• 与单独的药物相比，与Thermodox®和FUS相关的不良事件数量[时间范围：干预后21天]
  根据NCI CTCAE v5.0分级的毒性，低级（I-II）的不良事件的低级（I-II）不良事件无统计学显着增加，而高级（III及以上）与药物有关的不良事件无统计学意义上的显着增加根据NCI CTCAE v5.0分级的毒性，单独使用FUS CF药物
• 与单独的药物相比，用Thermodox®和FUS治疗的患者进行放射学评估的肿瘤活性的变化[时间范围：预处理和治疗后14天]
  与单独的药物相比，在FDG-PET-CT-CT扫描上进行了干预前和后干预后，对单独的药物或单独的药物进行了统计学显着降低，与单独的药物相比，靶向肿瘤部位之间的肿瘤活性降低。
• 与用阿霉素治疗的患者相比，用Thermodox®和FUS治疗的胰腺癌患者的患者症状评分变化[治疗后30小时内，治疗后14天和21天内在治疗后进行了时间范围：预处理。
  根据胰腺癌特异性生活质量问卷调查表（EORTC QLQ -PAN26），用Thermodox®与阿霉素进行FUS治疗后，患者症状评分无显着差异。

Pandox是一项I期前瞻性，非随机的安全队列研究，其主要目的是量化给定的全身剂量，胰腺肿瘤中肿瘤内阿霉素浓度的递送增强。药物释放是由高度局部的高温诱导的，是由亚燃料下能力的体外超声引导装置诱导的高度局部热疗触发的。

该研究将使所有患者从单个英国（牛津）招募，并包括成年患者，患有不可切除的胰腺腺癌。

提到肿瘤学的患者将对肿瘤靶向的适用性进行横截面成像，并在接触之前（多学科团队）协议。筛查包括临床病史和检查，常规的血液检查，心电图（心电图）和ECHO（超声心动图），腹部超声检查以及术前评估的心脏评估，以确保适合全身麻醉。潜在目标病变的适用性将基于超声检查。

该研究具有开放标签设计，所有参与者都使用使用JC200型JC200超声肿瘤治疗系统（Haifu Medical，jc200）的模型，临床上的JC200型JC200超声肿瘤疗法系统，接受针对胰腺肿瘤的超声引导型FU的单一剂量的超声引导FUS，其靶向胰腺肿瘤。在欧洲和中国批准（CE标记）进行肿瘤疗法。

成功完成筛查的参与者将根据预定的清单分配给ARM A（阿霉素）或ARM B（带有FUS的Thermodox®）。这是为了确保患者接受FUS的可行性和安全性。它还允许成功完成筛查但不适合FU的患者参加临床试验。

基线成像是在干预前一周进行的，由所有患者的氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描 / CT（PET-CT）组成。 B ARM B中的参与者还进行动态对比增强的磁共振成像（DCE-MRI）。

对于ARM A患者：按照治疗前，单次静脉内剂量的阿霉素，在250毫升正常盐水中为50 mg/ m2或根据局部练习在30分钟内输注30分钟的5％葡萄糖。

对于B ARM B患者：单个胰腺肿瘤（或部分肿瘤体积）是针对药物输送的。

患者将接受治疗前和全身麻醉（图1B），以最大程度地减少干预过程中靶肿瘤的呼吸运动，可以采用适当的麻醉技术，例如高频喷气通风。高强度聚焦超声导致较小的肿瘤消融区域将有助于确认靶向准确性的位置，并可能为内窥镜超声采样（EUS）活检提供治疗参考点。将不超过2个消融点。一旦确认，然后将低强度的FUS移动到靶肿瘤体积中，以将大量肿瘤温度升高到热释放阈值以上。这是基于FUS参数的个性化计划（功率，占空比，扫描速度，单位间距），该计划是根据患者成像和计算机建模而设计的，占据了传播路径长度的差异和上覆盖组织结构的差异。 （Gray等人，2019年）在目标温度下，单次静脉剂量的Thermodox®，250 mL的正常盐水中50 mg/ m2或在30分钟输注上的5％葡萄糖同时交付给FUS，与FUS交付制造商提供的药学手册。从输注开始后不超过两个小时，FUS将继续输注。

