• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：初次剂量后28天]
  剂量限制毒性（DLT）
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：初次剂量后28天]
  推荐阶段2剂量RP2D。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
  无进展生存
• 客观响应率[时间范围：2年]
  客观响应率

• 疾病控制率（DCR）[时间范围：2年]
  疾病控制率
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
  响应持续时间
• 6个月和1年的PFS率[时间范围：12个月]
  6个月和1年的PFS费率
• 1年和2年OS率[时间范围：2年]
  1年和2年OS费率
• AE/SAE [时间范围：2年]
  不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度。

该研究将分为两个阶段：IB期和II期。 PEXA-VEC的安全性和II期推荐剂量（RP2D）与ZKAB001结合在一线治疗或转移性黑色素瘤局部进展的患者中，将在IB期评估。

ZKAB001的客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）与RP2D的PEXA-VEC或ZKAB001单药治疗中的局部进展或转移性黑色素瘤患者相结合。

该研究将分为两个阶段：IB期和II期。 PEXA-VEC的安全性和II期推荐剂量（RP2D）与ZKAB001结合在一线治疗或转移性黑色素瘤局部进展的患者中，将在IB期评估。

ZKAB001的客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）与RP2D的PEXA-VEC或ZKAB001单药治疗中的局部进展或转移性黑色素瘤患者相结合。

该研究还将评估联合疗法或单一疗法：

1. 转移性黑色素瘤患者的总生存时间（（OS）），疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。
2. 安全
3. PD-L1在肿瘤组织中的表达与临床效应之间的关系；
4. PEXA-VEC处理前后，免疫微环境（CD8+表达）的变化。

• 生物学：PEXA-VEC与ZKAB001结合
  1. 每2周的肿瘤内注射低剂量PEXA-VEC（3×10^8pfu）与ZKAB001（5mg/kg）的静脉注射，每2周作为一个周期。
  2. 每2周的肿瘤内注射高剂量PEXA-VEC（1×10^9pfu）与ZKAB001（5mg/kg）的静脉注射，每2周作为一个周期。
• 生物学：ZKAB001单一疗法
  ZKAB001单一疗法

• 实验：PEXA-VEC与ZKAB001结合
  组合治疗组分为两个剂量组。采用“ 3+3”的原理来确定RP2D，RP2D将用于该队列中的后续患者。
  干预：生物学：PEXA-VEC与ZKAB001结合
• 主动比较器：ZKAB001单一疗法
  ZKAB001单一疗法。
  干预：生物学：ZKAB001单一疗法

纳入标准：

1. 自愿签署知情同意。
2. 年龄18-75岁（包括性别）。
3. 在病理上被证明是恶性黑色素瘤，包括皮肤，粘膜和肢体起源，以及局部进行性或转移性黑色素瘤，无法完全切除。
4. 该患者具有1个以上的表面焦点，可用于肿瘤内注射（适用于直接或超声引导注射），可以是皮肤，皮下或淋巴结焦点，最长的直径为（LD）≥1cm≥1cm且没有≤10cm注射焦点中的溃疡。

5. 过去未接受一线黑色素瘤的一线治疗的患者，包括化学疗法和靶向疗法。

   全身性抗癌治疗或辅助治疗必须在入学前至少4周完成（如果先前接受硝酸盐或丝裂霉素C化学疗法，则化学疗法结束与研究组之间的间隔超过6周）。

   先前治疗引起的不良事件的患者除脱发外，恢复到≤CTCAE1级。

6. 基于Recist 1.1，成像评估确认有一个可评估的焦点（除了一个可测量的淋巴结焦点除外）。
7. ECOG物理状况评分为0或1，预期的生存时间超过3个月。
8. 血液，肝脏和肾脏的功能很好，并满足实验室测试的结果：

1）绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x10^9 /L。2）血小板≥80×10^9冲击L。3）血红蛋白≥90g / l。 4）血清白蛋白≥28G/L。 5）胆红素≤1.5倍ULN。 6）ALT和AST≤2.5倍ULN，如果有肝转移，Alt且AST≤5倍ULN。 7）血清CR≤1.25×ULN或内源性肌酐清除率≥50ml/min（使用标准Cockcroft-Gault公式）。

