对于每个主题，该研究将包括筛查访问，磨合期，包含访问（访问2A，第0天，并访问2B，第1天），以及最多3个学习治疗期，并通过诊所访问和安全电话。

筛查评估将在访问1，第28天进行。然后，符合条件的受试者将进入磨合期，在此期间将通过药物日记评估药物依从性。期间的持续时间将不少于28天，不超过33天；如果需要，此时间段允许在访问2A时进行2次重复的非卧床BP监控（ABPM）记录。

在运行期结束时符合纳入/排除标准的受试者将随机分配给A组或组。总共有200名受试者（A组100受试者（A组和B组100）将被随机分配以继续治疗在第3期期间，使用Firibastat（QGC001）（QGC001），受试者将在第一个12周的研究期（周期1）中接受双盲firibastat（QGC001）或安慰剂，然后进行24周的开放标签治疗（周期2） ，或36周（周期2以及在第3期中的另外12周的开放标签治疗）。

在访问2A，第0天，将为每位成功完成磨合期的受试者安装一个ABPM设备，并以药物依从性≥80％，并且仍然有资格参加该研究。 ABPM设备将设置为至少24小时，并将测量频率设置为每天30分钟的间隔（8:00 AM至10:00 PM [理论上28个读数，每小时2个））和60--晚上的分钟间隔（10:00 pm至8:00 am [理论上10读，每小时1个））。受试者必须在随机进行随机之前进行成功的ABPM测量，并在访问2B，第1天开始使用研究产品（IP）开始治疗。如果至少21日读数和6个夜间读数已成功记录，则将ABPM记录被认为是成功的。对于成功的ABPM录制，可以接受不到24小时的时间（例如23小时零30分钟），提供成功确认21白天阅读和6次夜间阅读。如果ABPM录制未成功，则允许2次尝试。

在成功进行ABPM记录（在第2B期评估）之后，仍然符合纳入/排除标准并且具有平均白天收缩期卧床血压（ABP）> 135 mmHg的受试者将接受特定的访问评估，并且将进行。随机分配A组或B组，并在12周的双盲治疗期（周期1）中接收Firibastat（QGC001）或安慰剂，然后接受24周（周期2）或36周（周期）开放标签式燃烧时间（周期） 2加时3 [200受试者]），除了目前的慢性降压治疗。

在第1期中，研究人员（或指定人员）将在第14天（±3 d）通过电话拨打受试者，以收集任何潜在的不良事件（AES），检查IP依从性并记录任何随之而来的药物。在第98天（±3 d）期间，受试者将接到第二个安全电话。

受试者将参加以下研究访问的研究地点：

周期1：访问2A，第0天；访问2B，第1天；访问第3，第42天（±3 d）；访问4A，第84天（±3 d）；并访问4B，第85天（±3 d）。

周期2：访问5，第126天（±3 d）；访问第6，第168天（±3 d）；访问7，第252天（±3 d）；并访问第8，第280天（±3 d）。

周期3：访问9，第336天（±3 d），然后访问第10，第364天（±3 d）。在完成最后的学习治疗期后，受试者将参加治疗的终结（EOT）访问。在研究结束（EOS）访问结束时将进行安全后续行动。

对于在第2期结束时停止学习治疗的受试者，EOT访问将在第7天，第252天（±3 d）进行访问，EOS访问将访问8，第280天（±3 d）。

继续学习第3期的受试者将不会参加第8，第280天（±3 d）。第3期之后停止使用Firibastat（QGC001）治疗的受试者将在第9天，第336天（±3 d）进行EOT访问，并在第364天（±3 d）访问时进行EOS访问。

早期停止研究的受试者应进行早期终止访问，并在上次剂量IP后28天（±3 d）进行EOS访问（如果同意撤回同意除外）。

每个受试者将被分配给5个药代动力学（PK）亚组之一； 50名受试者（在选定站点）将遵循增强的PK采样时间表（根据PK子组采样时间表将收集6个PK样本），将分配给标准PK采样时间表700名受试者（将根据2个PK样本收集样本到PK子组采样时间表）。

