• 阿尔茨海默氏病评估量表认知子量表（ADAS-COG）的变化[时间范围：筛查，基线，术后1、3、6、9、12]
  认知能力
• 临床痴呆评级（CDR）量表的变化[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  痴呆症分期，最低分数为0（更好）和最高分数3（差）
• PET扫描的变化[时间范围：基线，术后6，12]
  大脑中淀粉样蛋白β的水平
• 阿尔茨海默氏病的脑脊液（CSF）生物标志物的变化[时间范围：基线，术后6，12]
  CSF中淀粉样蛋白β，tau蛋白的水平
• MRI扫描的更改[时间范围：基线，术后6，12]
  指定大脑区域的体积

• 阿尔茨海默氏病疾病合作研究日常生活库存23个项目量表（ADCS-ADL23）[时间范围：基线，术后3、6、9、12]
  能够执行基本和工具的日常活动，最低分数为0（差）和最高分数78（更好）
• 霍普金斯语言学习测试（HVLT）[时间范围：基线，术后3、6、9、12]
  单词的记忆
• 视觉关联记忆测试[时间范围：基线，术后3、6、9、12]
  视觉刺激的记忆

• 神经精神库存（NPI）[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  评估神经精神症状的水平
• 痴呆症（CSDD）抑郁症的康奈尔量表[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  评估重度抑郁症的症状；定性（存在/不存在症状）；最低分数为0（更好）和最高分数2（严重）
• 哥伦比亚自杀严重程度评级量表（C-SSR）[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  该量表旨在通过接受管理培训的个人使用。建议探针中哥伦比亚自杀严重程度量表中包含的问题。最终，确定自杀念头或行为的存在取决于管理规模的个人的判断。
• 年轻躁狂评级量表（YMRS）[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  评估躁狂症的症状。该量表包含4个从0到8点的4个项目和7个点从0到4点的项目。最低分数= 0（更好），最大得分= 60（更糟）。

标题：

阿尔茨海默氏病中的脑刺激深度刺激：研究临床和成像生物标志物和剂量优化

客观的：

评估深脑刺激在阿尔茨海默氏病（AD）中的影响（AD）对脑脊液（CSF）中AD病理标记的影响以及使用正电子发射断层扫描（PET）的神经成像和神经成像的影响并优化电刺激参数。

人口规模：

这项研究将招募十二（12）名患者。

学习规划：

这是一项前瞻性开放标签试验，旨在研究脑刺激对AD中CSF和脑淀粉样蛋白病理学的影响。此外，患者将在各种刺激环境下进行神经心理学测试，以帮助确定最佳刺激参数。

研究期限：

患者将在进行DBS植入手术之前完成筛查和基线评估，之后将进行12个月的跟踪。

背景/理由：

尽管经过多年的识别和治疗尝试，但阿尔茨海默氏病（AD）仍然是一种普遍且具有挑战性的病，一旦做出诊断，就无法进展到严重的残疾和死亡。最新的药理学尝试充其量是非常适中的结果。因此，没有对AD的治疗方法显着减慢其进展，并改变了AD大脑的代谢环境。

我们已经进行并发布了世界第一阶段的第一阶段安全性和对阿尔茨海默氏病的深度脑刺激（DBS）的可行性和可行性试验，并在同一人群中对DBS的第一阶段II随机，安慰剂对照研究。这些试验具有以下三个目标：1）确定DBS在AD中的安全性，2）研究AD认知能力下降的可能减慢； 3）研究局灶性脑刺激与已知区域中的代谢变化之间的关系通过AD神经变性。

在这种背景下，我们现在希望继续并扩展我们的DBS进行广告试验。当前提出的研究的理由是优化DBS的患者选择和刺激参数剂量。我们将测量DBS对脑淀粉样蛋白负荷的影响，对脑脊液（CSF）阿尔茨海默氏症蛋白代谢产物的影响，并将筛选各种刺激参数设置，以促进其对记忆功能的急性影响。后者将用于定义最佳刺激剂量。

这项研究的意义是两个方面：1）可能的证明，DBS可能直接影响通过淀粉样蛋白成像和CSF蛋白变化来衡量的AD中的脑病理学，因此为其临床作用提供了作用机理，以及2）第一次）研究以经验确定DBS患者的最佳刺激参数以改善记忆功能。

