• 安全与容忍度：不良事件的发病率，类型和严重性（AE）[时间范围：15个月]
• 安全与耐受性：限制剂量毒性（DLT）[时间范围：15个月]

• 根据MTD/RP2D评估过程的DLT的发病率[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：最大观察浓度（CMAX）[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：CMAX（TMAX）的时间[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：槽浓度[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：浓度时间曲线下的面积（AUC0-T）[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：明显的终末消除半衰期（T1/2）[时间范围：12个月]

• 肿瘤响应评估每静局症1.1和/或RANO标准[时间范围：最多32个月]
• 功效：客观响应率（ORR）[时间范围：最多32个月]
• 功效：疾病控制率（DCR）[时间范围：最多32个月]
• 功效：响应时间（TTR）[时间范围：最多32个月]
• 功效：响应持续时间（DOR）[时间范围：最多32个月]
• 功效：无进展生存（PFS）[时间范围：最多32个月]
• 药效学（PD）：DNMT1级[时间范围：最多32个月]
• 药效学（PD）：全局DNA甲基化[时间范围：最多32个月]

剂量探索（第1A期，N〜25）：这一部分将评估NTX-301的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段剂量（RP2D）。它将使用3+3设计以剂量升级来启动。

组合剂量和疾病扩张（第1B-2A期，n〜60）：该研究将在实体瘤患者的特定亚群以及联合疗法的特定子集中扩展：如下：

• ARM 1（1B期，N〜20）：剂量升级，NTX-301基于白金的双重疗法
• ARM 2（2A期，N〜40）：剂量扩展，NTX-301基于白金的双重疗法

患有晚期卵巢癌和膀胱癌的患者被研究者认为是无法治愈的，并且该成分将耗尽可用的抗癌治疗。将在1A期确定的MTD处给予患者NTX-301。这将与将通过IV输注施用的基于铂的剂结合使用。

可选队列 - 高级神经胶质瘤组合剂量和疾病扩张（阶段1B-2A，n〜40）

• ARM 3（1B期，N〜20）：剂量升级，NTX-301与TMZ的组合疗法
• ARM 4（2A期，N〜20）：剂量扩展，NTX-301与TMZ的组合疗法

IDH1突变的高级神经胶质瘤的患者已开始使用替莫唑胺的初始化学放射治疗，尚未开始进行替莫唑胺维持疗法的患者。将在1A期确定的MTD处给予患者NTX-301。这将与将口服管理的TMZ结合使用。

• 晚期实体瘤
• 抗铂的卵巢癌
• 抗铂的尿路癌
• 高级神经胶质瘤

• 药物：NTX-301
  口服低甲基化剂
• 药物：基于铂的化学疗法
  卵巢和膀胱癌的护理标准
  其他名称：

  • 顺铂
  • 卡铂
• 药物：替莫唑胺
  高级神经胶质瘤的护理标准

• 实验：NTX-301单一疗法剂量升级
  晚期实体瘤患者的NTX-301单药治疗剂量升级
  干预：药物：NTX-301
• 实验：NTX-301基于白金的双重疗法剂量升级
  NTX-301与铂抗性晚期卵巢和膀胱癌中的铂基化学疗法结合
  干预措施：

  • 药物：NTX-301
  • 药物：基于铂的化学疗法
• 实验：NTX-301基于白金的双重疗法剂量扩张
  NTX-301与铂抗性晚期卵巢和膀胱癌中的铂基化学疗法结合
  干预措施：

  • 药物：NTX-301
  • 药物：基于铂的化学疗法
• 实验：NTX-301 Temozolomide Doublet治疗剂量升级
  NTX-301与Temozolomide（TMZ）合并为IDH1中的辅助（维持）治疗
  干预措施：

  • 药物：NTX-301
  • 药物：替莫唑胺
• 实验：NTX-301 Temozolomide Doublet治疗剂量膨胀
  NTX-301与Temozolomide（TMZ）合并为IDH1中的辅助（维持）治疗
  干预措施：

