• 阶段1：最大耐受​​剂量[时间范围：最多12个月]
  与ipilimumab和nivolumab合并时，确定sacituzumab govitecan的最大耐受剂量（MTD）/推荐阶段2剂量（RP2D）
• 第2阶段：总体响应率[时间范围：最多12个月]
  sacituzumab govitecan的总反应率（ORR）具有ipilimumab和nivolumab组合。 ORR被定义为最佳总体响应的速率，为完全响应（CR）或部分响应（CR）。或根据Clopper-Pearson方法计算的95％置信区间的响应百分比总结。

• 阶段1：总回应率[时间范围：最多12个月]
  总体响应率定义为最佳总体响应的速率作为完全响应（CR）或部分响应（PR）
• 阶段1：响应持续时间（DOR）[时间范围：最多12个月]
  响应持续时间将计算为第一次评估的日期，显示了第一次进行性疾病（PD）或死亡日期的记录响应，部分反应（PR）或完全反应（CR）。
• 阶段1：无进展生存（PFS）[时间范围：最多12个月]
  自由生存定义为从治疗开始到死亡或进行性疾病的第一个事件（PD）的时间1.1。
• 阶段2：无进展生存（PFS）[时间范围：最多12个月]
  自由生存定义为从治疗开始到死亡或进行性疾病的第一个事件（PD）的时间1.1。
• 第2阶段：响应持续时间（DOR）[时间范围：最多12个月]
  响应持续时间将计算为第一次评估的日期，显示了第一次进行性疾病（PD）或死亡日期的记录响应，部分反应（PR）或完全反应（CR）。
• 第2阶段：总生存期（OS）[时间范围：最多12个月]
  总体生存定义为从治疗开始到死亡的时间长度。将使用Kaplan-erier估计来评估参与者，以在停止研究治疗后长达6个月的生存；存活超过6个月的患者将受到审查。

这项研究的第一阶段分量将评估固定剂量的ipilimumab和nivolumab（分别为3 mg/kg和1 mg/kg）IV每3周x 4周期与起始剂量的sacituzumab govitecan cycles x 4循环，其中8 mg/kg 1级的sacituzumab govitecan级别IV天1,8每3周（1个周期）x 4周期。允许每3周升级为10 mg/kg，降低1剂量的sacituzumab govitecan 6 mg/kg天1,8。

II期分量将作为两阶段试验进行，招募34例徒劳的临时分析（13例患者）。 4个周期后，患者将每Q 21天继续维持Nivolumab 360 mg IV，RP2剂量为SG D1,8 Q21天，直到疾病或无法忍受的毒性或患者决定的进展。每12周进行一次射线照相成像以评估响应。

• 药物：ipilimumab
  参与者将获得3毫克/千克的ipilimumab
  其他名称：Yervoy
• 药物：Nivolumab
  参与者将获得Nivoumab 1mg/kg
  其他名称：opdivo
• 药物：sacituzumab govitecan
  参与者将以2剂量水平的sacituzumab govitecan进行治疗，为8 mg/kg，10 mg/kg或6 mg/kg。
  其他名称：Trodelvy

• 实验：1阶段剂量1
  参与者将以剂量1：ipilumumab 3mg/kg + Nivolumab 1mg/kg IV天的治疗每3周进行4个周期，其次是每3周的Nivolumab 360毫克。 sacituzumab govitecan 8 mg/kg IV将每3周管理第1天和第8天。
  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：sacituzumab govitecan
• 实验：第1阶段剂量2
  参与者将以剂量2：ipilumumab 3mg/kg + Nivolumab 1mg/kg IV天的治疗，每3周，每3周，其次是每3周的Nivolumab 360毫克。 Sacituzumab Govitecan 10 mg/kg IV将每3周管理第1天和第8天。
  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：sacituzumab govitecan
• 实验：1阶段剂量水平-1
  如果指示剂量降低，则参与者将以剂量水平-1：ipilumumab 3mg/kg + Nivolumab 1mg/kg/kg iv iv iv Day每3周进行4个周期，其次是Nivolumab 360 mg每3周。 Sacituzumab Govitecan 6 mg/kg IV将每3周管理第1天和第8天
  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：sacituzumab govitecan
• 实验：第2阶段：最大耐受​​剂量（MTD）的治疗
  参与者将用ipilumumab 3mg/kg + Nivolumab 1mg/kg IV天进行4个周期，然后每3周进行Nivolumab 360毫克，加上sacituzumab Govitecan的最大耐受剂量。
  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：sacituzumab govitecan