研究目标：

1. DB对AD病理学的影响

   早期结果表明，DBS可能会影响早期阿尔茨海默氏病（AD）患者的认知和记忆功能。但是，尚不清楚DBS是否可以直接影响AD中的病理，例如大脑中的CSF蛋白生物标志物和淀粉样菌斑负荷。这项研究的目的是在手术前后分析CSF和脑斑块负荷，以确定DBS是否影响与AD相关的中枢神经系统病理学。

2. 剂量优化

目前，在很大程度上任意任意进行非运动疾病（即阿尔茨海默氏病，抑郁症，强迫症）的最佳刺激剂量（即阿尔茨海默氏病，抑郁症，强迫症）进行，并从运动状况（即帕金森氏病，震颤）中使用的情况下大量借口。这项研究的目的是建立临床上有意义的剂量优化测试，该测试将使用患者在实验记忆任务上的表现来确定最佳刺激设置。

研究假设：

我们的研究具有以下探索性假设：

一世。 DBS可能导致与斑块清除率II一致的AD病理学CSF生物标志物的变化，包括Tau，磷酸化的Tau和β-淀粉样蛋白。 DBS可能导致斑块负担的减轻，淀粉样蛋白宠物成像III证明。可以使用在术后期间执行的急性记忆任务选择最大化脑刺激的最佳剂量，从而最大程度地提高了益处并最大程度地减少不良事件。

设计和方法论：

这是一项开放标签的前瞻性试验，旨在衡量DBS对AD脑病理学的影响并在术后优化刺激参数选择。十二（12）名患者将被招募和手术，并以开放标签的方式进行。所有受试者都将遵循一个共同的截止日期，该日期将在最后一个受试者持续12个月时。

患者选择和入学：

1. 预处理程序

   单个受试者的时间表在下面以表格格式概述，并在图1中显示为流程图。这项研究分为四个阶段：筛查，基线，手术和刺激。所有患者将通过多伦多西部医院的记忆诊所和当地广告招募。符合纳入/排除标准的患者将受到参与。这项研究中将有两个不同的知情同意期：第一个允许研究研究人员筛查患者进行研究的纳入，第二个将正式招募患者参加该研究。图1概述了针对已识别患者的过程以及每个阶段的单个受试者的估计数量。

   一旦通过研究神经科医生确定患者，将获得筛查同意。该同意将信号进入研究的第一阶段，并表明患者符合包含/排除标准。在筛查期间，患者将接受病史和一般体格检查，药物筛查，心电图，相关的术前血液工作，神经心理学测试和精神筛查：阿尔茨海默氏病评估评估评估量表认知子量表（ADAS-COG）临床痴呆症评估（CDR）量表，神经精神库存（NPI），哥伦比亚自杀严重程度评级量表（C-SSRS），痴呆症抑郁症（CSDD），Young Mania评分量表（YMRS），将用于通过包含/包含/包含/将参与者分类排除标准。筛查完成后，研究小组将讨论患者，以确定他们是否应该继续进行试验，并晋升为基线阶段。

   基线阶段将需要额外的知情同意，因为此阶段信号进入正式审判。基线调查将在签署基线同意后的2个月内开始，并且可以在手术后的1天内进行（“植入”）。基线调查将包括筛查期间进行的所有测试和检查（ECG除外），并增加了：阿尔茨海默氏病合作研究活动的日常生活库存23个项目量表（ADCS-ADL23），Hopkins Verbal Learning Test（HVLT）（HVLT） ，神经成像（MRI和淀粉样蛋白PET）以及AD蛋白标记物的腰椎穿刺（LP）。参与者还将完成将在“剂量”阶段使用的急性实验记忆任务，以使他们熟悉该过程。对于这些记忆任务，患者将查看刺激（例如，物体，面部，场景，单词），然后被要求记住它们。此外，在此阶段将引入实验性视觉关联识别任务，它是识别前哨情况下的记忆特异性效应至关重要的简化版本（Hamani等，2008）。