  • 药物：NTX-301
  • 药物：替莫唑胺

纳入标准：

1. 能够理解并愿意签署知情同意书的能力。
2. 男性或女性，筛查时≥18岁。

3. 组织学或细胞学上的诊断：

   1. 局部晚期或转移性癌症（所有实体瘤）。必须认为患者对标准（SOC）疗法的难治性或不耐受或拒绝标准疗法（第1A期，剂量升级单一疗法）或
   2. 局部晚期或转移性癌症（卵巢癌或膀胱癌）。必须认为患者对标准（SOC）疗法的难治性或不耐受或拒绝标准疗法（第1阶段，剂量和疾病扩张组合组，臂1和2）或
   3. 根据EVIQ方案3364 V的第1部分，高级神经胶质瘤，例如：新诊断和正在接受或计划接受42天的护理（SOC）化学放疗治疗42天的胶质母细胞瘤（GBM）。 1。成功招募的患者将在EVIQ方案3364 V.1第2部分的第2天周期的第1天的第1天接收NTX-301和Temozolomide的随后组合。如EVIQ方案3364 v.1的第2部分所述，该组合臂取代了Temozolomide单一疗法SOC维持疗法。为了防止放疗后任何潜在的延迟，可以在化学放疗期间的任何时间（EVIQ第1部分）招募患者。为了开始TMZ组合臂，需要患者完成EVIQ第1部分的整整42天，并在筛选窗口内接受首次剂量的TMZ组合臂。可以根据主要研究者的酌情决定医疗监测仪的批准（第1B期，2A，剂量和疾病扩张组合GBM（可选）GBM（可选）ARM，可以根据患者的判断，根据医疗需求逐诊对此时间进行调整。武器3和4）

   注意：患者也必须有：

   一种。每个恢复1.1和/或RANO标准至少有一个可测量的疾病。

4. 1阶段的东部合作肿瘤学群体绩效状态为0至2，为1B，2A期为0至1。
5. 能够服用口服药物，并愿意记录每日遵守研究药物。
6. 使用Fridericia方法（QTCF）≤450毫秒的QT间隔为男性和筛查时女性的≤460毫秒≤460毫秒，在剂量给药之前（将使用三式三份测量的平均值来确定资格）。

7. 筛查时充分肝功能的证据，如下所定义：

   1. AST和ALT≤2.5×正常（ULN）的上限（如果存在肝转移，则≤5×ULN）；和
   2. 总胆红素≤1.5×ULN（患有肝转移或吉尔伯特综合症的受试者的<2.0 x ULN）。

8. 筛查中足够的血液学实验室评估，如下所定义：

   1. 绝对中性粒细胞计数≥1.00x109/l;
   2. 血红蛋白≥90g/L;和
   3. 血小板计数≥100x109/l。
9. 使用Cockcroft-Gault方程或24小时的尿液收集（分别具有血浆和尿液肌酐浓度），由计算出的肌酐清除率≥50mL/min定义了足够的肾功能的证据。
10. 研究人员认为，筛选时有足够的凝血实验室评估（即在正常参考范围值之内）。

11. 女患者必须是：

    1. 通过手术灭菌（子宫切除术，双边分式切除术，双侧卵巢切除术至少在筛查前6周）或绝经后（绝经后的绝经后，没有其他医疗原因和卵泡的医疗原因无需切割，在筛查后至少6周）根据地方实验室指南，刺激与绝经后状态一致的激素水平）或
    2. 具有育儿潜力，必须同意不要试图怀孕，不得捐赠OVA，如果与男性伴侣进行性交，则必须同意使用可接受的避孕方法，直到签署同意书为止最后剂量的研究药物至少45天。
12. 男性患者必须同意不要捐赠精子，如果与可能怀孕的女性伴侣进行性交
13. 研究人员认为，估计预期寿命至少为3个月。
14. 愿意并且能够遵守所有预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序。

排除标准：

1. 在过去的5个半衰期中，研究剂，包括甲基化剂在内
2. 有症状的脑转移患者。
3. 不受控制的胸腔积液（S），心包积液或腹水。注意：如果通过反复的排水程序进行控制，则患者将有资格参加。

