• 出现征求和不请自来的不良事件[时间范围：第84天]
  评估对以前SARS-COV-2感染参与者的野生型SARS-COV-2鼻内挑战的安全性和人类临床反应，该挑战是通过在E-Diaries中收集的不良事件（征求和非请求的）
• 通过医学评估确定的不良事件的发生[时间范围：第365天]
  SARS-COV-2接种后的每个访问时间点收集AE数据（分级为0-3）
• 选择最佳剂量[时间范围：第14天或直到满足出院标准]
  SARS-COV-2剂量在50％（+/- 10％）的先前SARS-COV-2感染的健康志愿者中诱导上呼吸道感染所需的SARS-COV-2剂量。通过实验室从鼻咽拭子鉴定SARS-COV-2，使用QPCR和/或定量实时病毒检测在接种后24小时开始，并从隔离到排放，在两个连续的12个小时时间点开始使用QPCR和/或定量实时病毒检测。

• SARS-COV-2病毒动力学的确定[时间范围：第365天]
  评估来自先前感染个体的上呼吸样本中的SARS-COV-2病毒动力学 - 咽样样品。
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  前体ELISPOT到SARS-COV-2肽（SFC/1X10^6 PBMC）
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  先天，B细胞和T细胞流式细胞仪面板表征表面细胞标记和SARS-COV-2肽的抗原特异性反应在SARS-COV-2接种之前和之后（种群百分比）
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  对SARS-COV-2的中和外周血抗体分析
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  单细胞RNA-seq在外周血上
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  血清和鼻粘膜衬里的细胞因子分析
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  ELISA到SARS-COV-2肽，来自血清和鼻粘膜衬里

这是一项I期剂量升级挑战研究，其中越来越多的野生型SARS-COV-2（1x10^1 TCID_50，1x10^2TCID_50和1X10^3TCID_50）将在本质上对不同的志愿者进行固定管理50％（+/- 10％）的攻击率通过定量实时病毒检测和/或QPCR检测确定，在连续两个12小时的时间点（至少在接种后24小时），在鼻咽分泌物中进行了50％（至少在接种后24小时）。数据安全监测委员会（DSMB）将在每个剂量水平上审查安全性和定量病毒学，并建议基于紧急数据的延续，剂量升级或降级。

单次输注1200mg静脉内单克隆抗体鸡尾酒（REGN-COV2）的救援治疗将在症状，体征或调查后立即开始。一旦确定了WildType SARS-COV-2的最佳剂量，第2组的进一步挑战感染可能在未经REGN-COV2治疗的情况下进行（DSMB审查感染率，病毒载荷和临床数据之后）。接种后至少14天，志愿者将在临床试验单元中保留在隔离室中，直到证明两个顺序样品中没有活病毒。

志愿者将从泰晤士河谷地区招募，并在疫苗学和热带医学临床中心进行筛查和门诊随访。他们将受到挑战并在适当通风的房间内进行隔离期，以防止位于牛津大学医院NHS Trust或牛津临床研究设施（OXCRF）的感染传播（负压室或正压通风大厅），具体取决于床位的可用性。计划在2组中将总共有64名参与者（44个，另外20个选项）。