8）凝结功能，其中INR <1.7。 9.育龄年龄的女性或男性患者应在研究期间以及研究期结束后的3个月内采用有效的避孕方法。在筛查期间，非手术灭菌女性患者的血清或尿液HCG测试必须为阴性。

排除标准：

1. 任何活跃的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的病史（例如但不限于间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，类风湿关节炎，肾炎，垂直炎，垂体炎症，胸甲动物症，甲状腺功能亢进，甲状腺功能低下等）；白癜风或童年哮喘的受试者成年后仍需要医疗干预。

   受试者需要支气管扩张剂进行医疗干预的哮喘。

2. 在入学前2周内用免疫抑制剂或全身或可吸收的局部皮质类固醇治疗受试者，以实现免疫抑制（剂量> 10mg/泼尼松或同等学历）。
3. 已收到或计划接受任何形式的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
4. 已知对大分子蛋白制剂或ZKAB001和PEXA-VEC的任何组成过敏。
5. 在过去的疫苗接种过程中发生了严重的过敏反应或副作用。
6. 如果您同时患有其他恶性肿瘤，则没有进展或复发的生存期应超过3年。

7. 患有已知活性中枢神经系统（CNS）转移和 /或癌脑膜炎的受试者。

   注意：先前接受过脑转移治疗和具有临床稳定中枢神经系统转移的受试者的受试者可以允许参与研究（定义为第一次剂量的试验治疗前4周，没有新的或扩展的证据中枢神经系统转移（通过MRI）;（2）至少2周没有激素治疗受试者；（3）任何神经系统症状都恢复到基线水平。

8. 具有不受控制的心脏临床症状或疾病的患者，例如NYHA2高于NYHA2的心力衰竭，不稳定的心绞痛，心肌梗死，在1年内，临床上显着的上室或心室心律失常，需要治疗或干预，剩余的室静脉射击分数小于50％。
9. 注射治疗后，肿瘤肿胀和 /或坏死可能会侵入重要的血管结构（例如颈动脉）或其他重要的解剖部位（例如脊髓）。
10. 需要药物治疗的严重炎症性皮肤病病史和需要药物治疗的严重湿疹病史（研究人员证实）。
11. 受试者患有主动感染，或者在筛查期间或在第一次给药> 38.5°的药物之前的一周内发烧。 （根据研究人员的判断，肿瘤引起的发烧可以包括在该组中。）。

十二次活性丙型肝炎或C（除非HBV-DNA滴度<500iU/ml或拷贝数<1000copies/ml，hcv-rnA阴性可以包括在抗病毒治疗后免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征的阳性或已知史[G1]阳性或已知史。

13.受试者正在参加其他临床研究，或者从先前临床研究结束后不到一个月，除非非际交往临床研究（例如流行病学研究）。

14.在PEXA-VEC注射前的14天内，HCV治疗不能停止。如果患者使用任何抗病毒药，他或她应咨询研究人员，以确定患者是否适合参加研究。

15.距离先前使用免疫检查点抑制剂（例如PD-1/CTLA-4抑制剂）（即距先前收到PD-1/CTLA-4抑制剂超过4周），不到4周；或已接受其他溶瘤病毒（例如T-VEC，重组人GM-CSF疱疹病毒注射（Orienx010）等）或PD-L1抑制剂。

16.在筛查前4周内，将患者接种活疫苗。

可以通过情况下使用灭活的疫苗来预防流感和灭活疫苗以防止其他传染病，但有必要考虑在药物治疗前后增加洗脱期。

17.已知受试者有精神药物滥用，酗酒或吸毒的历史。

18.有肺结核病史。 19.研究人员评估了前12个月发生的严重出血事件，肿瘤内注射程序的风险增加了。

20.怀孕或哺乳的妇女。 21.研究人员确定患者还有其他可能导致研究终止的因素，例如其他严重疾病或严重的实验室异常，或伴随着其他会影响受试者安全性或家庭或社会因素的因素作为试验数据和样本的收集。

• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：初次剂量后28天]
  剂量限制毒性（DLT）
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：初次剂量后28天]
  推荐阶段2剂量RP2D。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
  无进展生存
• 客观响应率[时间范围：2年]
  客观响应率

• 疾病控制率（DCR）[时间范围：2年]
  疾病控制率
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
  响应持续时间
• 6个月和1年的PFS率[时间范围：12个月]
  6个月和1年的PFS费率
• 1年和2年OS率[时间范围：2年]
  1年和2年OS费率
• AE/SAE [时间范围：2年]
  不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度。

该研究将分为两个阶段：IB期和II期。 PEXA-VEC的安全性和II期推荐剂量（RP2D）与ZKAB001结合在一线治疗或转移性黑色素瘤局部进展的患者中，将在IB期评估。

ZKAB001的客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）与RP2D的PEXA-VEC或ZKAB001单药治疗中的局部进展或转移性黑色素瘤患者相结合。

该研究将分为两个阶段：IB期和II期。 PEXA-VEC的安全性和II期推荐剂量（RP2D）与ZKAB001结合在一线治疗或转移性黑色素瘤局部进展的患者中，将在IB期评估。

ZKAB001的客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）与RP2D的PEXA-VEC或ZKAB001单药治疗中的局部进展或转移性黑色素瘤患者相结合。

该研究还将评估联合疗法或单一疗法：

1. 转移性黑色素瘤患者的总生存时间（（OS）），疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。
2. 安全
3. PD-L1在肿瘤组织中的表达与临床效应之间的关系；
4. PEXA-VEC处理前后，免疫微环境（CD8+表达）的变化。

• 生物学：PEXA-VEC与ZKAB001结合
  1. 每2周的肿瘤内注射低剂量PEXA-VEC（3×10^8pfu）与ZKAB001（5mg/kg）的静脉注射，每2周作为一个周期。
  2. 每2周的肿瘤内注射高剂量PEXA-VEC（1×10^9pfu）与ZKAB001（5mg/kg）的静脉注射，每2周作为一个周期。
• 生物学：ZKAB001单一疗法
  ZKAB001单一疗法

• 实验：PEXA-VEC与ZKAB001结合
  组合治疗组分为两个剂量组。采用“ 3+3”的原理来确定RP2D，RP2D将用于该队列中的后续患者。
  干预：生物学：PEXA-VEC与ZKAB001结合
• 主动比较器：ZKAB001单一疗法
  ZKAB001单一疗法。
  干预：生物学：ZKAB001单一疗法

纳入标准：

1. 自愿签署知情同意。
2. 年龄18-75岁（包括性别）。
3. 在病理上被证明是恶性黑色素瘤，包括皮肤，粘膜和肢体起源，以及局部进行性或转移性黑色素瘤，无法完全切除。
4. 该患者具有1个以上的表面焦点，可用于肿瘤内注射（适用于直接或超声引导注射），可以是皮肤，皮下或淋巴结焦点，最长的直径为（LD）≥1cm≥1cm且没有≤10cm注射焦点中的溃疡。

5. 过去未接受一线黑色素瘤的一线治疗的患者，包括化学疗法和靶向疗法。

   全身性抗癌治疗或辅助治疗必须在入学前至少4周完成（如果先前接受硝酸盐或丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C化学疗法，则化学疗法结束与研究组之间的间隔超过6周）。

   先前治疗引起的不良事件的患者除脱发外，恢复到≤CTCAE1级。

6. 基于Recist 1.1，成像评估确认有一个可评估的焦点（除了一个可测量的淋巴结焦点除外）。
7. ECOG物理状况评分为0或1，预期的生存时间超过3个月。
8. 血液，肝脏和肾脏的功能很好，并满足实验室测试的结果：

1）绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x10^9 /L。2）血小板≥80×10^9冲击L。3）血红蛋白≥90g / l。 4）血清白蛋白≥28G/L。 5）胆红素≤1.5倍ULN。 6）ALT和AST≤2.5倍ULN，如果有肝转移，Alt且AST≤5倍ULN。 7）血清CR≤1.25×ULN或内源性肌酐清除率≥50ml/min（使用标准Cockcroft-Gault公式）。