4. 以下任何一项定义的心脏功能异常的证据：

   1. 第1天周期的6个月内的心肌梗死
   2. 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> II类）
   3. 不稳定的心绞痛
   4. 需要药物治疗的心律不齐。
5. 无法吞咽口服药物。
6. 研究人员认为，胃肠道（GI）条件可能会影响NTX-301的吸收
7. 肠梗阻，腹瘘，胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史，在首次施用NTX-301（第1周期，第1周）之内（除非研究人员另有批准）。

8. 使用任何草药或处方药，或在NTX-301首次给药之前的7天内（周期1，第1天）的7天内，在7天内的细胞色素P450 3A（CYP3A）酶消耗已知的食物。这些包括（但不限于）：

   1. 药物：请参阅EMIMS澳大利亚（www.emims.com.au）
   2. 食品：葡萄柚或塞维利亚橙（或含果汁的葡萄柚或含塞维利亚橙色的产品）。
9. 在首次管理NTX-301（第1周期）之前的7天内，使用任何已知的草药或处方药是CYP3A酶的强诱导剂（请参阅EMIMS Australia（www.emims.com.au））。
10. NTX-301首次剂量的2周内（第1循环第1天）在临床上具有显着的活性感染。
11. 筛查访问期间，活性人类免疫缺陷病毒（HIV-1或HIV-2），丙型肝炎表面抗原（HBSAG）或丙型肝炎病毒（HCV）抗体的阳性测试结果。

12. 在过去两年中其他恶性肿瘤的历史，但以下例外：

    1. 在入学前≥2年以治疗治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病，并认为治疗医师会再次出现。
    2. 没有疾病的证据，经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或棘刺恶性肿瘤。
    3. 充分治疗的宫颈癌原位没有疾病的迹象。
    4. 充分治疗的乳腺导管癌原位没有疾病的迹象。
    5. 前列腺内肿瘤没有前列腺癌的证据。
    6. 原位经过充分处理的尿路上皮乳头状乳头状癌或癌。

13. 在第1天第1天的28天内进行的重大手术，但以下例外：

    一种。主要的手术程序≤28天的开始研究药物或次要手术程序≤7天。端口安置或用于静脉通道后无需等待。只要在开始NTX-301之前至少进行2周，就可以自行决定与患者的肿瘤学诊断无关的选择性选修手术，例如疝气修复。此过程。

14. 在以下时间范围内接受了癌症指导的治疗：

    1. 抗肿瘤疗法（化学疗法，抗体治疗，分子靶向疗法，荷尔蒙治疗或研究剂）在28天内或（除非半衰期的5倍短于28天）；注意：允许同时使用激素剥夺治疗对激素 - 饮食前列腺癌，双膦酸盐或Denosumab的骨骼相关事件。
    2. 在开始研究药物前≤7天或从放射治疗的副作用中尚未回收的频率≤28天或有限的场辐射量有限。
    3. 在28天内接受任何其他并发研究装置或常规试剂的治疗（除非半衰期的5倍比28天短的循环第1天，第1天。

15. 因研究或常规代理而引起的不良事件> 4周，尚未恢复到0级或1级的严重程度（根据不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5.0或更高版本），除非脱发。

    注释（仅适用于第1A期，剂量水平3-5和阶段1B）：

    一世。慢性2级毒性的患者可以根据研究者和赞助者的酌情决定（例如2级化疗诱导的神经病）。

    ii。先前的抗肿瘤疗法的2或3级毒性被认为是不可逆的 - 定义为存在且稳定> 6个月（例如与ifosfamide相关的蛋白尿），如果在排除标准中不另有描述，并且在那里没有其他描述。是协议允许调查员和赞助商

16. 对于生育潜力的妇女，筛查时或在剂量给药之前的妊娠试验阳性。
17. 怀孕或母乳喂养（或计划在最后剂量研究药物后15天学习期间母乳喂养。
18. 对研究药物或其无活跃成分的高敏性或其他临床意义反应。
19. 研究人员认为，已知的药物滥用或医学，心理或社会状况可能会干扰患者参与临床研究或评估临床研究结果。
20. 研究人员认为，任何其他疾病或先前的疗法都将使患者不适合本研究，包括无法完全符合研究方案的要求或不遵守任何研究要求的可能性