   一旦所有基线调查完成，将安排患者进行手术和植入。

2. 治疗程序 - DBS手术

   DBS手术将按照常规进行，并已针对我们中心的AD患者进行。患者将在手术早晨到达多伦多西部医院医学成像部。他们将剃光头部的一小部分，然后在局部麻醉后直接将立体定向框架连接到头骨上。该框架允许获得精确的坐标，以便可以用植入的电极将深脑结构靶向。然后，患者将对框架进行MRI扫描（用于手术计划），然后直接运输到手术室。麻醉小组将插入静脉注射线，然后诱导和开始全身麻醉（GA）。整个情况，包括脉冲发生器的电极植入和植入，将在患者全身睡眠下进行全身麻醉。在手术室中，患者的头部通过框架将连接到手术室的桌子上，头皮浸入了其他局部麻醉剂。将切开皮肤切口，并通过头骨钻出两个直径2.5毫米的毛刺孔。 DBS电极将在早晨早些时候获得的MRI扫描中确定的FORNIX目标传递。将在整个病例中对患者进行监测。植入后，操作的第二阶段开始（约30分钟），将电极连接到放置在右锁骨下方的电池。在患者睡着的情况下，电极将隧道隧穿到电池上并连接。然后关闭头部和胸部切口，并将患者转移到恢复室。手术后，将将患者转移到神经外科病房中以恢复。在第一天的第一天，他们将进行大脑的MRI以确认电极位置。如果电极位于次优（例如附近但不在目标内），将为患者提供多种选择：重新操作以重新定位，将系统放置并打开设备，将系统打开，将系统放置并保持设备。关闭或完全删除系统。

   手术后的恢复应需要1-2天，并且在第2天后将患者出院，刺激器处于OFF位置。出院两周后，患者将返回神经外科诊所，以检查伤口，去除钉书钉并进行常规的OP后随访。

3. 其他程序

β-淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）扫描。 β-淀粉样蛋白PET扫描将用于估计患者大脑中的淀粉样蛋白负担，并探测DBS是否对此过程有影响。氟甲莫（GE Healthcare）是一种由FDA批准的淀粉样蛋白宠物放射性示例，已获得加拿大卫生部批准的研究用途。 PET扫描将在西门子HRRT扫描仪上进行。在放射性示意剂摄取期间，患者将保持在一个安静，昏暗的房间中，眼睛睁开，耳朵没有封闭。 5MCI±10％放射性示例注射后的90分钟，将在扫描仪中放置患者，并将获得20分钟的发射扫描，然后进行传输扫描。

腰椎穿刺（LP）用于蛋白质分析。该手术是在患者躺在身边的情况下完成的。皮肤用灭菌溶液洗涤；在腰部4/5水平的皮肤和皮下组织中注入3 mL局部麻醉剂。 6毫升CSF被除去并分布在等分试样。样品立即冷冻并储存在-80c。 CSF水平的TAU，磷酸和β淀粉样蛋白是通过标准蛋白分析确定的。该分析将根据阿尔茨海默氏病神经影像学计划（ADNI）指南进行。

刺激剂量发现研究。在患者就诊时，将对DBS进行编程，以测试各种刺激设置对记忆性能的影响。如果患者疲倦，测试课程将持续长达2.5小时或更短的时间。将调整设置，以确保患者不会感到或遭受不利影响。在编程过程中将监测心率。将要求患者在每个测试的设置上执行记忆任务，以确定随后的访问期间的最佳设置。此设置将保持稳定，直到下一次访问为止，此时将再次评估设置并可能更改。对于记忆任务，患者将查看刺激（例如，物体，面部，场景，单词），然后要求记住刺激。每个测试将持续约5-10分钟。

