• 基于recist 1.1的响应持续时间（DOR）[时间范围：从基线开始，从基线开始，从周期1开始，然后每8周x 40周，然后每3个月通过研究完成，平均1年（每个周期为28天）]
  HR+/HER2- BC患者的联合疗法与Afuresertib和Fulvestrant的抗肿瘤活性
• 疾病控制率（DCR）基于RECIST 1.1 [时间范围：从基线开始，从基线开始，从周期1开始，然后每8周x 40周，然后每3个月通过研究完成，平均1年（每个周期为28天）]
  HR+/HER2- BC患者的联合疗法与Afuresertib和Fulvestrant的抗肿瘤活性
• 最佳总体响应（BOR）基于RECIST 1.1 [时间范围：从基线开始，从基线开始，从周期第3天开始，然后每8周x 40周，然后每3个月通过研究完成，平均1年（每个周期为28天）]
  HR+/HER2- BC患者的联合疗法与Afuresertib和Fulvestrant的抗肿瘤活性
• 基于RECIST 1.1 [时间范围：第3天后，然后每8周x 40周之后，然后每3个月通过研究完成，平均1年（每个周期为28天）]
  HR+/HER2- BC患者的联合疗法与Afuresertib和Fulvestrant的抗肿瘤活性
• 药代动力学 - 最大浓度的时间（T-MAX）[时间范围：在周期1的第1天和第15天评估（每个周期为28天）]
  是时候达到afuresertib的高峰水平
• 曲线下的药代动力学区域（AUC）[时间范围：在周期1的第1天和第15天评估（每个周期为28天）]
  Afuresertib曲线下的区域
• 不良事件的频率和严重程度（AES）[时间范围：通过研究完成平均12个月]
  基于CTCAE v5.0的身体检查，心电图，生命体征和实验室结果报告的结果

这项研究的符合条件的患者必须在接受内分泌治疗（AI或SERM）和/或CDK4/6抑制剂的同时患有（1）进行性疾病，以进行本地晚期或转移性疾病；或（2）在接受ET（AI或SERM）和/或CDK4/6抑制剂和/或在辅助环境下化学疗法的转移性疾病复发。本研究不得超过2种用于局部晚期或转移性疾病的全身治疗方法，包括1-2个先前的内分泌治疗线，具有/不使用CDK4/6抑制剂（最多1次治疗）和/或化学疗法（最多1疗法）。

IB期部分是一项单臂开放标签的“概念验证”研究，用于评估与Afuresertib Plus Fulvestrant的组合疗法的抗肿瘤功效，安全性，耐受性和药代动力学。这部分将入学20名患者。在前6名入学的患者的前28天（第1周期）中，将有一个安全磨合期，以评估联合治疗的初始治疗剂量的安全性，并在严重治疗时进行剂量修饰 - 发生相关的毒性。患者将在周期1中与Fulvestrant 500毫克IM，D1、15结合使用Afuresertib 125 mg PO，QD，在随后的周期中获得500毫克IM，D1 Q4W。如果在安全运行期间未观察到与研究人员的临床判断中观察到与治疗相关的毒性，则其余14名患者将恢复入学率。如果在6例患者中观察到任何与治疗相关的毒性（≥3级）（例如，血小板减少症，中性粒细胞减少症，高血糖，皮疹，腹泻，疲劳等），并且在7天内没有在7天内解决主动管理。根据机构的护理标准，所有参加安全磨合的患者的Afuresertib剂量将降低至125 mg，D1-21，Q4W（如果单独使用Afuresertib或Afuresertib和Fulvestrant，则可能是潜在的因果剂）或剂量在周期1中，燃孔剂降低至250 mg im d1,15，在随后的周期中，250 mg im d1 Q4W（如果芬维斯特是潜在的因果剂）。如果无法合理地确定研究药物与观察到的AE之间的因果关系，则根据安全审查委员会（SRC）的决定，应降低Afuresertib的优先级。对于该期IB部分的主要功效目标，主要终点是基于Afuresertib的Recist 1.1的研究者对HR+/HER2-BC中的芬维斯特联合疗法进行了评估的ORR。组合处理中Afuresertib的PK参数（例如CMAX，AUC（0-T），AUC（0-INF），TMAX，T1/2等）将在基于IB部分的所有患者中评估在血浆级别的Afuresertib水平上，如活动表（SOA）表中所述，在不同的时间点获得。 IB阶段部分完成后将进行疗效和安全数据分析。如果Afuresertib加上Fulvestrant Compination Therapy的功效和安全数据支持积极的益处/风险比率，则该组合方案将进一步评估其在III期部分的功效和安全性。如果没有足够的证据证明在IB期结束时研究治疗的疗效，则赞助商和研究人员必须就是否扩大患者入学率达成共识，以继续进行IB期研究。