在每次研究访问中，将测量AOBP，正常BP和心率（HR），并将执行其他特定访问的程序，包括心电图（ECG），临床实验室评估，临床检查，收集PK样品和PK样品和PK样品血液的收集生物标志物N末端pro-B型纳地尿肽（NT-培养基）以及对AES和伴随药物的监测。在EOS访问（安全随访）中，评估将包括临床检查，AOBP，体位BP，ECG，HR和临床实验室评估，AE监测和随之而来的药物。

在研究治疗期间，过敏性皮肤反应和/或糖尿病杂质（DI）被认为是特殊感兴趣的不良事件（AES），并立即通知。

• 实验：ARM A：FIRIBASTAT 1000 mg QD -12周
  调查产品发射12周
  干预：药物：Firibastat（QGC001）
• 安慰剂比较器：手臂B：安慰剂QD 12周
  安慰剂QD 12周
  干预：药物：Firibastat（QGC001）

纳入标准：

• 能够理解并愿意提供书面知情同意，并能够遵守研究程序和限制。
• 成人男女（筛查）。

• 筛查前至少6个月诊断初级HTN，并且：

  • 目前在这些药物的MTD上接受了2种降压类药物（难以治疗的受试者）或目前至少接受3种降压类药物治疗，包括利尿剂（耐药受试者）（即受试者，受试者可以容忍每种药物的当前剂量但较高剂量已引起或可能导致副作用），至少6周没有改变其降压方案（药物，剂量或时间表），并且在运行期间，药物依从性≥80％时期。
  • 在筛查中，在当前的慢性降压治疗时，在筛查时具有140 mmHg至179 mmHg（包含在内）的收缩期AOBP。
  • 在当前的慢性降压治疗中，在磨合期后，具有平均收缩期白天ABP> 135 mmHg进行成功的ABPM测量。如果已经成功录制了至少21个白天的阅读和6个夜间阅读，那么ABPM将成功。
• 性活跃的有生育潜力和非外科无菌男性受试者的妇女必须同意从知情同意书到剂量后30天的批准的避孕型高效形式。批准的避孕形式包括荷尔蒙内装置，荷尔蒙避孕药（口服避孕药，DEPO，斑块或可注射剂），以及辅助屏障方法，例如避孕套或隔膜，含有杀菌剂凝胶或泡沫。
• 筛查时，有生育潜力的女性必须在筛查时具有阴性血清妊娠测试结果，尿液妊娠测试在纳入访问时结果（访问2B，第1天）

排除标准：

• 目标人群：

MTD（难以治疗或耐药患者）接受至少2类降压疗法治疗，但接受了不受控制的原发性HTN的受试者。

纳入标准：

符合以下所有标准的受试者将有资格参加该研究：

1. 能够理解并愿意提供书面知情同意，并能够遵守研究程序和限制。
2. 成人男女（筛查）。

3. 筛查前至少6个月诊断初级HTN，并且：

   • 目前在这些药物的MTD上接受了2种降压类药物（难以治疗的受试者）或目前至少接受3种降压类药物治疗，包括利尿剂（耐药受试者）（即受试者，受试者可以容忍每种药物的当前剂量但较高剂量已引起或可能导致副作用），至少6周没有改变其降压方案（药物，剂量或时间表），并且在运行期间，药物依从性≥80％时期。
   • 在筛查中，在当前的慢性降压治疗时，在筛查时具有140 mmHg至179 mmHg（包含在内）的收缩期AOBP。
   • 在当前的慢性降压治疗中，在磨合期后，具有平均收缩期白天ABP> 135 mmHg进行成功的ABPM测量。如果已经成功录制了至少21个白天的阅读和6个夜间阅读，那么ABPM将成功。
4. 性活跃的有生育潜力和非外科无菌男性受试者的妇女必须同意从知情同意书到剂量后30天的批准的避孕型高效形式。批准的避孕形式包括荷尔蒙内装置，荷尔蒙避孕药（口服避孕药，DEPO，斑块或可注射剂），以及辅助屏障方法，例如避孕套或隔膜，含有杀菌剂凝胶或泡沫。
5. 筛查时，有生育潜力的女性必须在筛查时具有阴性血清妊娠试验结果，并且在纳入访问时尿液妊娠测试负面影响（访问2B，第1天）。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将被排除在研究之外：