• Laxton AW，Tang-Wai DF，McAndrews MP，Zumsteg D，Wennberg R，Keren R，Wherrett J，Naglie G，Hamani C，Smith GS，Lozano AM。对阿尔茨海默氏病中记忆电路的深度刺激的第一阶段试验。 Ann Neurol。 2010年10月; 68（4）：521-34。 doi：10.1002/ana.22089。
• Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, Leoutsakos JM, Munro C, Oh E, Drake KE, Lyman CH, Rosenberg PB, Anderson WS, Tang-Wai DF, Pendergrass JC, Salloway S, Asaad WF, Ponce FA, Burke A, Sabbagh M，Wolk DA，Baltuch G，Okun MS，Foote KD，McAndrews MP，Giacobbe P，Targum SD，Lyketsos CG，Smith GS。在轻度阿尔茨海默氏病中的洞脑深脑刺激的II期研究。 J阿尔茨海默氏症。 2016年9月6日； 54（2）：777-87。 doi：10.3233/jad-160017。
• Hamani C，McAndrews MP，Cohn M，Oh M，Zumsteg D，Shapiro CM，Wennberg RA，Lozano AM。下丘脑/富尼氏深脑刺激引起的记忆增强。 Ann Neurol。 2008年1月； 63（1）：119-23。 doi：10.1002/ana.21295。

纳入标准：

1. 该主题签署的知情同意书和可靠的护理人员
2. 45-85岁（包括）
3. 根据美国国家老年痴呆症协会的标准，可能是阿尔茨海默氏病。
4. 筛查时，临床痴呆率评级（CDR）全球评级为0.5或1。
5. ADAS-COG-11分数在筛选和基线时为12-30（ADAS-COG项目1的得分≥4）或16-28的迷你心理状态检查（MMSE）。
6. 如果女性，绝经后，手术无菌或愿意在研究期间使用节育方法。
7. 该患者有可用的护理人员或其他适当的知识知识人士，他们可以可靠地报告日常活动和功能，并签署知情同意书的同意。
8. 患者住在家里，可能会在研究期间留在家里。
9. 一般医疗健康评级（GMHR）≥3（良好或出色的一般健康）。
10. 患者必须是DBS手术团队判断的深脑刺激器的良好外科候选者。
11. 使用标准化测试的语言流利（口服和书面）。
12. 该患者正在服用稳定剂量的胆碱酯酶抑制剂（ACHEI）药物（多奈哌齐，甘坦明或瑞伐斯汀）至少60天，然后签署知情同意书，并且无意在研究过程中修改剂量（注意：在研究启动后，可能不会启动，停止或修改这些药物以进行研究长期）。

排除标准：

1. 任何NPI结构域（临床上显着的神经精神症状）中神经精神库存（NPI）总评分≥10或评分≥4。冷漠评分≥4可以接受。
2. 在筛选或基线访问时，在调查员意见或受试者意见的自杀风险的受试者对C-SSRS（在评估时）的“自杀念头”（在评估时）的“是”。
3. 康奈尔抑郁症和痴呆症（CSDD）得分> 10
4. 筛查访问时的年轻躁狂评级量表（YMRS）≥11
5. 基于精神病学咨询的当前重大精神病，例如精神分裂症，双相情感障碍或重度抑郁症
6. 该受试者在签署同意书参加研究之前的两年中自杀。
7. 在调查员的判断中，该受试者在参与研究过程中有自杀行为的重大风险
8. 在签署同意参加研究之前的两年中，头部创伤的历史
9. 脑肿瘤，硬膜下血肿或其他临床显着的（在研究者的判断中）对CT或MRI的空间病变的病史
10. 活跃的精神病
11. 智力低下
12. 由精神障碍诊断和统计手册定义的当前酒精或药物滥用，第四版，文本修订（DSM-IV-TR）
13. PET扫描的禁忌症（例如，胰岛素依赖性糖尿病）
14. MRI扫描的禁忌症，包括植入的金属装置（例如非MRI安全性心脏起搏器或神经刺激剂；某些人造关节金属销；手术夹；或其他植入金属部件），或claboloplophobia或在牢固的空间中的不适。
15. 在签署知情同意书之前的1年，辐射暴露，结合本研究的辐射暴露将超过5 REM。
16. 异常实验室结果，在调查员和/或入学审查委员会的意见下，将排除参与研究的参与。
17. 在研究者和/或入学审查委员会认为，心血管或神经血管疾病异常，将排除参与研究。
18. 规定用于治疗记忆丧失或阿尔茨海默氏病的任何药物的不稳定剂量。
19. 目前，在调查人员和/或入学审查委员会认为，所有非AD药物都将排除参与研究的情况。
20. 无法或不愿遵守协议后续要求。
21. 预期寿命<1年。
22. 积极参加另一项并发临床试验。