纳入标准：

• 18岁或以上
• 能够理解并给予书面知情同意。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0或1
• 有组织学记录的局部晚期或转移性尿路上皮癌的参与者。如果尿路上皮癌是主要的组织学（≥50％），则允许上和下道肿瘤，并允许混合组织学。
• 基于顺铂的化学疗法的非依赖性，由以下任何一项定义：（a）肌酐清除率（Cl）<60 mL/min。 GFR应使用Cockcroft-Gault公式从血清/等离子体肌酐中计算出来。 （b）CTCAE v5.0级> 1听力损失（C）CTCAE v5.0级> 1 neuropathy（d）NYHA类> II心脏功能障碍
• 根据规程定义的足够器官函数实验室值
• 根据RECIST 1.1标准，CT或MRI具有可测量的疾病。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的肿瘤病变可测量。
• 女性绝经前患者的绝经后状态或血清妊娠测试阴性或血清妊娠测试的证据。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经闭经12个月，则将被认为是绝经后的。适用以下特定年龄的需求：（a）妇女在戒除外源激素治疗后，如果妇女在闭经12个月或更长时间，则将被视为绝经后，如果她们具有黄褐色的激素和卵泡刺激激素机构或接受手术灭菌的绝经后范围（双侧卵巢切除术或子宫切除术）的水平。 （b）≥50岁的妇女在停止所有外源激素治疗后闭闭12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，并且具有辐射诱导的更年期，最后一个月经> 1年前，化学疗法诱导的是辐射诱导的。更年期的最后月经> 1年前，或接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧盐切除术或子宫切除术）。
• 男性参与者必须同意使用足够的避孕方法，从研究疗法后7个月开始，从研究疗法的第一次剂量开始。女性参与者如果性活跃，则必须同意在研究期间使用双重避孕方法，并在最后剂量的研究药物后至少5个月内使用避孕方法。

排除标准：

• 怀孕或哺乳的妇女。
• 目前参与或参加了研究代理的研究或在第一次试验治疗之前的4周内使用研究设备。
• 在患者病史的任何时候，先前用于转移性尿路上皮癌的化学疗法。
• 小细胞癌成分
• 局部尿路上皮癌的先前化学疗法在注册前的12个月内完成。以前曾接受过抗PD-1/PD-L1治疗，除非在早期尿路上皮癌中使用，例如非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）或肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）作为新辅助或佐剂治疗，并完成> 3注册前几个月。
• 先前用sacituzumab govitecan，伊立替康或任何含拓扑异构酶I的含I含I的疗法或抗体 - 药物 - 药物结合物治疗
• 接受了对骨转移的放射治疗≤2周，在研究治疗的第4周内，任何其他放射疗法都接受了。在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。注意：如果受试者接受了大手术，则必须在开始治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中足够恢复。
• 需要伴随药物干扰ABCA1转运蛋白或UGT1A1
• 吉尔伯特氏病的参与者。
• 活跃的第二个恶性肿瘤。注意：患有恶性肿瘤史的参与者已完全治疗，没有活性癌症的证据，或者在入学前三年没有活性癌症，或者允许患有较低风险复发风险的手术治愈肿瘤受试者参加。
• 已知的活性中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。患有先前治疗的脑转移的参与者可能会参与研究药物稳定的CNS疾病至少4周，并且所有神经系统症状都恢复到了基线），没有证据表明新的或增大的脑转移的证据，并且没有证据在试验治疗前至少7天，每天使用大于20 mg泼尼松的类固醇用于脑转移（或等效）。无论临床稳定性如何，所有患有癌性脑膜炎的参与者都被排除在外。
• 方案中定义的活性心脏病。
• 活跃的慢性炎症性肠病（溃疡性结肠炎，克罗恩病）和患有肠梗阻病史的参与者。
• 入学后6个月内临床上显着出血，肠梗阻或胃肠道穿孔的先前病史。
• 必须在高剂量的全身性皮质类固醇（但是，低剂量皮质类固醇≤10mg泼尼松或同等学地的情况下，由于CNS疾病以外的原因，剂量稳定了4周）。
• 在开始研究治疗前2周内，需要进行全身治疗治疗的活性感染。接受预防性抗生素的患者（例如，防止尿路感染或慢性阻塞性肺部疾病加剧）有资格进行研究
• 积极的自身免疫性疾病，需要采用类固醇或其他免疫抑制剂或研究人员判断中的任何疾病，无法使用IPI-NIVO治疗的任何疾病
• 在研究药物的第一个剂量之前30天内接受了活疫苗
• 间质性肺疾病（ILD）或非感染性肺炎的病史或证据
• HIV-1/2的已知史，具有不受控制的病毒载量以及可能干扰SN-38代谢的药物。
• 已知的活性丙型肝炎或丙型肝炎（在具有HBV史的受试者中，需要丙型肝炎核心抗体（HBCAB）测试，如果阳性，则将进行HB DNA测试，如果将患者排除在外）。
• 在研究者认为，其他并发医学或精神病疾病可能会混淆研究解释或阻止完成研究程序和随访检查。