第三阶段部分是一个多中心，随机，双盲的，安慰剂对照的关键研究，具有两个平行的治疗臂，以进一步评估Afuresertib的抗肿瘤功效和安全性，并结合了Fulvestrant（实验臂）与安慰剂结合使用。 （对照组）HR+/HER2- BC患者的ET 1至2行失败，和/或CDK4/6抑制剂（最高1疗法）和/或化学疗法（最多1个化学疗法）。总共252名患者将以1：1的比例与两个平行治疗组的比例随机分配，即Afuresertib Plus Fulvestrant和安慰剂加上fulvestrant。随机分组将基于分层因素，包括先前的化学疗法（是或否），先前的CDK4/6抑制剂治疗（是或否）。研究治疗的剂量将基于在IB期间建立的剂量和时间表。主要终点是基于实验组和对照组的Recist 1.1进行研究的PFS。主要的次要终点包括OS，ORR，DOR，DCR和安全性。

• 实验：Afuresertib和Fulvestrant Safety运行
  安全磨合周期1（周期为28天）将在IB期的前6例患者中进行。安全磨合期间的组合方案为：Afuresertib 125 mg QD（每天一次）或125 mg Day1-21 Q4W + Fulvestrant 500 mg或250毫克的肌肉内（IM）在周期1，以及DAY随后的28天周期中有1个。
  干预：毒品：Afuresertib
• 实验：Afuresertib和Fulvestrant
  组合方案为：afuresertib 125 mg QD（每天一次）或125 mg Day1 Q4W + Fulvestrant 500 mg或250 mg肌肉内（IM）在周期1、15，然后在随后的28天的第1天。周期。
  干预：毒品：Afuresertib

纳入标准：

1. 在签署知情同意书的那天，女性或男性患者必须年龄≥18岁，并能够提供书面知情同意书。
2. 组织学或细胞学上确认的HR+/HER2- BC患者的特征是没有HER2表达以及ER和/或PR表达的存在。

3. 女性患者必须是绝经后。在学习期间，占期前或周期期的女性患者必须对LHRH进行卵巢抑制疗法。

   更年期由NCCN指南乳腺癌定义，版本1.2021为以下内容：

   1. 先前的双侧卵巢切除术
   2. 年龄≥60岁
   3. 在没有化学疗法，他莫昔芬，心形米粉或卵巢抑制的情况下，年龄<60 y和闭经12个月或更长时间
   4. 如果服用他莫昔芬或心形米粉，年龄<60 y，则在绝经后范围内FSH和血浆雌二醇水平
4. 在随机分组之前，接受抗癌治疗的患者必须进行4周或5个半衰期的冲洗期，以较早的速度。

5. HR+/HER2- BC患者必须符合以下所有标准才能加入这项研究：

   1. 复发局部晚期（LABC）或转移性（MBC）疾病；和
   2. 已经接受了1到2条的系统治疗线（包括辅助治疗），包括：

   一世。内分泌疗法，包括AIS和/或SERM（1或2行）；或II。 CDK4/6抑制剂与内分泌疗法（1系）结合使用，有或没有其他内分泌治疗线（1行）；或Afuresertib Plus Fulvestrant versus versbo Plus Fulvestrant作为HR+/HER2-乳腺癌协议编号：LAE205INT3101文档版本：0.9 NCT标识符编号：2021年3月15日44 III。化学疗法（单一疗法或联合疗法，仅1系），有或没有其他内分泌疗法。