这项研究将由惠康信托基金会资助。

• 实验：第1A组：低剂量挑战

  1 x 10^1 TCID_50的鼻内病毒挑战

  n = 3-8个参与者

  干预：生物学：SARS-COV-2病毒
• 实验：组1B：中剂量挑战

  1 x 10^2 TCID_50的鼻内病毒挑战

  n = 3-8个参与者

  干预：生物学：SARS-COV-2病毒
• 实验：第1C组：高剂量挑战

  1 x 10^3 TCID_50的鼻内病毒挑战

  n = 3-8个参与者

  干预：生物学：SARS-COV-2病毒
• 实验：第2组：安全与剂量确认组

  鼻内病毒挑战，从1A-C组（1x10^1，1x10^2或1x10^3 TCID_50）鉴定出剂量

  n = 10-40名参与者

  干预：生物学：SARS-COV-2病毒

纳入标准：

1. 筛查时，对筛查时的挑战病毒SARS-COV-2（抗尖峰IgG或抗核糖皮）的血清反应阳性，并在入学前3个月对SARS-COV-2感染进行了以前的微生物学确认（通过医疗注释/或PHE确认）。
2. 拟议入学日期为18至30岁。
3. 使用QCOVID风险工具进行评估，该工具具有与250,000（0.0004％）中相关死亡的绝对风险，而相关的医院入院风险小于5000（0.02％）。
4. 体重指数（BMI）≥18.5kg/m2and≤28kg/m2。
5. 身体健康，没有临床意义的医疗状况（如排除标准所述），这些病史将干扰受试者安全，如医疗病史，体格检查，常规实验室测试，心血管磁共振成像或超声心动图，ECG，ECG，ECG，肺功能测试和胸部X射线，由研究者在筛查评估中确定。
6. 志愿者愿意并且能够给予书面知情同意书参加研究
7. 愿意允许调查人员与他们的全科医生或任何相关卫生机构讨论志愿者的病史
8. 允许研究人员注册志愿者详细信息，以保密数据库（过度弹性预防服务），以防止并发进入临床研究/试验
9. 同意在研究过程中避免献血
10. 一种。对于有潜力的儿童妇女（WOCBP），在研究期间愿意练习持续有效的避孕措施，并在筛查和挑战b的当天进行负妊娠试验。对于男性，愿意从挑战之日到康涅隆治疗后6个月练习持续有效的避孕（见下文）
11. 有能力并愿意（以调查人员的意见）遵守所有研究要求
12. 在病史或身体检查中没有临床相关的发现

排除标准：

1）病史或任何具有临床意义或目前活跃的心血管的病史或证据神经或精神病。具体来说：

1. 有诊断和/或客观测试病史的志愿者证实哮喘，慢性阻塞性肺部疾病，肺动脉高压，反应性气道疾病或任何患有病因的慢性肺病或经历过的慢性肺病：

   i）过去的明显/严重喘息ii）呼吸道症状，包括喘息的呼吸症状，导致住院iii）已知的支气管对病毒反应性过度反应性

2. 血栓栓塞，心血管或脑血管疾病的史
3. 糖尿病的病史或证据（I型或II型）
4. 任何同时严重的严重疾病，包括恶性史，可能会干扰研究的目的或完成研究的受试者。在治疗后5年内或复发证据的基础细胞癌也被排除在外。
5. 偏头痛与相关的神经系统症状，例如偏瘫或视力丧失。簇头痛/偏头痛或偏头痛的预防治疗
6. 自身免疫性疾病的病史或证据或任何原因（包括艾滋病毒）的已知免疫缺陷。
7. 精神病疾病，包括具有抑郁症和/或焦虑症患有严重精神病病史的志愿者，例如精神病。具体而言，i）志愿者在过去2年内具有与焦虑相关症状的史，如果广义焦虑症7分数为≥5ii），如果患者在过去2年内具有抑郁症的病史健康问卷-9评分≥4iii）明显的幽闭恐惧症
8. 出血障碍（例如因子缺乏症，凝血病或血小板疾病），或注射后的明显出血或瘀伤的先前病史。
9. 研究人员认为，其他主要疾病可能会干扰完成研究和必要研究的受试者。

2）临床上重要的吸烟史。定义为：当前的吸烟者（在过去3个月内包括电子烟​​在内的任何吸烟）或任何时间> 2包吸烟史（2包2年相当于每天20次香烟，共2年），或使用任何含有尼古丁的产品在过去三个月内。

3）历史或存在酒精成瘾或过度使用酒精（平均每周摄入量超过28个单位酒精；一个单位是半杯啤酒，一小杯酒或一点点烈酒）4）4）使用史滥用药物，有筛查和隔离入院时需要滥用尿液检查的药物的证据5）过敏反应病史或任何可能因研究剂或拟议治疗方案而恶化的过敏病史。

6）临床上活性的鼻炎（包括花粉症）或中度至重度鼻炎史或季节性过敏性鼻炎病史可能在纳入研究时可能活跃和/或需要每周30次以内的定期鼻皮质类固醇隔离的日子。

7）在接种后的六个月内，任何明显的异常改变了鼻子或鼻咽的解剖学，鼻脑（鼻子出血）或任何鼻腔或鼻窦手术的临床意义史8）临床，放射学或实验室证据结核病感染9）先前的VZV肺炎10）阳性HBSAG，HCV或HIV抗体11）已作为临床研究的一部分或作为许可疫苗推广的一部分接受了SARS-COV-2的疫苗接种。