使用临床批准的治疗装置的临床批准的治疗模式，即线性（移动梁）或点（逐射击）模式，使用临床批准的治疗模式在超声指导下进行FUS介导的高温介导的高温介导的高温介导的高温介导的高温介导的高温（逐个射击）模式，使用FUS介导的高温，涵盖目标肿瘤体积的全部或部分。选择设备设置以在目标区域的40-42°C范围内实现高温。特定的治疗参数自然会根据肿瘤解剖结构而变化。可以使用被动物质层进行梁膨胀，以扩大光束尺寸，以获得最佳的加热控制和效率。可以在治疗期间使用补充手持诊断超声探针来监测和量化自然目标运动和/或气蚀的存在。

对于所有患者，将通过EUS获取原发点的肿瘤采样，在治疗后的三十小时内进行。这些将使用良好的实验室实践验证的高性能液相色谱（HPLC）测定法对这些分析进行分析，以量化目标位点的阿霉素。在Thermodox®输注开始之前，Thermodox®输注完成后以及FUS暴露完成后立即收集血浆样品，以评估阿霉素药代动力学。

在治疗后，B ARM B患者将重复进行DCE-MRI扫描，以与基线进行比较。此外，所有研究患者将在干预后在21天进行后续成像，以评估目标肿瘤活性和体积的潜在反应。

• 胰腺导管腺癌
• 胰腺癌IV期
• 胰腺癌不可切除
• 胰腺癌转移性

• 设备：聚焦超声
  聚焦超声靶向肿瘤在下能力，以促进药物释放
• 药物：阿霉素
  阿霉素输注
• 药物：热门毒素
  热线输注

• 主动比较器：手臂A
  单一静脉注射剂量的阿霉素，在250毫升正常盐水中为50 mg/ m2或在30分钟内输注的5％葡萄糖在局部实践中提供。
  干预：药物：阿霉素
• 实验：手臂B
  在一般麻醉下，患者会接受FUS，该FUS通过靶肿瘤体积移动，以将大量肿瘤温度升高到热释放阈值以上。在假定的目标温度下，单次静脉注射剂量的Thermodox®，在250毫升的正常盐水中为50 mg/ m2或在30分钟输注上的5％葡萄糖同时递送到FUS上，并与制造商提供的药学手册一致。从输注开始后不超过两个小时，FUS将继续输注。
  干预措施：

  • 设备：聚焦超声
  • 药物：热门毒素

纳入标准：

• 能够在执行任何筛选程序之前给予知情同意书，并愿意并且愿意遵守协议及其要求。
• 男性或女性，年龄18岁或更高。

• 胰腺腺癌的事先组织学证实

  • 不可切除或转移（第四阶段）
  • 原发性胰腺病变，测量至少1.5厘米的最小直径，并适合EUS活检采样
• ECOG性能状态0-1（附录1）
• 通过超声心动图确定的左心室射血分数（LVEF）≥50％
• 愿意允许他或她的全科医生和顾问（如果适当）被告知参与审判。
• 预期寿命至少3个月
• 儿童承载潜力的女性参与者和具有儿童承载潜力的男性参与者必须愿意确保他们或他们的伴侣在试验期间以及此后6个月内使用高效的避孕。
• 参与者在筛查窗口期间具有临床上可接受的实验室结果：

实验室测试值要求血红蛋白（HB）（输血以实现此允许）≥9g/dl中性粒细胞≥1.5109/L血小板计数≥100109/L altalt≤2.5x ULN碱性磷酸酶≤5x ULN血清胆红素允许的）≤1.5x ULN肌酐清除率（由Cockcroft-Gault标准计算）≥50ml/min inr <1.5除非服用口服抗凝剂（这至少要在活检前1周停止，此时此INR将应用于该INR的限制，然后应用）