• 安全与容忍度：不良事件的发病率，类型和严重性（AE）[时间范围：15个月]
• 安全与耐受性：限制剂量毒性（DLT）[时间范围：15个月]

• 根据MTD/RP2D评估过程的DLT的发病率[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：最大观察浓度（CMAX）[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：CMAX（TMAX）的时间[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：槽浓度[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：浓度时间曲线下的面积（AUC0-T）[时间范围：12个月]
• 药代动力学（PK）：明显的终末消除半衰期（T1/2）[时间范围：12个月]

• 肿瘤响应评估每静局症1.1和/或RANO标准[时间范围：最多32个月]
• 功效：客观响应率（ORR）[时间范围：最多32个月]
• 功效：疾病控制率（DCR）[时间范围：最多32个月]
• 功效：响应时间（TTR）[时间范围：最多32个月]
• 功效：响应持续时间（DOR）[时间范围：最多32个月]
• 功效：无进展生存（PFS）[时间范围：最多32个月]
• 药效学（PD）：DNMT1级[时间范围：最多32个月]
• 药效学（PD）：全局DNA甲基化[时间范围：最多32个月]

剂量探索（第1A期，N〜25）：这一部分将评估NTX-301的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段剂量（RP2D）。它将使用3+3设计以剂量升级来启动。

组合剂量和疾病扩张（第1B-2A期，n〜60）：该研究将在实体瘤患者的特定亚群以及联合疗法的特定子集中扩展：如下：

• ARM 1（1B期，N〜20）：剂量升级，NTX-301基于白金的双重疗法
• ARM 2（2A期，N〜40）：剂量扩展，NTX-301基于白金的双重疗法

患有晚期卵巢癌和膀胱癌的患者被研究者认为是无法治愈的，并且该成分将耗尽可用的抗癌治疗。将在1A期确定的MTD处给予患者NTX-301。这将与将通过IV输注施用的基于铂的剂结合使用。

可选队列 - 高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤组合剂量和疾病扩张（阶段1B-2A，n〜40）

• ARM 3（1B期，N〜20）：剂量升级，NTX-301与TMZ的组合疗法
• ARM 4（2A期，N〜20）：剂量扩展，NTX-301与TMZ的组合疗法

IDH1突变的高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的患者已开始使用替莫唑胺的初始化学放射治疗，尚未开始进行替莫唑胺维持疗法的患者。将在1A期确定的MTD处给予患者NTX-301。这将与将口服管理的TMZ结合使用。

• 晚期实体瘤
• 抗铂的卵巢癌
• 抗铂的尿路癌
• 高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤

• 药物：NTX-301
  口服低甲基化剂
• 药物：基于铂的化学疗法
  卵巢和膀胱癌的护理标准
  其他名称：

  • 顺铂
  • 卡铂
• 药物：替莫唑胺
  高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的护理标准

• 实验：NTX-301单一疗法剂量升级
  晚期实体瘤患者的NTX-301单药治疗剂量升级
  干预：药物：NTX-301
• 实验：NTX-301基于白金的双重疗法剂量升级
  NTX-301与铂抗性晚期卵巢和膀胱癌中的铂基化学疗法结合
  干预措施：

  • 药物：NTX-301
  • 药物：基于铂的化学疗法
• 实验：NTX-301基于白金的双重疗法剂量扩张
  NTX-301与铂抗性晚期卵巢和膀胱癌中的铂基化学疗法结合
  干预措施：

  • 药物：NTX-301
  • 药物：基于铂的化学疗法
• 实验：NTX-301 Temozolomide Doublet治疗剂量升级
  NTX-301与Temozolomide（TMZ）合并为IDH1中的辅助（维持）治疗
  干预措施：

  • 药物：NTX-301
  • 药物：替莫唑胺
• 实验：NTX-301 Temozolomide Doublet治疗剂量膨胀
  NTX-301与Temozolomide（TMZ）合并为IDH1中的辅助（维持）治疗
  干预措施：

