目标和背景假设：中心假设是睾丸癌具有胎儿起源，暴露于内分泌中的化学物质（EDC）在该疾病的编程中起着关键作用，这是由于子宫雌激素/雄激素/雄激素平衡和失调的破坏而在这种疾病的编程中起关键作用。从妊娠周发育中的男性胎儿在睾丸分化的关键男性化时间窗口中，基因表达的表观遗传控制。将没有（新的）医疗干预，没有新的生物学材料收集，也没有对已经提交生物学材料的母亲或儿子的其他压力。

目的：该提案的总体目标是提供与雄性后代睾丸癌风险有关的产前EDC有关的独特证据。该项目将集中于在胎儿生命中使用血清和羊水样本直接量化的胎儿生命中发生的暴露，他们怀着现年21至40岁的年轻人，从母亲怀孕期间。儿子在出生后5天内。只有十项研究研究了环境危险因素和睾丸癌。这些很小，并且涉及正在进行的成年EDC暴露（经常在诊断后）；不反映早期关键时间窗口的暴露水平。该项目将重点介绍胎儿生活中发生的暴露，并在此首次解决有关睾丸癌的内分泌干扰假设，这是一项大型流行病学研究。具体的目的是研究在utero内暴露于EDC之后的睾丸癌风险，包括DDE（1,1-双（4-氯苯基）-2,2-二氯乙烯（DDT的主要代谢物），全氟化烷基物质，烷基物质，全烷基物质，主要代谢物）邻苯二甲酸盐，三氯生和可替宁（尼古丁代谢产物）。这些化合物是由于无处不在的环境出现而选择的，在人类中检测具有胎盘转移的证据及其内分泌破坏性。因此，这项研究的成功完成将对生殖男性健康的流行病学证据产生重要影响。

背景：尽管在普通人群中是罕见的癌症，但睾丸癌是全球20至40岁男性中最常见的恶性肿瘤，占该年龄段男性诊断为男性的所有癌症的60％。在20世纪，该癌症的发生率增加了几倍。这种趋势的原因在很大程度上尚不清楚，无法通过包括隐式疾病，高加索种族或癌症的个人/家族史在内的既定风险因素来解释。环境暴露于在发育中的雄性胎儿的睾丸分化的关键时期内破坏自然局部激素平衡的环境暴露可能起作用，这得到了第一代移民人群和第二代移民之间的入射率的演变支持。此外，不同欧洲国家的发病率的较大地理变化以及在工业化国家同期内部分泌活性异种生物可能增加的环境暴露也可能支持这一点。鉴于这种癌症在年轻人中的峰值发生率以及睾丸癌（囊肿和非肌瘤）的事实被证明是通过常见的前体 - 胎儿起源的癌癌发育的；早期暴露的作用，在睾丸分化的关键时间窗口中也已被假设。这是一个称为睾丸发病障碍综合征的假设的一部分，它提出了由于外源性化合物的内分泌破坏而导致男性生殖器官发展的扰动编程而导致的胎儿生殖疾病的共同起源。

挑战和障碍在人群中睾丸癌的稀有性，胎儿发育期间的敏感时期与临床外观的敏感时期与迄今为止缺乏适当的睾丸癌模型之间的长期滞后时间阻碍了人们对发展中涉及因素的理解。这个癌症。因此，基于在生物产前样本中量化的暴露评估的可靠数据进行研究，这被认为是暴露评估的黄金标准。关于证据支持或反驳EDC在睾丸癌的胎儿起源中的作用的证据的知识差距很明显。基于对怀孕期间收集的生物样品的EDC暴露的定量，并确定了全国范围内丹麦完整的丹麦登记处的结果，这项研究将提供关于遗前暴露于EDC后睾丸癌风险的前所未有的数据。

独特的生物库（已经建立）。所有丹麦妇女均可在怀孕的头三个月的后代中为先天性疾病和染色体缺陷提供免费屏幕，包括超声扫描和羊水/血液样本。从1976 - 2004年期间，来自128,702名筛查孕妇的样本存储在丹麦国家生物库中。在出生后的7天内，所有这些妇女出生的活生生孩子都在同一个丹麦国家生物库中取样并存储为干血点。这种脚跟血的收藏是丹麦国家先天性疾病的一部分。