• 阿尔茨海默氏病评估量表认知子量表（ADAS-COG）的变化[时间范围：筛查，基线，术后1、3、6、9、12]
  认知能力
• 临床痴呆评级（CDR）量表的变化[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  痴呆症分期，最低分数为0（更好）和最高分数3（差）
• PET扫描的变化[时间范围：基线，术后6，12]
  大脑中淀粉样蛋白β的水平
• 阿尔茨海默氏病的脑脊液（CSF）生物标志物的变化[时间范围：基线，术后6，12]
  CSF中淀粉样蛋白β，tau蛋白的水平
• MRI扫描的更改[时间范围：基线，术后6，12]
  指定大脑区域的体积

• 阿尔茨海默氏病疾病合作研究日常生活库存23个项目量表（ADCS-ADL23）[时间范围：基线，术后3、6、9、12]
  能够执行基本和工具的日常活动，最低分数为0（差）和最高分数78（更好）
• 霍普金斯语言学习测试（HVLT）[时间范围：基线，术后3、6、9、12]
  单词的记忆
• 视觉关联记忆测试[时间范围：基线，术后3、6、9、12]
  视觉刺激的记忆

• 神经精神库存（NPI）[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  评估神经精神症状的水平
• 痴呆症（CSDD）抑郁症的康奈尔量表[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  评估重度抑郁症的症状；定性（存在/不存在症状）；最低分数为0（更好）和最高分数2（严重）
• 哥伦比亚自杀严重程度评级量表（C-SSR）[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  该量表旨在通过接受管理培训的个人使用。建议探针中哥伦比亚自杀严重程度量表中包含的问题。最终，确定自杀念头或行为的存在取决于管理规模的个人的判断。
• 年轻躁狂评级量表（YMRS）[时间范围：筛查，基线，术后3、6、9、12]
  评估躁狂症的症状。该量表包含4个从0到8点的4个项目和7个点从0到4点的项目。最低分数= 0（更好），最大得分= 60（更糟）。

标题：

阿尔茨海默氏病中的脑刺激深度刺激：研究临床和成像生物标志物和剂量优化

客观的：

评估深脑刺激在阿尔茨海默氏病（AD）中的影响（AD）对脑脊液（CSF）中AD病理标记的影响以及使用正电子发射断层扫描（PET）的神经成像和神经成像的影响并优化电刺激参数。

人口规模：

这项研究将招募十二（12）名患者。

学习规划：

这是一项前瞻性开放标签试验，旨在研究脑刺激对AD中CSF和脑淀粉样蛋白病理学的影响。此外，患者将在各种刺激环境下进行神经心理学测试，以帮助确定最佳刺激参数。

研究期限：

患者将在进行DBS植入手术之前完成筛查和基线评估，之后将进行12个月的跟踪。

背景/理由：

尽管经过多年的识别和治疗尝试，但阿尔茨海默氏病（AD）仍然是一种普遍且具有挑战性的病，一旦做出诊断，就无法进展到严重的残疾和死亡。最新的药理学尝试充其量是非常适中的结果。因此，没有对AD的治疗方法显着减慢其进展，并改变了AD大脑的代谢环境。

我们已经进行并发布了世界第一阶段的第一阶段安全性和对阿尔茨海默氏病的深度脑刺激（DBS）的可行性和可行性试验，并在同一人群中对DBS的第一阶段II随机，安慰剂对照研究。这些试验具有以下三个目标：1）确定DBS在AD中的安全性，2）研究AD认知能力下降的可能减慢； 3）研究局灶性脑刺激与已知区域中的代谢变化之间的关系通过AD神经变性。

在这种背景下，我们现在希望继续并扩展我们的DBS进行广告试验。当前提出的研究的理由是优化DBS的患者选择和刺激参数剂量。我们将测量DBS对脑淀粉样蛋白负荷的影响，对脑脊液（CSF）阿尔茨海默氏症蛋白代谢产物的影响，并将筛选各种刺激参数设置，以促进其对记忆功能的急性影响。后者将用于定义最佳刺激剂量。

这项研究的意义是两个方面：1）可能的证明，DBS可能直接影响通过淀粉样蛋白成像和CSF蛋白变化来衡量的AD中的脑病理学，因此为其临床作用提供了作用机理，以及2）第一次）研究以经验确定DBS患者的最佳刺激参数以改善记忆功能。