   笔记：

   • 联合化疗（两种化学疗法药物或一种化疗药物加上一种非化学疗法药物）被认为是1系化疗。
   • CDK4/6抑制剂与非化学疗法药物的联合疗法被认为是CDK4/6抑制剂治疗的1系。
6. 在IB期间，患者必须对PIK3CA/AKT/PTEN改变的程序和测试提供知情同意。生物标志物将在18个月（78周）或从血液或肿瘤活检样本中使用档案肿瘤样品进行基因测序和/或免疫组织化学测试进行追溯测试。首选福尔马林固定的石蜡嵌入（FFPE）组织块。生物标志物测试结果将与IB期IB期的抗癌功效和安全性结果相关，以决定III期关键研究中的患者人群。
7. 东部合作肿瘤学组（ECOG）表现评分为0或1的患者。

8. 如下定义的具有足够器官功能的患者。必须在学习入学开始前10天内收集标本。

   1. 血液学：

      • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/μl
      • 血小板计数≥100,000/μl
      • 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/l
      • 必须在筛查实验室测试前10天内符合标准，并且没有红细胞生成素的依赖性，并且没有堆积的红细胞（PRBC）输血。

   2. 肾脏

      • 肌酐≤1.5×ULN或
      • 对于参与者，肌酐水平> 1.5×机构ULN的参与者≥30mL/min≥30mL/min≥30mL/min，根据机构标准肌酐清除率测量或计算的。

   3. 肝

      • 总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN，胆红素水平> 1.5×ULN。
      • AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（肝转移参与者≤5×ULN）。
   4. 凝结•国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）/活化的部分凝血蛋白时间（APTT）≤1.5×ULN。如果参与者接受抗凝治疗，则PT或APTT应在预期使用抗凝剂的治疗范围内。

   Afuresertib Plus Fulvestrant versus versbo Plus Fulvestrant作为HR+/HER2-乳腺癌协议编号：LAE205INT3101文档版本：0.9 NCT标识符编号：2021年3月15日45

9. 1型糖尿病患者不需要胰岛素，并且空腹葡萄糖≤126mg/dL（或≤7.0mmol/L）；或患有2型糖尿病的患者，其空腹葡萄糖≤167mg/dL（或≤9.3mmol/l）；或糖基化血红蛋白（HBA1C）≤8％。
10. 根据研究人员的评估，预期寿命为24周或更长时间的患者。
11. 从与医疗治疗，辐射和手术手术相关的不良事件中恢复过的患者作为≤CTCAEV5.0 1级1级的患者，不包括稳定的症状（例如，脱发，外周感觉神经病，皮肤色素沉着多样性，皮肤化，皮肤异常，造成障碍等）。

12. 女性患者必须同意在研究期间以及在研究后至少16周内使用有效的避孕药，定义为以下内容：

    1. 完全禁欲（如果这是他们的首选和通常的生活方式）
    2. 宫内装置（IUD）或激素释放系统（IUS）
    3. 避孕植入物
    4. 口服避孕药（带有其他障碍法）
    5. 与确认的Azoospermia男性患者具有输精管切除术伴侣，必须同意使用从入学人数到最后一次研究治疗后90天的适当方法。
13. 能够吞咽和保留口服药物并且没有胃肠道疾病的患者会干扰药物吸收。患者必须没有禁忌症。

排除标准：

1. 研究治疗前的尿液妊娠试验阳性（例如，在72小时内）的育儿女性（WOCBP）。如果尿液测试阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
2. 最近进行的大型手术的患者需要住院治疗（<6个月/26周），或从预定的治疗开始日期开始使用IV抗生素进行全身感染（<2个月/8周）。
3. 在预定治疗开始日期的3年内，患有其他已知恶性肿瘤的患者正在进行或需要主动治疗。 （注意：不包括接受潜在治疗疗法的基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌的患者）。
4. 患有癫痫发作或疾病病史的患者可能会使他们癫痫发作，需要抗癫痫药，或患有静脉畸形' target='_blank'>脑动静脉畸形的患者或颅内肿块（例如，Schwannomas和Meningiomas）引起水肿或质量效应。

5. 知道活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎的患者。 （注意：先前治疗的脑转移患者可以参与放射学稳定（即，通过在研究筛查期间进行的重复成像进行至少4周进展的证据），临床稳定，并且不需要类固醇治疗至少14安排治疗开始日期之前的几天。

   Afuresertib Plus Fulvestrant versus versbo Plus Fulvestrant作为HR+/HER2-乳腺癌协议编号：LAE205INT3101文档版本：0.9 NCT标识符编号：2021年3月15日46