丹麦注册机构的独特基础设施。在丹麦，有关出生，死亡，移民和移民的信息，疾病的发生，教育和社会状况已在全国注册表中收集了几十年，并且可以完全覆盖全体人口，并提供了高质量的数据，为全国性流行病学提供了极大的可能性对与环境和生活方式暴露有关的健康影响的研究在大多数其他国家都不是可行的。在每个注册表中，每个人都通过一个唯一的数字（称为CPR-number）识别。自1968年建立丹麦民事登记系统（CRS）以来，该号码已被给予丹麦的所有居民，并允许注册表之间进行准确的联系。使用这些基础设施，研究人员可以识别：（i）通过将提供血液和羊水的母亲与他们的活出生的儿子联系起来，从而研究参与者，这些儿子在出生时提供了脚后跟。使用母亲的CPR-number，与她在丹麦血清研究所的丹麦国家生物库中相关联，调查人员可以追踪其儿子在丹麦医疗出生登记册（MBR）中的CPR-number。 MBR包含有关丹麦自1973年以来在丹麦的所有直播和死胎的信息，以及有关先天性缺陷的信息，包括现场生出生的儿子的隐性术语。此外，MBR包含有关母亲的体重，身高，年龄和种族以及父亲的年龄，种族和CPR数字的信息。 （ii）所有在以后生活中癌症的儿子都具有准确的和完全的覆盖范围。使用丹麦癌症登记处（DCR），该注册表是一项基于人群的注册表，其中包含自1943年以来所有癌症发生率的数据，以准确的准确性和完整的覆盖而闻名，研究人员将确定活出生的儿子中的所有睾丸癌病例（ 22至45岁）。 （iii）具有准确性和完全覆盖的睾丸癌家族史。使用DCR和父亲的CPR-number，研究人员将追踪睾丸疾病的家族史，这是后代睾丸癌的已知危险因素[72]。将确定所有其他癌症的病例对照。包含的控制措施不含所有癌症，并且将排除睾丸癌发作之前其他癌症的病例。

预期该提案的科学和公共卫生影响。拟议项目的总体科学贡献是向科学家提供人类数据，使他们能够证实或驳斥胎儿对EDC的暴露是否与后代睾丸癌的风险增加有关。目前，孕妇（和其他人）几乎无法做到避免EDC暴露，而EDC暴露通常是食品，化妆品，室内气候，空气和水的“无形”污染物。如果该研究驳斥了协会，这可能会缓解关注，如果协会得到证实，证据可以帮助政府和环境保护机构引入可以保护家庭环境，学校和工作场所中弱势群体的新政策，或者为孕妇实施教育计划可以采取明智的措施来减少其接触。

方法该项目将利用孕产妇（血清，羊水）和新生儿（干燥的脚跟血）样品存储在丹麦国家生物库（参见Biobank）。设计（嵌套的情况对照）。

每种情况都匹配三个控件。对照没有任何癌症，并与母亲和父亲年龄，血液样本的日历月，种族以及年龄和地址相匹配。这些信息以及睾丸癌的家族病史，病例对照人群中的任何癌症的病史以及其他确定的潜在混杂变量将从全国注册处的暴露评估（胎儿暴露于EDC）中获得。两个分包商将对生物样本中所选EDC的母体水平进行所有化学分析。

代谢组学分析。丹麦新生儿筛查中心的代谢组学研究小组在Statens Serum Institut中将进行干燥血斑代谢组的分析。每个孩子的新生儿干血点的直径为3.2毫米，将用于提取。使用该组先前引入和应用的分析和计算工作流程，将测量数千种内源性和外源代谢物的广泛范围。数据将进行预处理，并使用通过社区驱动的全球天然产品社会分子网络（GNPS）平台提供的计算代谢组工作流程将质谱特征注释到化学结构。所得的代谢物谱将用于统计分析，以鉴定使用R和Python中不同内部算法在病例和对照中差异表达的代谢产物。结果确定性（睾丸癌）。使用CPR-number，研究人员将将儿子与DCR联系起来，以提取有关睾丸癌的首次发生的数据。对照是癌症和无隐态主义。将排除在睾丸癌之前诊断出患有任何癌症的病例。项目持续时间为60个月。

统计分析人群。研究人员预计该儿子人群中有175例睾丸癌病例（它们具有共同的胎儿前体）。每个案例将与三个对照组合，总人口为700名。

统计分析。逻辑回归模型将用于估计风险和95％的置信区间（CIS）与睾丸癌风险有关。将对各个化合物，相关的化合物组（总PFASS和总邻苯二甲酸酯）和复合混合物进行分析。数据将在不调整的情况下分析和不进行调整，以确定有可能混淆的变量，包括儿子出生时母亲BMI，睾丸癌和可替氨酸血清水平（吸烟标记）的妊娠采样周的史。