排除标准：

如果适用以下任何标准，则患者将不符合纳入本研究的资格：

• 重大肾脏或肝损害。
• 不稳定的缺血性心脏病，心律失常，冠状动脉/外周动脉旁路移植物或脑血管事故在开始治疗前6个月内
• 尽管治疗了治疗，但不受控制的动脉高血压。
• NCI CTCAE级≥2级或不受控制的心房颤动的持续心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或心律不齐。
• 持续的重大感染（胸部，尿液，血液，腹腔内）。
• 不受控制的糖尿病。
• 预定的选修手术或其他需要在试验期间进行全身麻醉的程序。
• 在开始学习药物之前进行大术≤4周的患者或未从这种手术的副作用中恢复的患者
• 先前对胰腺腺癌的靶向疗法（包括射频消融或放射疗法）
• 在当前癌症诊断之前不到3年的其他恶性肿瘤病史，不包括：非黑色素瘤皮肤癌，宫颈的原位癌，通过治疗性手术治疗，其他经过治疗的其他恶性肿瘤已被治疗，患者被认为是疾病-自由的
• 内分泌疗法 - 前列腺癌患者可能继续接受内分泌疗法以维持castrate水平的雄激素
• 对本研究中使用的任何药物或脂质体成分或静脉成像剂的已知过敏反应
• 在24小时内（使用弗雷德里亚校正）在2或更多时间点，用QTC> 480msec静止ECG。
• 研究人员认为将使患者成为较差的候选人，其他严重的急性或慢性医学或精神病疾病或实验室异常将使患者成为较差的候选人，将带来与研究参与或药物管理有关的多余风险，或者可能干扰方案合规性或对试验结果的解释。
• 在试验过程中怀孕，哺乳或计划怀孕的女性参与者。但是，那些在入学前患有血清妊娠负阴性的女性患者，并同意使用一种高效的避孕形式（口服，注射或植入的激素避孕药或宫内避孕药或宫内装置），除了避孕套加精子，然后进入试验之前四个星期，在试验期间和六个月后被认为是符合条件的。
• 具有育儿潜力伴侣的男性患者，除非他们同意通过使用一种高效避孕措施采取措施，包括：口服，注射或植入的激素避孕药或盐水内部装置，除了避孕套和甲壳虫外疗法外，还包括避孕套和杀虫剂。审判和六个月后）。在试验期间，应建议患有孕妇或泌乳伴侣的男性使用屏障方法避孕（避孕套加精子凝胶），并在六个月内防止暴露于胎儿或新生儿。
• 在过去的12周内参加了另一项涉及研究产品的研究试验的参与者。
• 严重的免疫缺陷或骨髓功能受损。
• 血清学在丙型肝炎，丙型肝炎或HIV上呈阳性的患者。
• 先前的阿霉素和表柔比素不得分别超过450 mg/m2和900 mg/m2。
• 对MRI扫描有禁忌症的患者，例如患有心脏起搏器的患者，将被排除在ARM B之外（根据ARM分配标准，方案的附录3）。

• 肿瘤学临床试验办公室
• 英国国家健康研究所
• 塞尔斯

• 与单独的药物相比，与Thermodox®和FUS相关的不良事件数量[时间范围：干预后21天]
  根据NCI CTCAE v5.0分级的毒性，低级（I-II）的不良事件的低级（I-II）不良事件无统计学显着增加，而高级（III及以上）与药物有关的不良事件无统计学意义上的显着增加根据NCI CTCAE v5.0分级的毒性，单独使用FUS CF药物
• 与单独的药物相比，用Thermodox®和FUS治疗的患者进行放射学评估的肿瘤活性的变化[时间范围：预处理和治疗后14天]
  与单独的药物相比，在FDG-PET-CT-CT扫描上进行了干预前和后干预后，对单独的药物或单独的药物进行了统计学显着降低，与单独的药物相比，靶向肿瘤部位之间的肿瘤活性降低。
• 与用阿霉素治疗的患者相比，用Thermodox®和FUS治疗的胰腺癌患者的患者症状评分变化[治疗后30小时内，治疗后14天和21天内在治疗后进行了时间范围：预处理。
  根据胰腺癌特异性生活质量问卷调查表（EORTC QLQ -PAN26），用Thermodox®与阿霉素进行FUS治疗后，患者症状评分无显着差异。

Pandox是一项I期前瞻性，非随机的安全队列研究，其主要目的是量化给定的全身剂量，胰腺肿瘤中肿瘤内阿霉素浓度的递送增强。药物释放是由高度局部的高温诱导的，是由亚燃料下能力的体外超声引导装置诱导的高度局部热疗触发的。

该研究将使所有患者从单个英国（牛津）招募，并包括成年患者，患有不可切除的胰腺腺癌。

提到肿瘤学的患者将对肿瘤靶向的适用性进行横截面成像，并在接触之前（多学科团队）协议。筛查包括临床病史和检查，常规的血液检查，心电图（心电图）和ECHO（超声心动图），腹部超声检查以及术前评估的心脏评估，以确保适合全身麻醉。潜在目标病变的适用性将基于超声检查。

该研究具有开放标签设计，所有参与者都使用使用JC200型JC200超声肿瘤治疗系统（Haifu Medical，jc200）的模型，临床上的JC200型JC200超声肿瘤疗法系统，接受针对胰腺肿瘤的超声引导型FU的单一剂量的超声引导FUS，其靶向胰腺肿瘤。在欧洲和中国批准（CE标记）进行肿瘤疗法。