6. 先前曾接受过使用型或其他选择性雌激素受体降解器（SERD）或任何PI3K/AKT/MTOR抑制剂治疗的患者。
7. 患有纽约心脏协会的患者二级或更高级的心力心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心肌梗塞，动脉或静脉血栓栓塞事件（例如，肺栓塞，包括短暂性缺血性攻击）或严重心脏心律失常相关在预定治疗开始日期的6个月（26周）之内。
8. 较长的QTC间隔延长的患者，通过弗雷德里卡的校正公式校正为男性> 450毫秒，女性> 470毫秒> 470毫秒；除非延长QTC间隔是由于右束支块或带有起搏器的左束支块。
9. 不受控制的高血压（收缩压> 160 mmHg或舒张压BP> 100 mmHg的患者在抗高血压治疗下）。注意：允许有高血压史的患者，前提是通过抗高血压治疗将BP控制在这些范围内。

10. 患有乙型肝炎活性感染的患者（定义为HBSAG（+），抗HBS（ - ），抗HBC总或IgM（+））或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA [定性]测试阳性） 。对艾滋病毒感染呈阳性的患者，其中1个或以上的患者：

    1. 未接受高度活性的抗逆转录病毒疗法
    2. 接受可能干扰研究药物的抗逆转录病毒疗法（在入学前请咨询用于审查药物的赞助商）
    3. CD4计数<350在筛查后3个月内根据测试
    4. 在研究筛查开始后6个月（26周）之内，获得的免疫缺陷综合症定义的机会感染
11. 研究人员认为，有任何病史，治疗或实验室异常的病史或当前证据的患者可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者不在参与者参加的最大利益。
12. 患有已知的精神病或药物滥用障碍的患者会干扰参与者合作研究的能力。
13. 接受强大CYP3CA，OATP，BRCP底物或诱导剂的患者。请参阅相关部分以获取这些禁止药物的列表。
14. 目前正在怀孕，母乳喂养或期望在预计的研究期间会受孕或父亲的患者，从最后一次研究治疗后的16周进行筛查。
15. 患有B和C的儿童状态的患者。

• 基于recist 1.1的响应持续时间（DOR）[时间范围：从基线开始，从基线开始，从周期1开始，然后每8周x 40周，然后每3个月通过研究完成，平均1年（每个周期为28天）]
  HR+/HER2- BC患者的联合疗法与Afuresertib和Fulvestrant的抗肿瘤活性
• 疾病控制率（DCR）基于RECIST 1.1 [时间范围：从基线开始，从基线开始，从周期1开始，然后每8周x 40周，然后每3个月通过研究完成，平均1年（每个周期为28天）]
  HR+/HER2- BC患者的联合疗法与Afuresertib和Fulvestrant的抗肿瘤活性
• 最佳总体响应（BOR）基于RECIST 1.1 [时间范围：从基线开始，从基线开始，从周期第3天开始，然后每8周x 40周，然后每3个月通过研究完成，平均1年（每个周期为28天）]
  HR+/HER2- BC患者的联合疗法与Afuresertib和Fulvestrant的抗肿瘤活性
• 基于RECIST 1.1 [时间范围：第3天后，然后每8周x 40周之后，然后每3个月通过研究完成，平均1年（每个周期为28天）]
  HR+/HER2- BC患者的联合疗法与Afuresertib和Fulvestrant的抗肿瘤活性
• 药代动力学 - 最大浓度的时间（T-MAX）[时间范围：在周期1的第1天和第15天评估（每个周期为28天）]
  是时候达到afuresertib的高峰水平
• 曲线下的药代动力学区域（AUC）[时间范围：在周期1的第1天和第15天评估（每个周期为28天）]
  Afuresertib曲线下的区域
• 不良事件的频率和严重程度（AES）[时间范围：通过研究完成平均12个月]
  基于CTCAE v5.0的身体检查，心电图，生命体征和实验室结果报告的结果

这项研究的符合条件的患者必须在接受内分泌治疗（AI或SERM）和/或CDK4/6抑制剂的同时患有（1）进行性疾病，以进行本地晚期或转移性疾病；或（2）在接受ET（AI或SERM）和/或CDK4/6抑制剂和/或在辅助环境下化学疗法的转移性疾病复发。本研究不得超过2种用于局部晚期或转移性疾病的全身治疗方法，包括1-2个先前的内分泌治疗线，具有/不使用CDK4/6抑制剂（最多1次治疗）和/或化学疗法（最多1疗法）。