1. 已知或疑似的继发性HTN（例如，甲醛烷基，肾血管HTN，嗜铬细胞瘤，库欣病）。
2. 筛查或包含访问时（访问2B，第1天），收缩压≥180mmHg或DBP≥110mmHg，并在30分钟至1小时内通过第二次测量确认。
3. 已知的高血压视网膜病（Keith-Wagener 3级或4级）和/或高血压脑病。
4. 与ABPM和/或AOBP测量设备相关的研究提供的BP袖口的极限之外。
5. 自发或药物诱导血管性水肿的史。
6. 对IP（Firibastat [QGC001]或安慰剂）的任何与药物有关的过敏或过敏性的病史。
7. 已知的严重主动脉狭窄（有症状或无症状，瓣膜索引表面<0.5cm²/m²）。
8. 患有严重症状心力衰竭的受试者（纽约心脏协会[NYHA] III类或IV类）。
9. 急性冠状动脉综合征（非ST高程心肌梗塞[MI]，ST高程MI和不稳定的心绞痛），中风或短暂性缺血性攻击在访问2A，第0天之前的6个月内。
10. 已知的不良吸收综合征史或接受胃肠道手术，包括在筛查2年内诱导慢性吸收吸收吸收的减肥手术。
11. 筛查前3个月使用抗肥胖药物或程序治疗（即手术，侵略性饮食方案等），导致体重不稳定。
12. 在研究期间母乳喂养，怀孕或计划怀孕的女性。
13. 癌症的病史（基底细胞癌除外）和/或在过去三年内治疗癌症。
14. 转移日常工作和/或工作时间包括午夜的工人。
15. 中度至重度肝损伤的受试者（Child-Pugh A，B或C）；丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST）或碱性磷酸酶（ALP）>正常（ULN）的上限> 3×上极限（ULN）或总胆红素≥1.5×ULN（除非是吉尔伯特综合征的继发性）在筛查时患有吉尔伯特综合症的受试者中。
16. 估计的肾小球滤过率（EGFR）<30 mL/min/1.73 m2，按照筛查时使用慢性肾脏疾病流行病学合作（CKD-EPI）公式（Levey AS等）计算。
17. 除镰状细胞性状以外，任何血液疾病的病史都导致溶血或不稳定的红细胞（例如，疟疾，巴布西病，溶血性贫血，丘脑症，镰状细胞贫血）。
18. 带有记录的受试者DI。
19. 患有1型糖尿病的受试者。

20. 患有2型糖尿病的受试者。

    • 筛查时的控制不佳，定义为糖基化血红蛋白A1C（HBA1C）> 9％；要么
    • 正在服用短效胰岛素。允许使用稳定剂量[筛查前≥12周]（或以下药物的任何组合）：胰高血糖素（如肽1类似物），二甲甲磺酰，磺酰脲，二肽基肽酶-4抑制剂和单基础胰岛素， ，葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和吡格列酮。
21. 任何全身性皮质类固醇的常规或预期治疗。允许使用局部，吸入，关节内或鼻皮质类固醇。
22. 筛查前不稳定≥4周的甲状腺疾病，甲状腺激素疗法或筛查时正常或> 1.5×ULN的甲状腺刺激性激素（TSH）水平<0.75×下限。
23. 在筛查之前的三个月内，酒精或药物滥用的历史（包括阿片类药物过度使用/滥用）会干扰研究参与或导致对研究人员认为的研究程序或IP摄入的依从性降低。
24. 参与筛查前30天内的另一项涉及研究药物的临床研究，或计划在中断IP后30天内参加另一项临床研究。
25. 根据调查人员的判断，任何其他条件都排除了足够的理解，合作和遵守研究程序或任何可能对受试者安全构成风险的条件。
26. 每个调查员自由裁量权的预期寿命少于1年的受试者。
27. 法律无能力或有限的法律能力。
28. 先前参与Firibastat（QGC001）的任何临床研究。
29. 除了记载的季节性过敏（根据研究者的决定）外，有任何有记录的过敏反应或过敏性疾病病史的受试者。