代谢组学。与睾丸癌相关的代谢组的总体变异将使用多元统计方法进行评估，例如主坐标分析和方差方差分析（PermanOva）。

纳入标准：

• 男性
• 可用的母体血清和/或母体羊水

排除标准：

• 其他癌症

目标和背景假设：中心假设是睾丸癌具有胎儿起源，暴露于内分泌中的化学物质（EDC）在该疾病的编程中起着关键作用，这是由于子宫雌激素/雄激素/雄激素平衡和失调的破坏而在这种疾病的编程中起关键作用。从妊娠周发育中的男性胎儿在睾丸分化的关键男性化时间窗口中，基因表达的表观遗传控制。将没有（新的）医疗干预，没有新的生物学材料收集，也没有对已经提交生物学材料的母亲或儿子的其他压力。

目的：该提案的总体目标是提供与雄性后代睾丸癌风险有关的产前EDC有关的独特证据。该项目将集中于在胎儿生命中使用血清和羊水样本直接量化的胎儿生命中发生的暴露，他们怀着现年21至40岁的年轻人，从母亲怀孕期间。儿子在出生后5天内。只有十项研究研究了环境危险因素和睾丸癌。这些很小，并且涉及正在进行的成年EDC暴露（经常在诊断后）；不反映早期关键时间窗口的暴露水平。该项目将重点介绍胎儿生活中发生的暴露，并在此首次解决有关睾丸癌的内分泌干扰假设，这是一项大型流行病学研究。具体的目的是研究在utero内暴露于EDC之后的睾丸癌风险，包括DDE（1,1-双（4-氯苯基）-2,2-二氯乙烯（DDT的主要代谢物），全氟化烷基物质，烷基物质，全烷基物质，主要代谢物）邻苯二甲酸盐，三氯生和可替宁（尼古丁代谢产物）。这些化合物是由于无处不在的环境出现而选择的，在人类中检测具有胎盘转移的证据及其内分泌破坏性。因此，这项研究的成功完成将对生殖男性健康的流行病学证据产生重要影响。

背景：尽管在普通人群中是罕见的癌症，但睾丸癌是全球20至40岁男性中最常见的恶性肿瘤，占该年龄段男性诊断为男性的所有癌症的60％。在20世纪，该癌症的发生率增加了几倍。这种趋势的原因在很大程度上尚不清楚，无法通过包括隐式疾病，高加索种族或癌症的个人/家族史在内的既定风险因素来解释。环境暴露于在发育中的雄性胎儿的睾丸分化的关键时期内破坏自然局部激素平衡的环境暴露可能起作用，这得到了第一代移民人群和第二代移民之间的入射率的演变支持。此外，不同欧洲国家的发病率的较大地理变化以及在工业化国家同期内部分泌活性异种生物可能增加的环境暴露也可能支持这一点。鉴于这种癌症在年轻人中的峰值发生率以及睾丸癌（囊肿和非肌瘤）的事实被证明是通过常见的前体 - 胎儿起源的癌癌发育的；早期暴露的作用，在睾丸分化的关键时间窗口中也已被假设。这是一个称为睾丸发病障碍综合征的假设的一部分，它提出了由于外源性化合物的内分泌破坏而导致男性生殖器官发展的扰动编程而导致的胎儿生殖疾病的共同起源。

挑战和障碍在人群中睾丸癌的稀有性，胎儿发育期间的敏感时期与临床外观的敏感时期与迄今为止缺乏适当的睾丸癌模型之间的长期滞后时间阻碍了人们对发展中涉及因素的理解。这个癌症。因此，基于在生物产前样本中量化的暴露评估的可靠数据进行研究，这被认为是暴露评估的黄金标准。关于证据支持或反驳EDC在睾丸癌的胎儿起源中的作用的证据的知识差距很明显。基于对怀孕期间收集的生物样品的EDC暴露的定量，并确定了全国范围内丹麦完整的丹麦登记处的结果，这项研究将提供关于遗前暴露于EDC后睾丸癌风险的前所未有的数据。

独特的生物库（已经建立）。所有丹麦妇女均可在怀孕的头三个月的后代中为先天性疾病' target='_blank'>先天性疾病和染色体缺陷提供免费屏幕，包括超声扫描和羊水/血液样本。从1976 - 2004年期间，来自128,702名筛查孕妇的样本存储在丹麦国家生物库中。在出生后的7天内，所有这些妇女出生的活生生孩子都在同一个丹麦国家生物库中取样并存储为干血点。这种脚跟血的收藏是丹麦国家先天性疾病' target='_blank'>先天性疾病的一部分。