8）凝结功能，其中INR <1.7。 9.育龄年龄的女性或男性患者应在研究期间以及研究期结束后的3个月内采用有效的避孕方法。在筛查期间，非手术灭菌女性患者的血清或尿液HCG测试必须为阴性。

排除标准：

1. 任何活跃的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的病史（例如但不限于间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，肾炎，垂直炎，垂体炎症，胸甲动物症，甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进，甲状腺功能低下等）；白癜风或童年哮喘的受试者成年后仍需要医疗干预。

   受试者需要支气管扩张剂进行医疗干预的哮喘。

2. 在入学前2周内用免疫抑制剂或全身或可吸收的局部皮质类固醇治疗受试者，以实现免疫抑制（剂量> 10mg/泼尼松或同等学历）。
3. 已收到或计划接受任何形式的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
4. 已知对大分子蛋白制剂或ZKAB001和PEXA-VEC的任何组成过敏。
5. 在过去的疫苗接种过程中发生了严重的过敏反应或副作用。
6. 如果您同时患有其他恶性肿瘤，则没有进展或复发的生存期应超过3年。

7. 患有已知活性中枢神经系统（CNS）转移和 /或癌脑膜炎的受试者。

   注意：先前接受过脑转移治疗和具有临床稳定中枢神经系统转移的受试者的受试者可以允许参与研究（定义为第一次剂量的试验治疗前4周，没有新的或扩展的证据中枢神经系统转移（通过MRI）;（2）至少2周没有激素治疗受试者；（3）任何神经系统症状都恢复到基线水平。

8. 具有不受控制的心脏临床症状或疾病的患者，例如NYHA2高于NYHA2的心力衰竭，不稳定的心绞痛，心肌梗死，在1年内，临床上显着的上室或心室心律失常，需要治疗或干预，剩余的室静脉射击分数小于50％。
9. 注射治疗后，肿瘤肿胀和 /或坏死可能会侵入重要的血管结构（例如颈动脉）或其他重要的解剖部位（例如脊髓）。
10. 需要药物治疗的严重炎症性皮肤病病史和需要药物治疗的严重湿疹病史（研究人员证实）。
11. 受试者患有主动感染，或者在筛查期间或在第一次给药> 38.5°的药物之前的一周内发烧。 （根据研究人员的判断，肿瘤引起的发烧可以包括在该组中。）。

十二次活性丙型肝炎或C（除非HBV-DNA滴度<500iU/ml或拷贝数<1000copies/ml，hcv-rnA阴性可以包括在抗病毒治疗后免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征的阳性或已知史[G1]阳性或已知史。

13.受试者正在参加其他临床研究，或者从先前临床研究结束后不到一个月，除非非际交往临床研究（例如流行病学研究）。

14.在PEXA-VEC注射前的14天内，HCV治疗不能停止。如果患者使用任何抗病毒药，他或她应咨询研究人员，以确定患者是否适合参加研究。

15.距离先前使用免疫检查点抑制剂（例如PD-1/CTLA-4抑制剂）（即距先前收到PD-1/CTLA-4抑制剂超过4周），不到4周；或已接受其他溶瘤病毒（例如T-VEC，重组人GM-CSF疱疹病毒注射（Orienx010）等）或PD-L1抑制剂。

16.在筛查前4周内，将患者接种活疫苗。

可以通过情况下使用灭活的疫苗来预防流感和灭活疫苗以防止其他传染病，但有必要考虑在药物治疗前后增加洗脱期。

17.已知受试者有精神药物滥用，酗酒或吸毒的历史。

18.有肺结核病史。 19.研究人员评估了前12个月发生的严重出血事件，肿瘤内注射程序的风险增加了。

20.怀孕或哺乳的妇女。 21.研究人员确定患者还有其他可能导致研究终止的因素，例如其他严重疾病或严重的实验室异常，或伴随着其他会影响受试者安全性或家庭或社会因素的因素作为试验数据和样本的收集。