12）在过去6个月内同时使用口服，吸入或全身类固醇药物或使用（允许用作奶油或软膏的类固醇），或在过去6个月内同时使用其他免疫抑制剂。

13）在计划研究挑战日期之前的三个月内给予免疫球蛋白和/或任何血液产品14）当前使用通过鼻或吸入途径（包括可卡因或其他娱乐性药物）服用的任何药物或其他药物15）入学前30天和/或入学后30天的疫苗接种16）在过去6个月内当前怀孕或怀孕，在研究期间哺乳或意图在研究期间怀孕17）共享家庭/与具有临床意义的人的支持泡泡免疫缺陷（由于潜在的疾病，药物或妊娠而引起的）；或者根据英格兰公共卫生指南在临床上非常脆弱的人18）参与另一项研究，涉及在入学前30天内收到研究产品的另一项研究，或者在研究期内计划使用19）实验室证实（PCR或侧向流动抗原测试）SARS-COV-2感染，胸部X光片病毒性肺炎的证据或在入学前3个月内对Covid-19疾病的高临床怀疑。

20）COVID-199症状在入学前1个月没有解决的症状21）先前的住院COVID-19疾病或相关并发症，例如胸部X射线22）相对50岁或更少的家族历史，与50岁或更少突然的心脏或无法解释的死亡23）严重COVID-199疾病或对任何其他病毒疾病的反应的家族史，例如Guillain-Barré24）家族史无法获得或认为研究人员不足以评估标准22和23。

25）筛查胸部X光片的临床明显异常26）肺功能测试的临床显着异常，27）在CMR或超声心动图上检测到的临床意义结构性心脏病，例如心肌心肌感染异常的证据，先前的心肌炎（CMR）（在CMR上）或明显的瓣膜性心脏病（多于温和）28）筛查血液或尿液检查的任何临床显着异常29）任何其他重要的疾病，疾病或发现，研究人员认为这可能会使志愿者处于危险之中，影响志愿者参与研究的能力或损害研究数据的解释30）静脉通路认为该研究的静脉切开术和插管需求不足。

• 出现征求和不请自来的不良事件[时间范围：第84天]
  评估对以前SARS-COV-2感染参与者的野生型SARS-COV-2鼻内挑战的安全性和人类临床反应，该挑战是通过在E-Diaries中收集的不良事件（征求和非请求的）
• 通过医学评估确定的不良事件的发生[时间范围：第365天]
  SARS-COV-2接种后的每个访问时间点收集AE数据（分级为0-3）
• 选择最佳剂量[时间范围：第14天或直到满足出院标准]
  SARS-COV-2剂量在50％（+/- 10％）的先前SARS-COV-2感染的健康志愿者中诱导上呼吸道感染所需的SARS-COV-2剂量。通过实验室从鼻咽拭子鉴定SARS-COV-2，使用QPCR和/或定量实时病毒检测在接种后24小时开始，并从隔离到排放，在两个连续的12个小时时间点开始使用QPCR和/或定量实时病毒检测。

• SARS-COV-2病毒动力学的确定[时间范围：第365天]
  评估来自先前感染个体的上呼吸样本中的SARS-COV-2病毒动力学 - 咽样样品。
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  前体ELISPOT到SARS-COV-2肽（SFC/1X10^6 PBMC）
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  先天，B细胞和T细胞流式细胞仪面板表征表面细胞标记和SARS-COV-2肽的抗原特异性反应在SARS-COV-2接种之前和之后（种群百分比）
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  对SARS-COV-2的中和外周血抗体分析
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  单细胞RNA-seq在外周血上
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  血清和鼻粘膜衬里的细胞因子分析
• 探索性免疫学：实验室标记的识别[时间范围：第365天]
  ELISA到SARS-COV-2肽，来自血清和鼻粘膜衬里

这是一项I期剂量升级挑战研究，其中越来越多的野生型SARS-COV-2（1x10^1 TCID_50，1x10^2TCID_50和1X10^3TCID_50）将在本质上对不同的志愿者进行固定管理50％（+/- 10％）的攻击率通过定量实时病毒检测和/或QPCR检测确定，在连续两个12小时的时间点（至少在接种后24小时），在鼻咽分泌物中进行了50％（至少在接种后24小时）。数据安全监测委员会（DSMB）将在每个剂量水平上审查安全性和定量病毒学，并建议基于紧急数据的延续，剂量升级或降级。