研究目标：

1. DB对AD病理学的影响

   早期结果表明，DBS可能会影响早期阿尔茨海默氏病（AD）患者的认知和记忆功能。但是，尚不清楚DBS是否可以直接影响AD中的病理，例如大脑中的CSF蛋白生物标志物和淀粉样菌斑负荷。这项研究的目的是在手术前后分析CSF和脑斑块负荷，以确定DBS是否影响与AD相关的中枢神经系统病理学。

2. 剂量优化

目前，在很大程度上任意任意进行非运动疾病（即阿尔茨海默氏病，抑郁症，强迫症）的最佳刺激剂量（即阿尔茨海默氏病，抑郁症，强迫症）进行，并从运动状况（即帕金森氏病，震颤）中使用的情况下大量借口。这项研究的目的是建立临床上有意义的剂量优化测试，该测试将使用患者在实验记忆任务上的表现来确定最佳刺激设置。

研究假设：

我们的研究具有以下探索性假设：

一世。 DBS可能导致与斑块清除率II一致的AD病理学CSF生物标志物的变化，包括Tau，磷酸化的Tau和β-淀粉样蛋白。 DBS可能导致斑块负担的减轻，淀粉样蛋白宠物成像III证明。可以使用在术后期间执行的急性记忆任务选择最大化脑刺激的最佳剂量，从而最大程度地提高了益处并最大程度地减少不良事件。

设计和方法论：

这是一项开放标签的前瞻性试验，旨在衡量DBS对AD脑病理学的影响并在术后优化刺激参数选择。十二（12）名患者将被招募和手术，并以开放标签的方式进行。所有受试者都将遵循一个共同的截止日期，该日期将在最后一个受试者持续12个月时。

患者选择和入学：

1. 预处理程序

   单个受试者的时间表在下面以表格格式概述，并在图1中显示为流程图。这项研究分为四个阶段：筛查，基线，手术和刺激。所有患者将通过多伦多西部医院的记忆诊所和当地广告招募。符合纳入/排除标准的患者将受到参与。这项研究中将有两个不同的知情同意期：第一个允许研究研究人员筛查患者进行研究的纳入，第二个将正式招募患者参加该研究。图1概述了针对已识别患者的过程以及每个阶段的单个受试者的估计数量。

   一旦通过研究神经科医生确定患者，将获得筛查同意。该同意将信号进入研究的第一阶段，并表明患者符合包含/排除标准。在筛查期间，患者将接受病史和一般体格检查，药物筛查，心电图，相关的术前血液工作，神经心理学测试和精神筛查：阿尔茨海默氏病评估评估评估量表认知子量表（ADAS-COG）临床痴呆症评估（CDR）量表，神经精神库存（NPI），哥伦比亚自杀严重程度评级量表（C-SSRS），痴呆症抑郁症（CSDD），Young Mania评分量表（YMRS），将用于通过包含/包含/包含/将参与者分类排除标准。筛查完成后，研究小组将讨论患者，以确定他们是否应该继续进行试验，并晋升为基线阶段。

   基线阶段将需要额外的知情同意，因为此阶段信号进入正式审判。基线调查将在签署基线同意后的2个月内开始，并且可以在手术后的1天内进行（“植入”）。基线调查将包括筛查期间进行的所有测试和检查（ECG除外），并增加了：阿尔茨海默氏病合作研究活动的日常生活库存23个项目量表（ADCS-ADL23），Hopkins Verbal Learning Test（HVLT）（HVLT） ，神经成像（MRI和淀粉样蛋白PET）以及AD蛋白标记物的腰椎穿刺（LP）。参与者还将完成将在“剂量”阶段使用的急性实验记忆任务，以使他们熟悉该过程。对于这些记忆任务，患者将查看刺激（例如，物体，面部，场景，单词），然后被要求记住它们。此外，在此阶段将引入实验性视觉关联识别任务，它是识别前哨情况下的记忆特异性效应至关重要的简化版本（Hamani等，2008）。