• 布里斯托尔美犬
• 吉利德科学

• 阶段1：最大耐受​​剂量[时间范围：最多12个月]
  与ipilimumab和nivolumab合并时，确定sacituzumab govitecan的最大耐受剂量（MTD）/推荐阶段2剂量（RP2D）
• 第2阶段：总体响应率[时间范围：最多12个月]
  sacituzumab govitecan的总反应率（ORR）具有ipilimumab和nivolumab组合。 ORR被定义为最佳总体响应的速率，为完全响应（CR）或部分响应（CR）。或根据Clopper-Pearson方法计算的95％置信区间的响应百分比总结。

• 阶段1：总回应率[时间范围：最多12个月]
  总体响应率定义为最佳总体响应的速率作为完全响应（CR）或部分响应（PR）
• 阶段1：响应持续时间（DOR）[时间范围：最多12个月]
  响应持续时间将计算为第一次评估的日期，显示了第一次进行性疾病（PD）或死亡日期的记录响应，部分反应（PR）或完全反应（CR）。
• 阶段1：无进展生存（PFS）[时间范围：最多12个月]
  自由生存定义为从治疗开始到死亡或进行性疾病的第一个事件（PD）的时间1.1。
• 阶段2：无进展生存（PFS）[时间范围：最多12个月]
  自由生存定义为从治疗开始到死亡或进行性疾病的第一个事件（PD）的时间1.1。
• 第2阶段：响应持续时间（DOR）[时间范围：最多12个月]
  响应持续时间将计算为第一次评估的日期，显示了第一次进行性疾病（PD）或死亡日期的记录响应，部分反应（PR）或完全反应（CR）。
• 第2阶段：总生存期（OS）[时间范围：最多12个月]
  总体生存定义为从治疗开始到死亡的时间长度。将使用Kaplan-erier估计来评估参与者，以在停止研究治疗后长达6个月的生存；存活超过6个月的患者将受到审查。

这项研究的第一阶段分量将评估固定剂量的ipilimumab和nivolumab（分别为3 mg/kg和1 mg/kg）IV每3周x 4周期与起始剂量的sacituzumab govitecan cycles x 4循环，其中8 mg/kg 1级的sacituzumab govitecan级别IV天1,8每3周（1个周期）x 4周期。允许每3周升级为10 mg/kg，降低1剂量的sacituzumab govitecan 6 mg/kg天1,8。

II期分量将作为两阶段试验进行，招募34例徒劳的临时分析（13例患者）。 4个周期后，患者将每Q 21天继续维持Nivolumab 360 mg IV，RP2剂量为SG D1,8 Q21天，直到疾病或无法忍受的毒性或患者决定的进展。每12周进行一次射线照相成像以评估响应。

• 药物：ipilimumab
  参与者将获得3毫克/千克的ipilimumab
  其他名称：Yervoy
• 药物：Nivolumab
  参与者将获得Nivoumab 1mg/kg
  其他名称：opdivo
• 药物：sacituzumab govitecan
  参与者将以2剂量水平的sacituzumab govitecan进行治疗，为8 mg/kg，10 mg/kg或6 mg/kg。
  其他名称：Trodelvy

• 实验：1阶段剂量1
  参与者将以剂量1：ipilumumab 3mg/kg + Nivolumab 1mg/kg IV天的治疗每3周进行4个周期，其次是每3周的Nivolumab 360毫克。 sacituzumab govitecan 8 mg/kg IV将每3周管理第1天和第8天。
  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：sacituzumab govitecan
• 实验：第1阶段剂量2
  参与者将以剂量2：ipilumumab 3mg/kg + Nivolumab 1mg/kg IV天的治疗，每3周，每3周，其次是每3周的Nivolumab 360毫克。 Sacituzumab Govitecan 10 mg/kg IV将每3周管理第1天和第8天。
  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：sacituzumab govitecan
• 实验：1阶段剂量水平-1
  如果指示剂量降低，则参与者将以剂量水平-1：ipilumumab 3mg/kg + Nivolumab 1mg/kg/kg iv iv iv Day每3周进行4个周期，其次是Nivolumab 360 mg每3周。 Sacituzumab Govitecan 6 mg/kg IV将每3周管理第1天和第8天
  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：sacituzumab govitecan
• 实验：第2阶段：最大耐受​​剂量（MTD）的治疗
  参与者将用ipilumumab 3mg/kg + Nivolumab 1mg/kg IV天进行4个周期，然后每3周进行Nivolumab 360毫克，加上sacituzumab Govitecan的最大耐受剂量。
  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：sacituzumab govitecan