对于每个主题，该研究将包括筛查访问，磨合期，包含访问（访问2A，第0天，并访问2B，第1天），以及最多3个学习治疗期，并通过诊所访问和安全电话。

筛查评估将在访问1，第28天进行。然后，符合条件的受试者将进入磨合期，在此期间将通过药物日记评估药物依从性。期间的持续时间将不少于28天，不超过33天；如果需要，此时间段允许在访问2A时进行2次重复的非卧床BP监控（ABPM）记录。

在运行期结束时符合纳入/排除标准的受试者将随机分配给A组或组。总共有200名受试者（A组100受试者（A组和B组100）将被随机分配以继续治疗在第3期期间，使用Firibastat（QGC001）（QGC001），受试者将在第一个12周的研究期（周期1）中接受双盲firibastat（QGC001）或安慰剂，然后进行24周的开放标签治疗（周期2） ，或36周（周期2以及在第3期中的另外12周的开放标签治疗）。

在访问2A，第0天，将为每位成功完成磨合期的受试者安装一个ABPM设备，并以药物依从性≥80％，并且仍然有资格参加该研究。 ABPM设备将设置为至少24小时，并将测量频率设置为每天30分钟的间隔（8:00 AM至10:00 PM [理论上28个读数，每小时2个））和60--晚上的分钟间隔（10:00 pm至8:00 am [理论上10读，每小时1个））。受试者必须在随机进行随机之前进行成功的ABPM测量，并在访问2B，第1天开始使用研究产品（IP）开始治疗。如果至少21日读数和6个夜间读数已成功记录，则将ABPM记录被认为是成功的。对于成功的ABPM录制，可以接受不到24小时的时间（例如23小时零30分钟），提供成功确认21白天阅读和6次夜间阅读。如果ABPM录制未成功，则允许2次尝试。

在成功进行ABPM记录（在第2B期评估）之后，仍然符合纳入/排除标准并且具有平均白天收缩期卧床血压（ABP）> 135 mmHg的受试者将接受特定的访问评估，并且将进行。随机分配A组或B组，并在12周的双盲治疗期（周期1）中接收Firibastat（QGC001）或安慰剂，然后接受24周（周期2）或36周（周期）开放标签式燃烧时间（周期） 2加时3 [200受试者]），除了目前的慢性降压治疗。

在第1期中，研究人员（或指定人员）将在第14天（±3 d）通过电话拨打受试者，以收集任何潜在的不良事件（AES），检查IP依从性并记录任何随之而来的药物。在第98天（±3 d）期间，受试者将接到第二个安全电话。

受试者将参加以下研究访问的研究地点：

周期1：访问2A，第0天；访问2B，第1天；访问第3，第42天（±3 d）；访问4A，第84天（±3 d）；并访问4B，第85天（±3 d）。

周期2：访问5，第126天（±3 d）；访问第6，第168天（±3 d）；访问7，第252天（±3 d）；并访问第8，第280天（±3 d）。

周期3：访问9，第336天（±3 d），然后访问第10，第364天（±3 d）。在完成最后的学习治疗期后，受试者将参加治疗的终结（EOT）访问。在研究结束（EOS）访问结束时将进行安全后续行动。

对于在第2期结束时停止学习治疗的受试者，EOT访问将在第7天，第252天（±3 d）进行访问，EOS访问将访问8，第280天（±3 d）。

继续学习第3期的受试者将不会参加第8，第280天（±3 d）。第3期之后停止使用Firibastat（QGC001）治疗的受试者将在第9天，第336天（±3 d）进行EOT访问，并在第364天（±3 d）访问时进行EOS访问。

早期停止研究的受试者应进行早期终止访问，并在上次剂量IP后28天（±3 d）进行EOS访问（如果同意撤回同意除外）。

每个受试者将被分配给5个药代动力学（PK）亚组之一； 50名受试者（在选定站点）将遵循增强的PK采样时间表（根据PK子组采样时间表将收集6个PK样本），将分配给标准PK采样时间表700名受试者（将根据2个PK样本收集样本到PK子组采样时间表）。