   一旦所有基线调查完成，将安排患者进行手术和植入。

2. 治疗程序 - DBS手术

   DBS手术将按照常规进行，并已针对我们中心的AD患者进行。患者将在手术早晨到达多伦多西部医院医学成像部。他们将剃光头部的一小部分，然后在局部麻醉后直接将立体定向框架连接到头骨上。该框架允许获得精确的坐标，以便可以用植入的电极将深脑结构靶向。然后，患者将对框架进行MRI扫描（用于手术计划），然后直接运输到手术室。麻醉小组将插入静脉注射线，然后诱导和开始全身麻醉（GA）。整个情况，包括脉冲发生器的电极植入和植入，将在患者全身睡眠下进行全身麻醉。在手术室中，患者的头部通过框架将连接到手术室的桌子上，头皮浸入了其他局部麻醉剂。将切开皮肤切口，并通过头骨钻出两个直径2.5毫米的毛刺孔。 DBS电极将在早晨早些时候获得的MRI扫描中确定的FORNIX目标传递。将在整个病例中对患者进行监测。植入后，操作的第二阶段开始（约30分钟），将电极连接到放置在右锁骨下方的电池。在患者睡着的情况下，电极将隧道隧穿到电池上并连接。然后关闭头部和胸部切口，并将患者转移到恢复室。手术后，将将患者转移到神经外科病房中以恢复。在第一天的第一天，他们将进行大脑的MRI以确认电极位置。如果电极位于次优（例如附近但不在目标内），将为患者提供多种选择：重新操作以重新定位，将系统放置并打开设备，将系统打开，将系统放置并保持设备。关闭或完全删除系统。

   手术后的恢复应需要1-2天，并且在第2天后将患者出院，刺激器处于OFF位置。出院两周后，患者将返回神经外科诊所，以检查伤口，去除钉书钉并进行常规的OP后随访。

3. 其他程序

β-淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）扫描。 β-淀粉样蛋白PET扫描将用于估计患者大脑中的淀粉样蛋白负担，并探测DBS是否对此过程有影响。氟甲莫（GE Healthcare）是一种由FDA批准的淀粉样蛋白宠物放射性示例，已获得加拿大卫生部批准的研究用途。 PET扫描将在西门子HRRT扫描仪上进行。在放射性示意剂摄取期间，患者将保持在一个安静，昏暗的房间中，眼睛睁开，耳朵没有封闭。 5MCI±10％放射性示例注射后的90分钟，将在扫描仪中放置患者，并将获得20分钟的发射扫描，然后进行传输扫描。

腰椎穿刺（LP）用于蛋白质分析。该手术是在患者躺在身边的情况下完成的。皮肤用灭菌溶液洗涤；在腰部4/5水平的皮肤和皮下组织中注入3 mL局部麻醉剂。 6毫升CSF被除去并分布在等分试样。样品立即冷冻并储存在-80c。 CSF水平的TAU，磷酸和β淀粉样蛋白是通过标准蛋白分析确定的。该分析将根据阿尔茨海默氏病神经影像学计划（ADNI）指南进行。

刺激剂量发现研究。在患者就诊时，将对DBS进行编程，以测试各种刺激设置对记忆性能的影响。如果患者疲倦，测试课程将持续长达2.5小时或更短的时间。将调整设置，以确保患者不会感到或遭受不利影响。在编程过程中将监测心率。将要求患者在每个测试的设置上执行记忆任务，以确定随后的访问期间的最佳设置。此设置将保持稳定，直到下一次访问为止，此时将再次评估设置并可能更改。对于记忆任务，患者将查看刺激（例如，物体，面部，场景，单词），然后要求记住刺激。每个测试将持续约5-10分钟。