单次输注1200mg静脉内单克隆抗体鸡尾酒（REGN-COV2）的救援治疗将在症状，体征或调查后立即开始。一旦确定了WildType SARS-COV-2的最佳剂量，第2组的进一步挑战感染可能在未经REGN-COV2治疗的情况下进行（DSMB审查感染率，病毒载荷和临床数据之后）。接种后至少14天，志愿者将在临床试验单元中保留在隔离室中，直到证明两个顺序样品中没有活病毒。

志愿者将从泰晤士河谷地区招募，并在疫苗学和热带医学临床中心进行筛查和门诊随访。他们将受到挑战并在适当通风的房间内进行隔离期，以防止位于牛津大学医院NHS Trust或牛津临床研究设施（OXCRF）的感染传播（负压室或正压通风大厅），具体取决于床位的可用性。计划在2组中将总共有64名参与者（44个，另外20个选项）。

这项研究将由惠康信托基金会资助。

• 实验：第1A组：低剂量挑战

  1 x 10^1 TCID_50的鼻内病毒挑战

  n = 3-8个参与者

  干预：生物学：SARS-COV-2病毒
• 实验：组1B：中剂量挑战

  1 x 10^2 TCID_50的鼻内病毒挑战

  n = 3-8个参与者

  干预：生物学：SARS-COV-2病毒
• 实验：第1C组：高剂量挑战

  1 x 10^3 TCID_50的鼻内病毒挑战

  n = 3-8个参与者

  干预：生物学：SARS-COV-2病毒
• 实验：第2组：安全与剂量确认组

  鼻内病毒挑战，从1A-C组（1x10^1，1x10^2或1x10^3 TCID_50）鉴定出剂量

  n = 10-40名参与者

  干预：生物学：SARS-COV-2病毒

纳入标准：

1. 筛查时，对筛查时的挑战病毒SARS-COV-2（抗尖峰IgG或抗核糖皮）的血清反应阳性，并在入学前3个月对SARS-COV-2感染进行了以前的微生物学确认（通过医疗注释/或PHE确认）。
2. 拟议入学日期为18至30岁。
3. 使用QCOVID风险工具进行评估，该工具具有与250,000（0.0004％）中相关死亡的绝对风险，而相关的医院入院风险小于5000（0.02％）。
4. 体重指数（BMI）≥18.5kg/m2and≤28kg/m2。
5. 身体健康，没有临床意义的医疗状况（如排除标准所述），这些病史将干扰受试者安全，如医疗病史，体格检查，常规实验室测试，心血管磁共振成像或超声心动图，ECG，ECG，ECG，肺功能测试和胸部X射线，由研究者在筛查评估中确定。
6. 志愿者愿意并且能够给予书面知情同意书参加研究
7. 愿意允许调查人员与他们的全科医生或任何相关卫生机构讨论志愿者的病史
8. 允许研究人员注册志愿者详细信息，以保密数据库（过度弹性预防服务），以防止并发进入临床研究/试验
9. 同意在研究过程中避免献血
10. 一种。对于有潜力的儿童妇女（WOCBP），在研究期间愿意练习持续有效的避孕措施，并在筛查和挑战b的当天进行负妊娠试验。对于男性，愿意从挑战之日到康涅隆治疗后6个月练习持续有效的避孕（见下文）
11. 有能力并愿意（以调查人员的意见）遵守所有研究要求
12. 在病史或身体检查中没有临床相关的发现