  • 药物：NTX-301
  • 药物：替莫唑胺

纳入标准：

1. 能够理解并愿意签署知情同意书的能力。
2. 男性或女性，筛查时≥18岁。

3. 组织学或细胞学上的诊断：

   1. 局部晚期或转移性癌症（所有实体瘤）。必须认为患者对标准（SOC）疗法的难治性或不耐受或拒绝标准疗法（第1A期，剂量升级单一疗法）或
   2. 局部晚期或转移性癌症（卵巢癌或膀胱癌）。必须认为患者对标准（SOC）疗法的难治性或不耐受或拒绝标准疗法（第1阶段，剂量和疾病扩张组合组，臂1和2）或
   3. 根据EVIQ方案3364 V的第1部分，高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤，例如：新诊断和正在接受或计划接受42天的护理（SOC）化学放疗治疗42天的胶质母细胞瘤（GBM）。 1。成功招募的患者将在EVIQ方案3364 V.1第2部分的第2天周期的第1天的第1天接收NTX-301和Temozolomide的随后组合。如EVIQ方案3364 v.1的第2部分所述，该组合臂取代了Temozolomide单一疗法SOC维持疗法。为了防止放疗后任何潜在的延迟，可以在化学放疗期间的任何时间（EVIQ第1部分）招募患者。为了开始TMZ组合臂，需要患者完成EVIQ第1部分的整整42天，并在筛选窗口内接受首次剂量的TMZ组合臂。可以根据主要研究者的酌情决定医疗监测仪的批准（第1B期，2A，剂量和疾病扩张组合GBM（可选）GBM（可选）ARM，可以根据患者的判断，根据医疗需求逐诊对此时间进行调整。武器3和4）

   注意：患者也必须有：

   一种。每个恢复1.1和/或RANO标准至少有一个可测量的疾病。

4. 1阶段的东部合作肿瘤学群体绩效状态为0至2，为1B，2A期为0至1。
5. 能够服用口服药物，并愿意记录每日遵守研究药物。
6. 使用Fridericia方法（QTCF）≤450毫秒的QT间隔为男性和筛查时女性的≤460毫秒≤460毫秒，在剂量给药之前（将使用三式三份测量的平均值来确定资格）。

7. 筛查时充分肝功能的证据，如下所定义：

   1. AST和ALT≤2.5×正常（ULN）的上限（如果存在肝转移，则≤5×ULN）；和
   2. 总胆红素≤1.5×ULN（患有肝转移或吉尔伯特综合症的受试者的<2.0 x ULN）。

8. 筛查中足够的血液学实验室评估，如下所定义：

   1. 绝对中性粒细胞计数≥1.00x109/l;
   2. 血红蛋白≥90g/L;和
   3. 血小板计数≥100x109/l。
9. 使用Cockcroft-Gault方程或24小时的尿液收集（分别具有血浆和尿液肌酐浓度），由计算出的肌酐清除率≥50mL/min定义了足够的肾功能的证据。
10. 研究人员认为，筛选时有足够的凝血实验室评估（即在正常参考范围值之内）。

11. 女患者必须是：

    1. 通过手术灭菌（子宫切除术，双边分式切除术，双侧卵巢切除术至少在筛查前6周）或绝经后（绝经后的绝经后，没有其他医疗原因和卵泡的医疗原因无需切割，在筛查后至少6周）根据地方实验室指南，刺激与绝经后状态一致的激素水平）或
    2. 具有育儿潜力，必须同意不要试图怀孕，不得捐赠OVA，如果与男性伴侣进行性交，则必须同意使用可接受的避孕方法，直到签署同意书为止最后剂量的研究药物至少45天。
12. 男性患者必须同意不要捐赠精子，如果与可能怀孕的女性伴侣进行性交
13. 研究人员认为，估计预期寿命至少为3个月。
14. 愿意并且能够遵守所有预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序。

排除标准：

1. 在过去的5个半衰期中，研究剂，包括甲基化剂在内
2. 有症状的脑转移患者。
3. 不受控制的胸腔积液（S），心包积液或腹水。注意：如果通过反复的排水程序进行控制，则患者将有资格参加。

