分为7或更少

排除标准：

• 患有其他恶性肿瘤的患者
• 在四个星期内参加了其他药物临床试验
• 过去一个月，严重胆道阻塞或消化道阻塞的临床诊断
• 不稳定的心绞痛
• 免疫缺陷
• 感染性肺炎，非感染性肺炎，间质性肺炎
• 需要使用皮质类固醇的患者
• 严重的慢性自身免疫性疾病
• 溃疡性肠炎，克罗恩病和其他炎症性肠病
• 炎症和慢性腹泻疾病，例如肠易激综合征；
• 结节病或结核病
• 对人或鼠单克隆抗体过敏的患者
• 怀孕和哺乳的妇女

• 无进展生存，PFS [时间范围：2年]
  研究人员使用recist v1.1，iRecist评估无进展的生存，PFS
• 6个月OS [时间范围：6个月]
  从第一次使用药物开始计算，研究人员的统计数据为6个月的过度生存。
• 肿瘤大小[时间范围：2年]
  使用CT或MRI评估肿瘤大小的变化

胆道癌（BTC）占消化系统恶性肿瘤的4％，近年来发生率显着增加。对于胆道的晚期恶性肿瘤，现有的治疗方法非常有限，有效率很低。目前，吉西他滨与铂疗法结合使用是晚期胆道癌的一线标准治疗。近年来，肿瘤免疫疗法取得了巨大突破。晚期胆道癌也有研究尝试。 2015年在国际顶级医学杂志NEJM上发表的一项研究表明，PD-1单克隆抗体治疗的基因修复缺陷不匹配。患有晚期胆道肿瘤的患者具有更高的治愈作用。这表明PD-1单克隆抗体值得在治疗胆道肿瘤方面进行深入研究。

在先前对PD-1治疗我们中心进行的胆道肿瘤的临床研究中，观察到某些患者的肿瘤控制与免疫疗法和放射疗法的结合稳定。鉴于我们单位的临床研究中的观察结果，相关病例报告以及放疗和免疫疗法的结合机制，我们推测，在胆道癌患者中，放射治疗和免疫疗法的患者具有一定的综合敏感性。因此，计划对放射疗法和免疫疗法的晚期胆道癌进行二线治疗进行临床研究。

这项研究将探索tislelizumab与放射疗法在二线及以上治疗晚期胆道恶性肿瘤（BTC）患者中的有效性和安全性，以改善胆道肿瘤的治疗作用。

患者招募研究和讨论我们中心肝胆管手术系的MDT小组：选择胆道的病理确认的胆道的恶性肿瘤，这些肿瘤在手术后无法使用或重复出现，包括肝脏内胆管癌，外肝外胆管癌肿瘤，以及胆囊癌肿瘤。患有非扩展转移的患者与患者进行完全沟通后，患者自愿签署了知情同意书后加入了研究。

在研究期间，测试期间的每个期间被定义为3周。开始tislelizumab后，将每6周（±7天）进行一次肿瘤成像评估。直到疾病进展或治疗结束。

放射疗法我们使用强度调节放疗（IMRT）或立体定向放疗（SBRT）（SBRT），基于全面的因素，例如病变的位置，辐照体积，正常肝功能，肝功能和患者的一般状况。分裂的剂量在3-7.5gy之内。分区的数量在2-15之间。每天的辐射，从星期一至周五/周，或每隔一天的每一天，星期一，星期三和周五/周，努力达到40级以上的相对生物剂量（床），并且暴露于在公认范围内处于风险中的器官。

放疗开始后的第7天（±3天），Tislelizumab在200 mg，IVD，Q3W中给予了持续治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性放射疗法，死亡或符合该方案中描述的任何停药标准。

随访安全随访，无论患者是否开始采用新的抗肿瘤疗法，应在最后剂量的Tislelizumab后30天（±7天）与患者联系，以评估IRAE和伴随药物。

研究治疗终止后的生存随访，所有患者的生存状况以及有关抗癌治疗的更多信息，患者病历和/或门诊就诊。治疗结束后，访问将大约每1个月（±7天）进行，直到患者死亡，随访，撤回知情同意书或赞助商完成了研究。每个生存随访的情况应详细记录。