IB期部分是一项单臂开放标签的“概念验证”研究，用于评估与Afuresertib Plus Fulvestrant的组合疗法的抗肿瘤功效，安全性，耐受性和药代动力学。这部分将入学20名患者。在前6名入学的患者的前28天（第1周期）中，将有一个安全磨合期，以评估联合治疗的初始治疗剂量的安全性，并在严重治疗时进行剂量修饰 - 发生相关的毒性。患者将在周期1中与Fulvestrant 500毫克IM，D1、15结合使用Afuresertib 125 mg PO，QD，在随后的周期中获得500毫克IM，D1 Q4W。如果在安全运行期间未观察到与研究人员的临床判断中观察到与治疗相关的毒性，则其余14名患者将恢复入学率。如果在6例患者中观察到任何与治疗相关的毒性（≥3级）（例如，血小板减少症，中性粒细胞减少症，高血糖，皮疹，腹泻，疲劳等），并且在7天内没有在7天内解决主动管理。根据机构的护理标准，所有参加安全磨合的患者的Afuresertib剂量将降低至125 mg，D1-21，Q4W（如果单独使用Afuresertib或Afuresertib和Fulvestrant，则可能是潜在的因果剂）或剂量在周期1中，燃孔剂降低至250 mg im d1,15，在随后的周期中，250 mg im d1 Q4W（如果芬维斯特是潜在的因果剂）。如果无法合理地确定研究药物与观察到的AE之间的因果关系，则根据安全审查委员会（SRC）的决定，应降低Afuresertib的优先级。对于该期IB部分的主要功效目标，主要终点是基于Afuresertib的Recist 1.1的研究者对HR+/HER2-BC中的芬维斯特联合疗法进行了评估的ORR。组合处理中Afuresertib的PK参数（例如CMAX，AUC（0-T），AUC（0-INF），TMAX，T1/2等）将在基于IB部分的所有患者中评估在血浆级别的Afuresertib水平上，如活动表（SOA）表中所述，在不同的时间点获得。 IB阶段部分完成后将进行疗效和安全数据分析。如果Afuresertib加上Fulvestrant Compination Therapy的功效和安全数据支持积极的益处/风险比率，则该组合方案将进一步评估其在III期部分的功效和安全性。如果没有足够的证据证明在IB期结束时研究治疗的疗效，则赞助商和研究人员必须就是否扩大患者入学率达成共识，以继续进行IB期研究。

第三阶段部分是一个多中心，随机，双盲的，安慰剂对照的关键研究，具有两个平行的治疗臂，以进一步评估Afuresertib的抗肿瘤功效和安全性，并结合了Fulvestrant（实验臂）与安慰剂结合使用。 （对照组）HR+/HER2- BC患者的ET 1至2行失败，和/或CDK4/6抑制剂（最高1疗法）和/或化学疗法（最多1个化学疗法）。总共252名患者将以1：1的比例与两个平行治疗组的比例随机分配，即Afuresertib Plus Fulvestrant和安慰剂加上fulvestrant。随机分组将基于分层因素，包括先前的化学疗法（是或否），先前的CDK4/6抑制剂治疗（是或否）。研究治疗的剂量将基于在IB期间建立的剂量和时间表。主要终点是基于实验组和对照组的Recist 1.1进行研究的PFS。主要的次要终点包括OS，ORR，DOR，DCR和安全性。

• 实验：Afuresertib和Fulvestrant Safety运行
  安全磨合周期1（周期为28天）将在IB期的前6例患者中进行。安全磨合期间的组合方案为：Afuresertib 125 mg QD（每天一次）或125 mg Day1-21 Q4W + Fulvestrant 500 mg或250毫克的肌肉内（IM）在周期1，以及DAY随后的28天周期中有1个。
  干预：毒品：Afuresertib
• 实验：Afuresertib和Fulvestrant
  组合方案为：afuresertib 125 mg QD（每天一次）或125 mg Day1 Q4W + Fulvestrant 500 mg或250 mg肌肉内（IM）在周期1、15，然后在随后的28天的第1天。周期。
  干预：毒品：Afuresertib