纳入标准：

• 18岁或以上
• 能够理解并给予书面知情同意。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0或1
• 有组织学记录的局部晚期或转移性尿路上皮癌的参与者。如果尿路上皮癌是主要的组织学（≥50％），则允许上和下道肿瘤，并允许混合组织学。
• 基于顺铂的化学疗法的非依赖性，由以下任何一项定义：（a）肌酐清除率（Cl）<60 mL/min。 GFR应使用Cockcroft-Gault公式从血清/等离子体肌酐中计算出来。 （b）CTCAE v5.0级> 1听力损失（C）CTCAE v5.0级> 1 neuropathy（d）NYHA类> II心脏功能障碍
• 根据规程定义的足够器官函数实验室值
• 根据RECIST 1.1标准，CT或MRI具有可测量的疾病。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的肿瘤病变可测量。
• 女性绝经前患者的绝经后状态或血清妊娠测试阴性或血清妊娠测试的证据。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经闭经12个月，则将被认为是绝经后的。适用以下特定年龄的需求：（a）妇女在戒除外源激素治疗后，如果妇女在闭经12个月或更长时间，则将被视为绝经后，如果她们具有黄褐色的激素和卵泡刺激激素机构或接受手术灭菌的绝经后范围（双侧卵巢切除术或子宫切除术）的水平。 （b）≥50岁的妇女在停止所有外源激素治疗后闭闭12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，并且具有辐射诱导的更年期，最后一个月经> 1年前，化学疗法诱导的是辐射诱导的。更年期的最后月经> 1年前，或接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧盐切除术或子宫切除术）。
• 男性参与者必须同意使用足够的避孕方法，从研究疗法后7个月开始，从研究疗法的第一次剂量开始。女性参与者如果性活跃，则必须同意在研究期间使用双重避孕方法，并在最后剂量的研究药物后至少5个月内使用避孕方法。

排除标准：

• 怀孕或哺乳的妇女。
• 目前参与或参加了研究代理的研究或在第一次试验治疗之前的4周内使用研究设备。
• 在患者病史的任何时候，先前用于转移性尿路上皮癌的化学疗法。
• 小细胞癌成分
• 局部尿路上皮癌的先前化学疗法在注册前的12个月内完成。以前曾接受过抗PD-1/PD-L1治疗，除非在早期尿路上皮癌中使用，例如非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）或肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）作为新辅助或佐剂治疗，并完成> 3注册前几个月。
• 先前用sacituzumab govitecan，伊立替康或任何含拓扑异构酶I的含I含I的疗法或抗体 - 药物 - 药物结合物治疗
• 接受了对骨转移的放射治疗≤2周，在研究治疗的第4周内，任何其他放射疗法都接受了。在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。注意：如果受试者接受了大手术，则必须在开始治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中足够恢复。
• 需要伴随药物干扰ABCA1转运蛋白或UGT1A1
• 吉尔伯特氏病的参与者。
• 活跃的第二个恶性肿瘤。注意：患有恶性肿瘤史的参与者已完全治疗，没有活性癌症的证据，或者在入学前三年没有活性癌症，或者允许患有较低风险复发风险的手术治愈肿瘤受试者参加。
• 已知的活性中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。患有先前治疗的脑转移的参与者可能会参与研究药物稳定的CNS疾病至少4周，并且所有神经系统症状都恢复到了基线），没有证据表明新的或增大的脑转移的证据，并且没有证据在试验治疗前至少7天，每天使用大于20 mg泼尼松的类固醇用于脑转移（或等效）。无论临床稳定性如何，所有患有癌性脑膜炎的参与者都被排除在外。
• 方案中定义的活性心脏病。
• 活跃的慢性炎症性肠病（溃疡性结肠炎，克罗恩病）和患有肠梗阻病史的参与者。
• 入学后6个月内临床上显着出血，肠梗阻或胃肠道穿孔的先前病史。
• 必须在高剂量的全身性皮质类固醇（但是，低剂量皮质类固醇≤10mg泼尼松或同等学地的情况下，由于CNS疾病以外的原因，剂量稳定了4周）。
• 在开始研究治疗前2周内，需要进行全身治疗治疗的活性感染。接受预防性抗生素的患者（例如，防止尿路感染或慢性阻塞性肺部疾病加剧）有资格进行研究
• 积极的自身免疫性疾病，需要采用类固醇或其他免疫抑制剂或研究人员判断中的任何疾病，无法使用IPI-NIVO治疗的任何疾病
• 在研究药物的第一个剂量之前30天内接受了活疫苗
• 间质性肺疾病（ILD）或非感染性肺炎的病史或证据
• HIV-1/2的已知史，具有不受控制的病毒载量以及可能干扰SN-38代谢的药物。
• 已知的活性丙型肝炎或丙型肝炎（在具有HBV史的受试者中，需要丙型肝炎核心抗体（HBCAB）测试，如果阳性，则将进行HB DNA测试，如果将患者排除在外）。
• 在研究者认为，其他并发医学或精神病疾病可能会混淆研究解释或阻止完成研究程序和随访检查。

• 布里斯托尔美犬
• 吉利德科学