4. 以下任何一项定义的心脏功能异常的证据：

   1. 第1天周期的6个月内的心肌梗死
   2. 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> II类）
   3. 不稳定的心绞痛
   4. 需要药物治疗的心律不齐。
5. 无法吞咽口服药物。
6. 研究人员认为，胃肠道（GI）条件可能会影响NTX-301的吸收
7. 肠梗阻，腹瘘，胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史，在首次施用NTX-301（第1周期，第1周）之内（除非研究人员另有批准）。

8. 使用任何草药或处方药，或在NTX-301首次给药之前的7天内（周期1，第1天）的7天内，在7天内的细胞色素P450 3A（CYP3A）酶消耗已知的食物。这些包括（但不限于）：

   1. 药物：请参阅EMIMS澳大利亚（www.emims.com.au）
   2. 食品：葡萄柚或塞维利亚橙（或含果汁的葡萄柚或含塞维利亚橙色的产品）。
9. 在首次管理NTX-301（第1周期）之前的7天内，使用任何已知的草药或处方药是CYP3A酶的强诱导剂（请参阅EMIMS Australia（www.emims.com.au））。
10. NTX-301首次剂量的2周内（第1循环第1天）在临床上具有显着的活性感染。
11. 筛查访问期间，活性人类免疫缺陷病毒（HIV-1或HIV-2），丙型肝炎表面抗原（HBSAG）或丙型肝炎病毒（HCV）抗体的阳性测试结果。

12. 在过去两年中其他恶性肿瘤的历史，但以下例外：

    1. 在入学前≥2年以治疗治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病，并认为治疗医师会再次出现。
    2. 没有疾病的证据，经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或棘刺恶性肿瘤。
    3. 充分治疗的宫颈癌原位没有疾病的迹象。
    4. 充分治疗的乳腺导管癌原位没有疾病的迹象。
    5. 前列腺内肿瘤没有前列腺癌的证据。
    6. 原位经过充分处理的尿路上皮乳头状乳头状癌或癌。

13. 在第1天第1天的28天内进行的重大手术，但以下例外：

    一种。主要的手术程序≤28天的开始研究药物或次要手术程序≤7天。端口安置或用于静脉通道后无需等待。只要在开始NTX-301之前至少进行2周，就可以自行决定与患者的肿瘤学诊断无关的选择性选修手术，例如疝气修复。此过程。

14. 在以下时间范围内接受了癌症指导的治疗：

    1. 抗肿瘤疗法（化学疗法，抗体治疗，分子靶向疗法，荷尔蒙治疗或研究剂）在28天内或（除非半衰期的5倍短于28天）；注意：允许同时使用激素剥夺治疗对激素 - 饮食前列腺癌，双膦酸盐或Denosumab的骨骼相关事件。
    2. 在开始研究药物前≤7天或从放射治疗的副作用中尚未回收的频率≤28天或有限的场辐射量有限。
    3. 在28天内接受任何其他并发研究装置或常规试剂的治疗（除非半衰期的5倍比28天短的循环第1天，第1天。

15. 因研究或常规代理而引起的不良事件> 4周，尚未恢复到0级或1级的严重程度（根据不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5.0或更高版本），除非脱发。

    注释（仅适用于第1A期，剂量水平3-5和阶段1B）：

    一世。慢性2级毒性的患者可以根据研究者和赞助者的酌情决定（例如2级化疗诱导的神经病）。

    ii。先前的抗肿瘤疗法的2或3级毒性被认为是不可逆的 - 定义为存在且稳定> 6个月（例如与ifosfamide相关的蛋白尿），如果在排除标准中不另有描述，并且在那里没有其他描述。是协议允许调查员和赞助商

16. 对于生育潜力的妇女，筛查时或在剂量给药之前的妊娠试验阳性。
17. 怀孕或母乳喂养（或计划在最后剂量研究药物后15天学习期间母乳喂养。
18. 对研究药物或其无活跃成分的高敏性或其他临床意义反应。
19. 研究人员认为，已知的药物滥用或医学，心理或社会状况可能会干扰患者参与临床研究或评估临床研究结果。
20. 研究人员认为，任何其他疾病或先前的疗法都将使患者不适合本研究，包括无法完全符合研究方案的要求或不遵守任何研究要求的可能性