纳入标准：

1. 在签署知情同意书的那天，女性或男性患者必须年龄≥18岁，并能够提供书面知情同意书。
2. 组织学或细胞学上确认的HR+/HER2- BC患者的特征是没有HER2表达以及ER和/或PR表达的存在。

3. 女性患者必须是绝经后。在学习期间，占期前或周期期的女性患者必须对LHRH进行卵巢抑制疗法。

   更年期由NCCN指南乳腺癌定义，版本1.2021为以下内容：

   1. 先前的双侧卵巢切除术
   2. 年龄≥60岁
   3. 在没有化学疗法，他莫昔芬，心形米粉或卵巢抑制的情况下，年龄<60 y和闭经12个月或更长时间
   4. 如果服用他莫昔芬或心形米粉，年龄<60 y，则在绝经后范围内FSH和血浆雌二醇水平
4. 在随机分组之前，接受抗癌治疗的患者必须进行4周或5个半衰期的冲洗期，以较早的速度。

5. HR+/HER2- BC患者必须符合以下所有标准才能加入这项研究：

   1. 复发局部晚期（LABC）或转移性（MBC）疾病；和
   2. 已经接受了1到2条的系统治疗线（包括辅助治疗），包括：

   一世。内分泌疗法，包括AIS和/或SERM（1或2行）；或II。 CDK4/6抑制剂与内分泌疗法（1系）结合使用，有或没有其他内分泌治疗线（1行）；或Afuresertib Plus Fulvestrant versus versbo Plus Fulvestrant作为HR+/HER2-乳腺癌协议编号：LAE205INT3101文档版本：0.9 NCT标识符编号：2021年3月15日44 III。化学疗法（单一疗法或联合疗法，仅1系），有或没有其他内分泌疗法。

   笔记：

   • 联合化疗（两种化学疗法药物或一种化疗药物加上一种非化学疗法药物）被认为是1系化疗。
   • CDK4/6抑制剂与非化学疗法药物的联合疗法被认为是CDK4/6抑制剂治疗的1系。
6. 在IB期间，患者必须对PIK3CA/AKT/PTEN改变的程序和测试提供知情同意。生物标志物将在18个月（78周）或从血液或肿瘤活检样本中使用档案肿瘤样品进行基因测序和/或免疫组织化学测试进行追溯测试。首选福尔马林固定的石蜡嵌入（FFPE）组织块。生物标志物测试结果将与IB期IB期的抗癌功效和安全性结果相关，以决定III期关键研究中的患者人群。
7. 东部合作肿瘤学组（ECOG）表现评分为0或1的患者。

8. 如下定义的具有足够器官功能的患者。必须在学习入学开始前10天内收集标本。

   1. 血液学：

      • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/μl
      • 血小板计数≥100,000/μl
      • 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/l
      • 必须在筛查实验室测试前10天内符合标准，并且没有红细胞生成素的依赖性，并且没有堆积的红细胞（PRBC）输血。

   2. 肾脏

      • 肌酐≤1.5×ULN或
      • 对于参与者，肌酐水平> 1.5×机构ULN的参与者≥30mL/min≥30mL/min≥30mL/min，根据机构标准肌酐清除率测量或计算的。

   3. 肝

      • 总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN，胆红素水平> 1.5×ULN。
      • AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（肝转移参与者≤5×ULN）。
   4. 凝结•国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）/活化的部分凝血蛋白时间（APTT）≤1.5×ULN。如果参与者接受抗凝治疗，则PT或APTT应在预期使用抗凝剂的治疗范围内。

   Afuresertib Plus Fulvestrant versus versbo Plus Fulvestrant作为HR+/HER2-乳腺癌协议编号：LAE205INT3101文档版本：0.9 NCT标识符编号：2021年3月15日45

9. 1型糖尿病患者不需要胰岛素，并且空腹葡萄糖≤126mg/dL（或≤7.0mmol/L）；或患有2型糖尿病的患者，其空腹葡萄糖≤167mg/dL（或≤9.3mmol/l）；或糖基化血红蛋白（HBA1C）≤8％。
10. 根据研究人员的评估，预期寿命为24周或更长时间的患者。
11. 从与医疗治疗，辐射和手术手术相关的不良事件中恢复过的患者作为≤CTCAEV5.0 1级1级的患者，不包括稳定的症状（例如，脱发，外周感觉神经病，皮肤色素沉着多样性，皮肤化，皮肤异常，造成障碍等）。