有效性评估肿瘤成像检查将在研究药物第一次给药前28天进行。在研究期间，在Tislelizumab的治疗周期中每6周（±7天）进行一次肿瘤成像检查。筛查评估和每项随访评估必须包括对比增强的计算机断层扫描（CT）或对比增强的磁共振共鸣胸部，腹部和骨盆的成像（MRI）。成像评估中必须包括其他已知或怀疑的病变。使用相同的对比剂程序对病变的评估，但是在特殊情况下，如果选择MRI作为整个研究过程的肿瘤评估，则应在胸部成像评估中进行胸部非胸膜成像。所有已知病变必须在筛查时记录，并且必须对每个随后的肿瘤评估重复评估。

第一次缓解（CR或PR）后，应在第一次缓解后或下一个计划的评估时间点确认肿瘤缓解≥4周。

安全评估不良事件（AE）和严重的不良事件（SAE）AE被定义为任何与研究治疗相关的不良身体迹象（包括异常的实验室测试结果），症状或疾病或疾病（新的或恶化），无论如何它是否被认为与研究药物有关。

如果发生AE或SAE，则调查人员负责审查与AE或SAE相关的所有记录（例如医院历史记录，实验室测试结果和诊断报告）。然后，研究人员将在案例报告表（CRF）中记录与AE或SAE相关的所有信息。

疾病进展的疾病进展定义为受试者疾病的恶化是由实验药物靶向的原发性肿瘤引起的。相对于原始肿瘤或原始转移的进展，新转移的出现被认为是疾病进展。由于症状和疾病进展的迹象，需要住院或延长住院或导致永久性或严重的残疾/功能障碍/影响工作能力以及先天性异常或先天缺陷而导致疾病进展，需要延长住院或造成疾病进展的迹象，并没有报道因疾病进展的迹象，而先天性异常或先天性缺陷均未报告为加速报告的SAE。据报道，由于症状和疾病进展的迹象而导致的死亡是加速的SAE。

SAE应详细记录症状，严重程度，与测试药物的相关性，发生的时间，治疗时间，所采取的措施，随访时间和随访和结果。如果正在进行的SAE的强度或其与测试药物变化的关系，则应立即提交后续报告。

数据收集和数据管理本研究将使用案例报告表（CRF）来收集和管理研究数据。

数据收集本研究使用CRF表来收集研究数据。研究人员和CRC详细收集相关数据。临床研究质量控制人员进行相应的质量控制。

数据管理和质量控制以确保临床试验数据的真实性和可靠性并提高临床数据的质量，临床监测器将遵循标准操作程序，以审查临床数据库中试验数据的完整性，一致性和准确性并提供试验项目期间的指导。研究机构的人员应对问题数据进行必要的补充或更正。临床监视器或数据经理将以电子质疑形式的形式向PI或CRC质疑可疑数据。 PI或CRC必须对质疑做出回应，并对质疑数据做出更正或解释。负责医学和数据管理人员的人员进行SAE的定期一致性比较。

在测试项目结束时，数据管理人员和医务人员将对数据库中的所有数据执行最终质量控制，总结测试期间发生的所有程序偏差和程序违规行为，并举行数据验证会议。数据库中的数据满足质量要求后，数据库将被锁定和测试，数据管理人员将导出数据分析的数据分析。

研究机构的数据审查和监测研究人员必须保留每个参加试验的患者的原始文件，包括研究医疗记录和访问记录。研究人员必须确认可以监视所有相关的原始文档，以验证它们与CRF内容一致。

数据分析和统计方法本研究收集的数据的详细摘要和统计分析方法将包括在统计分析计划（SAP）中，该计划将由发起人完成并提交。该研究计划的任何更改，如果由赞助商或主要研究者确定，对统计分析计划有重大影响，则需要修改SAP，以与研究计划保持一致。

样本量的确定这项研究是一项探索性临床研究。预计将入学20名患者。如果可以获得5例或更多病例的客观缓解，则认为合并的治疗方法具有提高敏感性的作用，建议进行随访临床研究。

分析人口完整分析集（FAS）：根据有意分析原则确定的分析集。该分析集将包括所有已入学并至少有一个治疗记录的受试者。完整的分析集是主要有效性分析集。

与计划集（PPS）一致：完整分析集的子集。违反该协议并判断违法行为对该疗效有重大影响的受试者将被排除在本集中。

可评估人群的定义：所有符合以下标准的受试者至少接受了tislelizumab的治疗，并接受了一次肿瘤评估。如果治愈作用达到CR或PR，则受试者必须确认治愈效果。

安全分析集（SS）：所有已入学并至少有一个治疗记录的受试者都将包括在安全分析集中。

探索性指数分析集：该分析集将包括在组中，至少一次使用试验药物并获得肿瘤活检样本的所有受试者。

统计分析一般分析除非另有规定，否则本研究中的连续变量通过平均值，标准偏差，中值，最大和最小值来概括。分类变量按频率和百分比总结；时间事件数据通过Kaplan-Meier方法的存活率和中位生存时间估算。