在每次研究访问中，将测量AOBP，正常BP和心率（HR），并将执行其他特定访问的程序，包括心电图（ECG），临床实验室评估，临床检查，收集PK样品和PK样品和PK样品血液的收集生物标志物N末端pro-B型纳地尿肽（NT-培养基）以及对AES和伴随药物的监测。在EOS访问（安全随访）中，评估将包括临床检查，AOBP，体位BP，ECG，HR和临床实验室评估，AE监测和随之而来的药物。

在研究治疗期间，过敏性皮肤反应和/或糖尿病杂质（DI）被认为是特殊感兴趣的不良事件（AES），并立即通知。

• 实验：ARM A：FIRIBASTAT 1000 mg QD -12周
  调查产品发射12周
  干预：药物：Firibastat（QGC001）
• 安慰剂比较器：手臂B：安慰剂QD 12周
  安慰剂QD 12周
  干预：药物：Firibastat（QGC001）

纳入标准：

• 能够理解并愿意提供书面知情同意，并能够遵守研究程序和限制。
• 成人男女（筛查）。

• 筛查前至少6个月诊断初级HTN，并且：

  • 目前在这些药物的MTD上接受了2种降压类药物（难以治疗的受试者）或目前至少接受3种降压类药物治疗，包括利尿剂（耐药受试者）（即受试者，受试者可以容忍每种药物的当前剂量但较高剂量已引起或可能导致副作用），至少6周没有改变其降压方案（药物，剂量或时间表），并且在运行期间，药物依从性≥80％时期。
  • 在筛查中，在当前的慢性降压治疗时，在筛查时具有140 mmHg至179 mmHg（包含在内）的收缩期AOBP。
  • 在当前的慢性降压治疗中，在磨合期后，具有平均收缩期白天ABP> 135 mmHg进行成功的ABPM测量。如果已经成功录制了至少21个白天的阅读和6个夜间阅读，那么ABPM将成功。
• 性活跃的有生育潜力和非外科无菌男性受试者的妇女必须同意从知情同意书到剂量后30天的批准的避孕型高效形式。批准的避孕形式包括荷尔蒙内装置，荷尔蒙避孕药（口服避孕药，DEPO，斑块或可注射剂），以及辅助屏障方法，例如避孕套或隔膜，含有杀菌剂凝胶或泡沫。
• 筛查时，有生育潜力的女性必须在筛查时具有阴性血清妊娠测试结果，尿液妊娠测试在纳入访问时结果（访问2B，第1天）

排除标准：

• 目标人群：

MTD（难以治疗或耐药患者）接受至少2类降压疗法治疗，但接受了不受控制的原发性HTN的受试者。

纳入标准：

符合以下所有标准的受试者将有资格参加该研究：

1. 能够理解并愿意提供书面知情同意，并能够遵守研究程序和限制。
2. 成人男女（筛查）。

3. 筛查前至少6个月诊断初级HTN，并且：

   • 目前在这些药物的MTD上接受了2种降压类药物（难以治疗的受试者）或目前至少接受3种降压类药物治疗，包括利尿剂（耐药受试者）（即受试者，受试者可以容忍每种药物的当前剂量但较高剂量已引起或可能导致副作用），至少6周没有改变其降压方案（药物，剂量或时间表），并且在运行期间，药物依从性≥80％时期。
   • 在筛查中，在当前的慢性降压治疗时，在筛查时具有140 mmHg至179 mmHg（包含在内）的收缩期AOBP。
   • 在当前的慢性降压治疗中，在磨合期后，具有平均收缩期白天ABP> 135 mmHg进行成功的ABPM测量。如果已经成功录制了至少21个白天的阅读和6个夜间阅读，那么ABPM将成功。
4. 性活跃的有生育潜力和非外科无菌男性受试者的妇女必须同意从知情同意书到剂量后30天的批准的避孕型高效形式。批准的避孕形式包括荷尔蒙内装置，荷尔蒙避孕药（口服避孕药，DEPO，斑块或可注射剂），以及辅助屏障方法，例如避孕套或隔膜，含有杀菌剂凝胶或泡沫。
5. 筛查时，有生育潜力的女性必须在筛查时具有阴性血清妊娠试验结果，并且在纳入访问时尿液妊娠测试负面影响（访问2B，第1天）。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将被排除在研究之外：