12. 女性患者必须同意在研究期间以及在研究后至少16周内使用有效的避孕药，定义为以下内容：

    1. 完全禁欲（如果这是他们的首选和通常的生活方式）
    2. 宫内装置（IUD）或激素释放系统（IUS）
    3. 避孕植入物
    4. 口服避孕药（带有其他障碍法）
    5. 与确认的Azoospermia男性患者具有输精管切除术伴侣，必须同意使用从入学人数到最后一次研究治疗后90天的适当方法。
13. 能够吞咽和保留口服药物并且没有胃肠道疾病的患者会干扰药物吸收。患者必须没有禁忌症。

排除标准：

1. 研究治疗前的尿液妊娠试验阳性（例如，在72小时内）的育儿女性（WOCBP）。如果尿液测试阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
2. 最近进行的大型手术的患者需要住院治疗（<6个月/26周），或从预定的治疗开始日期开始使用IV抗生素进行全身感染（<2个月/8周）。
3. 在预定治疗开始日期的3年内，患有其他已知恶性肿瘤的患者正在进行或需要主动治疗。 （注意：不包括接受潜在治疗疗法的基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌的患者）。
4. 患有癫痫发作或疾病病史的患者可能会使他们癫痫发作，需要抗癫痫药，或患有静脉畸形' target='_blank'>脑动静脉畸形的患者或颅内肿块（例如，Schwannomas和Meningiomas）引起水肿或质量效应。

5. 知道活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎的患者。 （注意：先前治疗的脑转移患者可以参与放射学稳定（即，通过在研究筛查期间进行的重复成像进行至少4周进展的证据），临床稳定，并且不需要类固醇治疗至少14安排治疗开始日期之前的几天。

   Afuresertib Plus Fulvestrant versus versbo Plus Fulvestrant作为HR+/HER2-乳腺癌协议编号：LAE205INT3101文档版本：0.9 NCT标识符编号：2021年3月15日46

6. 先前曾接受过使用型或其他选择性雌激素受体降解器（SERD）或任何PI3K/AKT/MTOR抑制剂治疗的患者。
7. 患有纽约心脏协会的患者二级或更高级的心力心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心肌梗塞，动脉或静脉血栓栓塞事件（例如，肺栓塞，包括短暂性缺血性攻击）或严重心脏心律失常相关在预定治疗开始日期的6个月（26周）之内。
8. 较长的QTC间隔延长的患者，通过弗雷德里卡的校正公式校正为男性> 450毫秒，女性> 470毫秒> 470毫秒；除非延长QTC间隔是由于右束支块或带有起搏器的左束支块。
9. 不受控制的高血压（收缩压> 160 mmHg或舒张压BP> 100 mmHg的患者在抗高血压治疗下）。注意：允许有高血压史的患者，前提是通过抗高血压治疗将BP控制在这些范围内。

10. 患有乙型肝炎活性感染的患者（定义为HBSAG（+），抗HBS（ - ），抗HBC总或IgM（+））或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA [定性]测试阳性） 。对艾滋病毒感染呈阳性的患者，其中1个或以上的患者：

    1. 未接受高度活性的抗逆转录病毒疗法
    2. 接受可能干扰研究药物的抗逆转录病毒疗法（在入学前请咨询用于审查药物的赞助商）
    3. CD4计数<350在筛查后3个月内根据测试
    4. 在研究筛查开始后6个月（26周）之内，获得的免疫缺陷综合症定义的机会感染
11. 研究人员认为，有任何病史，治疗或实验室异常的病史或当前证据的患者可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者不在参与者参加的最大利益。
12. 患有已知的精神病或药物滥用障碍的患者会干扰参与者合作研究的能力。
13. 接受强大CYP3CA，OATP，BRCP底物或诱导剂的患者。请参阅相关部分以获取这些禁止药物的列表。
14. 目前正在怀孕，母乳喂养或期望在预计的研究期间会受孕或父亲的患者，从最后一次研究治疗后的16周进行筛查。
15. 患有B和C的儿童状态的患者。