丹麦注册机构的独特基础设施。在丹麦，有关出生，死亡，移民和移民的信息，疾病的发生，教育和社会状况已在全国注册表中收集了几十年，并且可以完全覆盖全体人口，并提供了高质量的数据，为全国性流行病学提供了极大的可能性对与环境和生活方式暴露有关的健康影响的研究在大多数其他国家都不是可行的。在每个注册表中，每个人都通过一个唯一的数字（称为CPR-number）识别。自1968年建立丹麦民事登记系统（CRS）以来，该号码已被给予丹麦的所有居民，并允许注册表之间进行准确的联系。使用这些基础设施，研究人员可以识别：（i）通过将提供血液和羊水的母亲与他们的活出生的儿子联系起来，从而研究参与者，这些儿子在出生时提供了脚后跟。使用母亲的CPR-number，与她在丹麦血清研究所的丹麦国家生物库中相关联，调查人员可以追踪其儿子在丹麦医疗出生登记册（MBR）中的CPR-number。 MBR包含有关丹麦自1973年以来在丹麦的所有直播和死胎的信息，以及有关先天性缺陷的信息，包括现场生出生的儿子的隐性术语。此外，MBR包含有关母亲的体重，身高，年龄和种族以及父亲的年龄，种族和CPR数字的信息。 （ii）所有在以后生活中癌症的儿子都具有准确的和完全的覆盖范围。使用丹麦癌症登记处（DCR），该注册表是一项基于人群的注册表，其中包含自1943年以来所有癌症发生率的数据，以准确的准确性和完整的覆盖而闻名，研究人员将确定活出生的儿子中的所有睾丸癌病例（ 22至45岁）。 （iii）具有准确性和完全覆盖的睾丸癌家族史。使用DCR和父亲的CPR-number，研究人员将追踪睾丸疾病的家族史，这是后代睾丸癌的已知危险因素[72]。将确定所有其他癌症的病例对照。包含的控制措施不含所有癌症，并且将排除睾丸癌发作之前其他癌症的病例。

预期该提案的科学和公共卫生影响。拟议项目的总体科学贡献是向科学家提供人类数据，使他们能够证实或驳斥胎儿对EDC的暴露是否与后代睾丸癌的风险增加有关。目前，孕妇（和其他人）几乎无法做到避免EDC暴露，而EDC暴露通常是食品，化妆品，室内气候，空气和水的“无形”污染物。如果该研究驳斥了协会，这可能会缓解关注，如果协会得到证实，证据可以帮助政府和环境保护机构引入可以保护家庭环境，学校和工作场所中弱势群体的新政策，或者为孕妇实施教育计划可以采取明智的措施来减少其接触。

方法该项目将利用孕产妇（血清，羊水）和新生儿（干燥的脚跟血）样品存储在丹麦国家生物库（参见Biobank）。设计（嵌套的情况对照）。

每种情况都匹配三个控件。对照没有任何癌症，并与母亲和父亲年龄，血液样本的日历月，种族以及年龄和地址相匹配。这些信息以及睾丸癌的家族病史，病例对照人群中的任何癌症的病史以及其他确定的潜在混杂变量将从全国注册处的暴露评估（胎儿暴露于EDC）中获得。两个分包商将对生物样本中所选EDC的母体水平进行所有化学分析。

代谢组学分析。丹麦新生儿筛查中心的代谢组学研究小组在Statens Serum Institut中将进行干燥血斑代谢组的分析。每个孩子的新生儿干血点的直径为3.2毫米，将用于提取。使用该组先前引入和应用的分析和计算工作流程，将测量数千种内源性和外源代谢物的广泛范围。数据将进行预处理，并使用通过社区驱动的全球天然产品社会分子网络（GNPS）平台提供的计算代谢组工作流程将质谱特征注释到化学结构。所得的代谢物谱将用于统计分析，以鉴定使用R和Python中不同内部算法在病例和对照中差异表达的代谢产物。结果确定性（睾丸癌）。使用CPR-number，研究人员将将儿子与DCR联系起来，以提取有关睾丸癌的首次发生的数据。对照是癌症和无隐态主义。将排除在睾丸癌之前诊断出患有任何癌症的病例。项目持续时间为60个月。

统计分析人群。研究人员预计该儿子人群中有175例睾丸癌病例（它们具有共同的胎儿前体）。每个案例将与三个对照组合，总人口为700名。

统计分析。逻辑回归模型将用于估计风险和95％的置信区间（CIS）与睾丸癌风险有关。将对各个化合物，相关的化合物组（总PFASS和总邻苯二甲酸酯）和复合混合物进行分析。数据将在不调整的情况下分析和不进行调整，以确定有可能混淆的变量，包括儿子出生时母亲BMI，睾丸癌和可替氨酸血清水平（吸烟标记）的妊娠采样周的史。

代谢组学。与睾丸癌相关的代谢组的总体变异将使用多元统计方法进行评估，例如主坐标分析和方差方差分析（PermanOva）。

纳入标准：

• 男性
• 可用的母体血清和/或母体羊水

排除标准：

• 其他癌症