• Laxton AW，Tang-Wai DF，McAndrews MP，Zumsteg D，Wennberg R，Keren R，Wherrett J，Naglie G，Hamani C，Smith GS，Lozano AM。对阿尔茨海默氏病中记忆电路的深度刺激的第一阶段试验。 Ann Neurol。 2010年10月; 68（4）：521-34。 doi：10.1002/ana.22089。
• Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, Leoutsakos JM, Munro C, Oh E, Drake KE, Lyman CH, Rosenberg PB, Anderson WS, Tang-Wai DF, Pendergrass JC, Salloway S, Asaad WF, Ponce FA, Burke A, Sabbagh M，Wolk DA，Baltuch G，Okun MS，Foote KD，McAndrews MP，Giacobbe P，Targum SD，Lyketsos CG，Smith GS。在轻度阿尔茨海默氏病中的洞脑深脑刺激的II期研究。 J阿尔茨海默氏症。 2016年9月6日； 54（2）：777-87。 doi：10.3233/jad-160017。
• Hamani C，McAndrews MP，Cohn M，Oh M，Zumsteg D，Shapiro CM，Wennberg RA，Lozano AM。下丘脑/富尼氏深脑刺激引起的记忆增强。 Ann Neurol。 2008年1月； 63（1）：119-23。 doi：10.1002/ana.21295。

纳入标准：

1. 该主题签署的知情同意书和可靠的护理人员
2. 45-85岁（包括）
3. 根据美国国家老年痴呆症协会的标准，可能是阿尔茨海默氏病。
4. 筛查时，临床痴呆率评级（CDR）全球评级为0.5或1。
5. ADAS-COG-11分数在筛选和基线时为12-30（ADAS-COG项目1的得分≥4）或16-28的迷你心理状态检查（MMSE）。
6. 如果女性，绝经后，手术无菌或愿意在研究期间使用节育方法。
7. 该患者有可用的护理人员或其他适当的知识知识人士，他们可以可靠地报告日常活动和功能，并签署知情同意书的同意。
8. 患者住在家里，可能会在研究期间留在家里。
9. 一般医疗健康评级（GMHR）≥3（良好或出色的一般健康）。
10. 患者必须是DBS手术团队判断的深脑刺激器的良好外科候选者。
11. 使用标准化测试的语言流利（口服和书面）。
12. 该患者正在服用稳定剂量的胆碱酯酶抑制剂（ACHEI）药物（多奈哌齐，甘坦明或瑞伐斯汀）至少60天，然后签署知情同意书，并且无意在研究过程中修改剂量（注意：在研究启动后，可能不会启动，停止或修改这些药物以进行研究长期）。

排除标准：

1. 任何NPI结构域（临床上显着的神经精神症状）中神经精神库存（NPI）总评分≥10或评分≥4。冷漠评分≥4可以接受。
2. 在筛选或基线访问时，在调查员意见或受试者意见的自杀风险的受试者对C-SSRS（在评估时）的“自杀念头”（在评估时）的“是”。
3. 康奈尔抑郁症和痴呆症（CSDD）得分> 10
4. 筛查访问时的年轻躁狂评级量表（YMRS）≥11
5. 基于精神病学咨询的当前重大精神病，例如精神分裂症，双相情感障碍或重度抑郁症
6. 该受试者在签署同意书参加研究之前的两年中自杀。
7. 在调查员的判断中，该受试者在参与研究过程中有自杀行为的重大风险
8. 在签署同意参加研究之前的两年中，头部创伤的历史
9. 脑肿瘤，硬膜下血肿或其他临床显着的（在研究者的判断中）对CT或MRI的空间病变的病史
10. 活跃的精神病
11. 智力低下
12. 由精神障碍诊断和统计手册定义的当前酒精或药物滥用，第四版，文本修订（DSM-IV-TR）
13. PET扫描的禁忌症（例如，胰岛素依赖性糖尿病）
14. MRI扫描的禁忌症，包括植入的金属装置（例如非MRI安全性心脏起搏器或神经刺激剂；某些人造关节金属销；手术夹；或其他植入金属部件），或claboloplophobia或在牢固的空间中的不适。
15. 在签署知情同意书之前的1年，辐射暴露，结合本研究的辐射暴露将超过5 REM。
16. 异常实验室结果，在调查员和/或入学审查委员会的意见下，将排除参与研究的参与。
17. 在研究者和/或入学审查委员会认为，心血管或神经血管疾病异常，将排除参与研究。
18. 规定用于治疗记忆丧失或阿尔茨海默氏病的任何药物的不稳定剂量。
19. 目前，在调查人员和/或入学审查委员会认为，所有非AD药物都将排除参与研究的情况。
20. 无法或不愿遵守协议后续要求。
21. 预期寿命<1年。
22. 积极参加另一项并发临床试验。