成功完成筛查的参与者将根据预定的清单分配给ARM A（阿霉素）或ARM B（带有FUS的Thermodox®）。这是为了确保患者接受FUS的可行性和安全性。它还允许成功完成筛查但不适合FU的患者参加临床试验。

基线成像是在干预前一周进行的，由所有患者的氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描 / CT（PET-CT）组成。 B ARM B中的参与者还进行动态对比增强的磁共振成像（DCE-MRI）。

对于ARM A患者：按照治疗前，单次静脉内剂量的阿霉素，在250毫升正常盐水中为50 mg/ m2或根据局部练习在30分钟内输注30分钟的5％葡萄糖。

对于B ARM B患者：单个胰腺肿瘤（或部分肿瘤体积）是针对药物输送的。

患者将接受治疗前和全身麻醉（图1B），以最大程度地减少干预过程中靶肿瘤的呼吸运动，可以采用适当的麻醉技术，例如高频喷气通风。高强度聚焦超声导致较小的肿瘤消融区域将有助于确认靶向准确性的位置，并可能为内窥镜超声采样（EUS）活检提供治疗参考点。将不超过2个消融点。一旦确认，然后将低强度的FUS移动到靶肿瘤体积中，以将大量肿瘤温度升高到热释放阈值以上。这是基于FUS参数的个性化计划（功率，占空比，扫描速度，单位间距），该计划是根据患者成像和计算机建模而设计的，占据了传播路径长度的差异和上覆盖组织结构的差异。 （Gray等人，2019年）在目标温度下，单次静脉剂量的Thermodox®，250 mL的正常盐水中50 mg/ m2或在30分钟输注上的5％葡萄糖同时交付给FUS，与FUS交付制造商提供的药学手册。从输注开始后不超过两个小时，FUS将继续输注。

使用临床批准的治疗装置的临床批准的治疗模式，即线性（移动梁）或点（逐射击）模式，使用临床批准的治疗模式在超声指导下进行FUS介导的高温介导的高温介导的高温介导的高温介导的高温介导的高温（逐个射击）模式，使用FUS介导的高温，涵盖目标肿瘤体积的全部或部分。选择设备设置以在目标区域的40-42°C范围内实现高温。特定的治疗参数自然会根据肿瘤解剖结构而变化。可以使用被动物质层进行梁膨胀，以扩大光束尺寸，以获得最佳的加热控制和效率。可以在治疗期间使用补充手持诊断超声探针来监测和量化自然目标运动和/或气蚀的存在。

对于所有患者，将通过EUS获取原发点的肿瘤采样，在治疗后的三十小时内进行。这些将使用良好的实验室实践验证的高性能液相色谱（HPLC）测定法对这些分析进行分析，以量化目标位点的阿霉素。在Thermodox®输注开始之前，Thermodox®输注完成后以及FUS暴露完成后立即收集血浆样品，以评估阿霉素药代动力学。

在治疗后，B ARM B患者将重复进行DCE-MRI扫描，以与基线进行比较。此外，所有研究患者将在干预后在21天进行后续成像，以评估目标肿瘤活性和体积的潜在反应。

• 胰腺导管腺癌
• 胰腺癌IV期
• 胰腺癌不可切除
• 胰腺癌转移性

• 设备：聚焦超声
  聚焦超声靶向肿瘤在下能力，以促进药物释放
• 药物：阿霉素
  阿霉素输注
• 药物：热门毒素
  热线输注

• 主动比较器：手臂A
  单一静脉注射剂量的阿霉素，在250毫升正常盐水中为50 mg/ m2或在30分钟内输注的5％葡萄糖在局部实践中提供。
  干预：药物：阿霉素
• 实验：手臂B
  在一般麻醉下，患者会接受FUS，该FUS通过靶肿瘤体积移动，以将大量肿瘤温度升高到热释放阈值以上。在假定的目标温度下，单次静脉注射剂量的Thermodox®，在250毫升的正常盐水中为50 mg/ m2或在30分钟输注上的5％葡萄糖同时递送到FUS上，并与制造商提供的药学手册一致。从输注开始后不超过两个小时，FUS将继续输注。
  干预措施：