排除标准：

1）病史或任何具有临床意义或目前活跃的心血管的病史或证据神经或精神病。具体来说：

1. 有诊断和/或客观测试病史的志愿者证实哮喘，慢性阻塞性肺部疾病，肺动脉高压，反应性气道疾病或任何患有病因的慢性肺病或经历过的慢性肺病：

   i）过去的明显/严重喘息ii）呼吸道症状，包括喘息的呼吸症状，导致住院iii）已知的支气管对病毒反应性过度反应性

2. 血栓栓塞，心血管或脑血管疾病的史
3. 糖尿病的病史或证据（I型或II型）
4. 任何同时严重的严重疾病，包括恶性史，可能会干扰研究的目的或完成研究的受试者。在治疗后5年内或复发证据的基础细胞癌也被排除在外。
5. 偏头痛与相关的神经系统症状，例如偏瘫或视力丧失。簇头痛/偏头痛或偏头痛的预防治疗
6. 自身免疫性疾病的病史或证据或任何原因（包括艾滋病毒）的已知免疫缺陷。
7. 精神病疾病，包括具有抑郁症和/或焦虑症' target='_blank'>焦虑症患有严重精神病病史的志愿者，例如精神病。具体而言，i）志愿者在过去2年内具有与焦虑相关症状的史，如果广义焦虑症' target='_blank'>焦虑症7分数为≥5ii），如果患者在过去2年内具有抑郁症的病史健康问卷-9评分≥4iii）明显的幽闭恐惧症
8. 出血障碍（例如因子缺乏症，凝血病或血小板疾病），或注射后的明显出血或瘀伤的先前病史。
9. 研究人员认为，其他主要疾病可能会干扰完成研究和必要研究的受试者。

2）临床上重要的吸烟史。定义为：当前的吸烟者（在过去3个月内包括电子烟​​在内的任何吸烟）或任何时间> 2包吸烟史（2包2年相当于每天20次香烟，共2年），或使用任何含有尼古丁的产品在过去三个月内。

3）历史或存在酒精成瘾或过度使用酒精（平均每周摄入量超过28个单位酒精；一个单位是半杯啤酒，一小杯酒或一点点烈酒）4）4）使用史滥用药物，有筛查和隔离入院时需要滥用尿液检查的药物的证据5）过敏反应病史或任何可能因研究剂或拟议治疗方案而恶化的过敏病史。

6）临床上活性的鼻炎（包括花粉症）或中度至重度鼻炎史或季节性过敏性鼻炎病史可能在纳入研究时可能活跃和/或需要每周30次以内的定期鼻皮质类固醇隔离的日子。

7）在接种后的六个月内，任何明显的异常改变了鼻子或鼻咽的解剖学，鼻脑（鼻子出血）或任何鼻腔或鼻窦手术的临床意义史8）临床，放射学或实验室证据结核病感染9）先前的VZV肺炎10）阳性HBSAG，HCV或HIV抗体11）已作为临床研究的一部分或作为许可疫苗推广的一部分接受了SARS-COV-2的疫苗接种。

12）在过去6个月内同时使用口服，吸入或全身类固醇药物或使用（允许用作奶油或软膏的类固醇），或在过去6个月内同时使用其他免疫抑制剂。

13）在计划研究挑战日期之前的三个月内给予免疫球蛋白和/或任何血液产品14）当前使用通过鼻或吸入途径（包括可卡因或其他娱乐性药物）服用的任何药物或其他药物15）入学前30天和/或入学后30天的疫苗接种16）在过去6个月内当前怀孕或怀孕，在研究期间哺乳或意图在研究期间怀孕17）共享家庭/与具有临床意义的人的支持泡泡免疫缺陷（由于潜在的疾病，药物或妊娠而引起的）；或者根据英格兰公共卫生指南在临床上非常脆弱的人18）参与另一项研究，涉及在入学前30天内收到研究产品的另一项研究，或者在研究期内计划使用19）实验室证实（PCR或侧向流动抗原测试）SARS-COV-2感染，胸部X光片病毒性肺炎' target='_blank'>病毒性肺炎的证据或在入学前3个月内对Covid-19疾病的高临床怀疑。

20）COVID-199症状在入学前1个月没有解决的症状21）先前的住院COVID-19疾病或相关并发症，例如胸部X射线22）相对50岁或更少的家族历史，与50岁或更少突然的心脏或无法解释的死亡23）严重COVID-199疾病或对任何其他病毒疾病的反应的家族史，例如Guillain-Barré24）家族史无法获得或认为研究人员不足以评估标准22和23。

25）筛查胸部X光片的临床明显异常26）肺功能测试的临床显着异常，27）在CMR或超声心动图上检测到的临床意义结构性心脏病，例如心肌心肌感染异常的证据，先前的心肌炎（CMR）（在CMR上）或明显的瓣膜性心脏病（多于温和）28）筛查血液或尿液检查的任何临床显着异常29）任何其他重要的疾病，疾病或发现，研究人员认为这可能会使志愿者处于危险之中，影响志愿者参与研究的能力或损害研究数据的解释30）静脉通路认为该研究的静脉切开术和插管需求不足。