1. 已知或疑似的继发性HTN（例如，甲醛烷基，肾血管HTN，嗜铬细胞瘤，库欣病）。
2. 筛查或包含访问时（访问2B，第1天），收缩压≥180mmHg或DBP≥110mmHg，并在30分钟至1小时内通过第二次测量确认。
3. 已知的高血压视网膜病（Keith-Wagener 3级或4级）和/或高血压脑病。
4. 与ABPM和/或AOBP测量设备相关的研究提供的BP袖口的极限之外。
5. 自发或药物诱导血管性水肿的史。
6. 对IP（Firibastat [QGC001]或安慰剂）的任何与药物有关的过敏或过敏性的病史。
7. 已知的严重主动脉狭窄（有症状或无症状，瓣膜索引表面<0.5cm²/m²）。
8. 患有严重症状心力衰竭的受试者（纽约心脏协会[NYHA] III类或IV类）。
9. 急性冠状动脉综合征（非ST高程心肌梗塞[MI]，ST高程MI和不稳定的心绞痛），中风或短暂性缺血性攻击在访问2A，第0天之前的6个月内。
10. 已知的不良吸收综合征史或接受胃肠道手术，包括在筛查2年内诱导慢性吸收吸收吸收的减肥手术。
11. 筛查前3个月使用抗肥胖药物或程序治疗（即手术，侵略性饮食方案等），导致体重不稳定。
12. 在研究期间母乳喂养，怀孕或计划怀孕的女性。
13. 癌症的病史（基底细胞癌除外）和/或在过去三年内治疗癌症。
14. 转移日常工作和/或工作时间包括午夜的工人。
15. 中度至重度肝损伤的受试者（Child-Pugh A，B或C）；丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST）或碱性磷酸酶（ALP）>正常（ULN）的上限> 3×上极限（ULN）或总胆红素≥1.5×ULN（除非是吉尔伯特综合征的继发性）在筛查时患有吉尔伯特综合症的受试者中。
16. 估计的肾小球滤过率（EGFR）<30 mL/min/1.73 m2，按照筛查时使用慢性肾脏疾病流行病学合作（CKD-EPI）公式（Levey AS等）计算。
17. 除镰状细胞性状以外，任何血液疾病的病史都导致溶血或不稳定的红细胞（例如，疟疾，巴布西病，溶血性贫血，丘脑症，镰状细胞贫血）。
18. 带有记录的受试者DI。
19. 患有1型糖尿病的受试者。

20. 患有2型糖尿病的受试者。

    • 筛查时的控制不佳，定义为糖基化血红蛋白A1C（HBA1C）> 9％；要么
    • 正在服用短效胰岛素。允许使用稳定剂量[筛查前≥12周]（或以下药物的任何组合）：胰高血糖素（如肽1类似物），二甲甲磺酰，磺酰脲，二肽基肽酶-4抑制剂和单基础胰岛素， ，葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和吡格列酮。
21. 任何全身性皮质类固醇的常规或预期治疗。允许使用局部，吸入，关节内或鼻皮质类固醇。
22. 筛查前不稳定≥4周的甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病，甲状腺激素疗法或筛查时正常或> 1.5×ULN的甲状腺刺激性激素（TSH）水平<0.75×下限。
23. 在筛查之前的三个月内，酒精或药物滥用的历史（包括阿片类药物过度使用/滥用）会干扰研究参与或导致对研究人员认为的研究程序或IP摄入的依从性降低。
24. 参与筛查前30天内的另一项涉及研究药物的临床研究，或计划在中断IP后30天内参加另一项临床研究。
25. 根据调查人员的判断，任何其他条件都排除了足够的理解，合作和遵守研究程序或任何可能对受试者安全构成风险的条件。
26. 每个调查员自由裁量权的预期寿命少于1年的受试者。
27. 法律无能力或有限的法律能力。
28. 先前参与Firibastat（QGC001）的任何临床研究。
29. 除了记载的季节性过敏（根据研究者的决定）外，有任何有记录的过敏反应或过敏性疾病病史的受试者。