  • 设备：聚焦超声
  • 药物：热门毒素

纳入标准：

• 能够在执行任何筛选程序之前给予知情同意书，并愿意并且愿意遵守协议及其要求。
• 男性或女性，年龄18岁或更高。

• 胰腺腺癌的事先组织学证实

  • 不可切除或转移（第四阶段）
  • 原发性胰腺病变，测量至少1.5厘米的最小直径，并适合EUS活检采样
• ECOG性能状态0-1（附录1）
• 通过超声心动图确定的左心室射血分数（LVEF）≥50％
• 愿意允许他或她的全科医生和顾问（如果适当）被告知参与审判。
• 预期寿命至少3个月
• 儿童承载潜力的女性参与者和具有儿童承载潜力的男性参与者必须愿意确保他们或他们的伴侣在试验期间以及此后6个月内使用高效的避孕。
• 参与者在筛查窗口期间具有临床上可接受的实验室结果：

实验室测试值要求血红蛋白（HB）（输血以实现此允许）≥9g/dl中性粒细胞≥1.5109/L血小板计数≥100109/L altalt≤2.5x ULN碱性磷酸酶≤5x ULN血清胆红素允许的）≤1.5x ULN肌酐清除率（由Cockcroft-Gault标准计算）≥50ml/min inr <1.5除非服用口服抗凝剂（这至少要在活检前1周停止，此时此INR将应用于该INR的限制，然后应用）

排除标准：

如果适用以下任何标准，则患者将不符合纳入本研究的资格：

• 重大肾脏或肝损害。
• 不稳定的缺血性心脏病，心律失常，冠状动脉/外周动脉旁路移植物或脑血管事故在开始治疗前6个月内
• 尽管治疗了治疗，但不受控制的动脉高血压。
• NCI CTCAE级≥2级或不受控制的心房颤动的持续心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或心律不齐。
• 持续的重大感染（胸部，尿液，血液，腹腔内）。
• 不受控制的糖尿病。
• 预定的选修手术或其他需要在试验期间进行全身麻醉的程序。
• 在开始学习药物之前进行大术≤4周的患者或未从这种手术的副作用中恢复的患者
• 先前对胰腺腺癌的靶向疗法（包括射频消融或放射疗法）
• 在当前癌症诊断之前不到3年的其他恶性肿瘤病史，不包括：非黑色素瘤皮肤癌，宫颈的原位癌，通过治疗性手术治疗，其他经过治疗的其他恶性肿瘤已被治疗，患者被认为是疾病-自由的
• 内分泌疗法 - 前列腺癌患者可能继续接受内分泌疗法以维持castrate水平的雄激素
• 对本研究中使用的任何药物或脂质体成分或静脉成像剂的已知过敏反应
• 在24小时内（使用弗雷德里亚校正）在2或更多时间点，用QTC> 480msec静止ECG。
• 研究人员认为将使患者成为较差的候选人，其他严重的急性或慢性医学或精神病疾病或实验室异常将使患者成为较差的候选人，将带来与研究参与或药物管理有关的多余风险，或者可能干扰方案合规性或对试验结果的解释。
• 在试验过程中怀孕，哺乳或计划怀孕的女性参与者。但是，那些在入学前患有血清妊娠负阴性的女性患者，并同意使用一种高效的避孕形式（口服，注射或植入的激素避孕药或宫内避孕药或宫内装置），除了避孕套加精子，然后进入试验之前四个星期，在试验期间和六个月后被认为是符合条件的。
• 具有育儿潜力伴侣的男性患者，除非他们同意通过使用一种高效避孕措施采取措施，包括：口服，注射或植入的激素避孕药或盐水内部装置，除了避孕套和甲壳虫外疗法外，还包括避孕套和杀虫剂。审判和六个月后）。在试验期间，应建议患有孕妇或泌乳伴侣的男性使用屏障方法避孕（避孕套加精子凝胶），并在六个月内防止暴露于胎儿或新生儿。
• 在过去的12周内参加了另一项涉及研究产品的研究试验的参与者。
• 严重的免疫缺陷或骨髓功能受损。
• 血清学在丙型肝炎，丙型肝炎或HIV上呈阳性的患者。
• 先前的阿霉素和表柔比素不得分别超过450 mg/m2和900 mg/m2。
• 对MRI扫描有禁忌症的患者，例如患有心脏起搏器的患者，将被排除在ARM B之外（根据ARM分配标准，方案的附录3）。

• 肿瘤学临床试验办公室
• 英国国家健康研究所
• 塞尔斯