有效性分析肿瘤评估将由基于Recist v1.1的研究人员进行。评估数据将基于以下响应指标：完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定疾病（SD），疾病进展（PD）和不可及性（NE）。将根据Kaplan-Meier（KM）方法估算OS的存活分布，并将计算中位OS和双侧95％置信区间。此外，使用KM方法来估计不同时间节点（6/9/12个月）的生存概率，并计算了相应的95％置信区间。

将根据Kaplan-Meier（KM）方法估算无进展生存期（PFS）的存活分布，并将计算中位PFS和两侧95％置信区间。

客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）将使用Clopper-Pearson方法计算病例百分比的95％置信区间。

安全分析AES的分析将基于安全分析集。数据分析将包括但不限于分组和计算不良反应的发生率；子系统将列出不良反应的频率和频率，计算百分比以及各种AE案例的详细列表。该分析将在统计分析计划中说明。

裁定所有填写知情同意书并筛选有资格进入审判的受试者的案件有权随时退出临床试验。无论何时何地出于任何原因，只要尚未完成一个临床试验周期并且无法评估安全性和有效性的受试者，它们都是丢弃的（由于疾病进展而入学后，都被录入了案例医学证据，它们不会被视为退出。）。当受试者掉落时，研究人员必须填补CRF下降的原因，完成可以完成的评估项目，并仔细填写CRF中的最后一次访问记录。那些因不良反应而掉落并确定在随访后与测试药物相关的人应在CRF中记录，并应通知研究者。如果受试者完成了一个完整的周期并具有详细的记录，则应在安全评估期间进行统计分析。从研究中退出的主体不能重新输入研究，并且无法再次使用其数量。

• Saeed A，Park R，Al-Jumayli M，Al-Rajabi R，Sun W.生物制剂，免疫疗法和未来治疗晚期胆管癌的方向。临床结直肠癌。 2019年6月； 18（2）：81-90。 doi：10.1016/j.clcc.2019.02.005。 EPUB 2019 2月27日。评论。
• Rizvi S，Khan SA，Hallemeier CL，Kelley RK，Gores GJ。胆管癌 - 不断发展的概念和治疗策略。 Nat Rev Clin Oncol。 2018年2月; 15（2）：95-111。 doi：10.1038/nrclinonc.2017.157。 Epub 2017年10月10日。评论。
• Liu ZL，Liu X，Peng H，Peng ZW，Long JT，Tang D，Peng S，Bao Y，Kuang M.抗PD-1免疫疗法和放疗，用于IV期肝内胆管脑癌：一例病例报告。前医学（Lausanne）。 2020年8月28日； 7：368。 doi：10.3389/fmed.2020.00368。 2020年环保。
• sui m，li y，王在化学疗法结合PD-1阻滞后，获得了完全反应的比率。 J免疫癌。 2019年5月7日； 7（1）：125。 doi：10.1186/s40425-019-0596-y。

纳入标准：

• 晚期胆道恶性肿瘤的病理诊断
• 预期生存期≥3个月
• 患有非扩展转移的患者
• 除了放射治疗的病变外，至少有一个可测量的病变
• 肿瘤病变适用于放疗
• 以前曾接受白金，吉西他滨或5-FU药物作为一线治疗，但尚未使用PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗
• 在入学前的7天内，肝功能的儿童PUGH评分为7或更少

排除标准：

• 患有其他恶性肿瘤的患者
• 在四个星期内参加了其他药物临床试验
• 过去一个月，严重胆道阻塞或消化道阻塞的临床诊断
• 不稳定的心绞痛
• 免疫缺陷
• 感染性肺炎，非感染性肺炎，间质性肺炎
• 需要使用皮质类固醇的患者
• 严重的慢性自身免疫性疾病
• 溃疡性肠炎，克罗恩病和其他炎症性肠病
• 炎症和慢性腹泻疾病，例如肠易激综合征；
• 结节病或结核病
• 对人或鼠单克隆抗体过敏的患者
• 怀孕和哺乳的妇女