• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从研究开始到由于任何原因而导致的放射学疾病进展或死亡的第一个客观文献，最多可评估2年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计PFS的生存时间或特定时间特异性生存率，PFS的置信区间为95％。
• 总生存期（OS）[时间范围：从研究开始到因任何原因而死亡日期，最多评估了2年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计中值生存时间或特定时间的生存率，OS的置信区间为95％。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多28天]
  根据第5.0版不良事件的常见术语标准进行评估。描述性统计数据将用于总结干预措施的毒性特征。毒性将按等级，关联和周期数来表达。

主要目标：

I.通过评估盐酸普萘洛尔和pembrolizumab的抗肿瘤活性，通过评估通过实体瘤的响应评估标准测量的总体反应率（ORR）（RECIST 1.1。）。

次要目标：

I.评估组合的疗效，如通过自由进展生存（PFS；从治疗开始到疾病进展，疾病导致死亡或失去后续生存）和总体生存（OS；从治疗开始到因任何因任何生存而导致死亡）导致后续的原因或损失）以及通过评估长达2年的不良事件的发生率来衡量的安全性。

第三/探索目标：

I.评估档案组织中基于组织的测定以及周围T细胞亚群的相关性变化，髓样衍生的抑制细胞（MDSC），血液炎症标记和细胞因子。

大纲：

患者在第1-21天接受口服盐酸普萘洛尔（PO）（PO），并在第1天的30分钟内静脉内（IV）接受pembrolizumab（iv）。每21天循环每21天重复一次盐酸普萘洛尔盐酸盐，每3或6周，pembrolizumab每3或6周，以供pembrolizumab供应在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下2年。

完成研究治疗后，患者在30天内进行随访，然后每12周每12周，最多2年。

• 局部高级膀胱尿路上皮癌
• 局部先进的肾小球尿路上皮癌
• 局部高级输尿管尿路上皮癌
• 局部晚期尿道尿路上皮癌
• 局部高级尿路上皮癌
• 转移性膀胱尿路上皮癌
• 转移性肾脏骨盆尿路癌
• 转移输尿管尿路上皮癌
• 转移性尿道尿路上皮癌
• 转移性尿路上皮癌
• IV期膀胱癌AJCC V8
• IV期肾脏骨盆癌AJCC V8
• IV期输尿管癌AJCC V8
• IV期尿道癌AJCC V8

• 药物：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475
• 药物：盐酸普萘洛尔
  给定po
  其他名称：inderal

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2（卡诺夫斯基≥60％）

• 患者必须在组织学确认的复发性或转移性尿路上皮癌（肾脏骨盆，输尿管，膀胱或尿道）中，计划在emory University's emory University of Emory University of Emory University的指示下对Pembrolizumab（FDA）批准的适应症（列出）进行Pembrolizumab治疗Winship Cancer Institute：

  • 第一线：不符合含有顺铂的化学疗法的局部晚期或转移性尿路上皮癌，其肿瘤表达PD-L1（合并的阳性评分[CPS]≥10），由FDA批准的测试确定无论PD-L1状态如何
  • 第二行：基于铂的化学疗法进展后局部晚期或转移性尿路上皮癌
• 患者必须具有可测量的疾病，按照恢复标准定义为至少一个病变，可以在计算机断层扫描或磁共振上至少在一个维度（最长的直径为≥10mm（≥1cm））中准确测量。成像（MRI）
• 患者必须在第1天周期的28天内具有足够的器官和骨髓功能，并由研究人员酌情决定
• 研究药物对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力（FCBP）的女性必须在开始治疗之前具有阴性血清或尿液妊娠试验

• 在研究入学期间，在研究参与期间以及完成研究药物管理后的3个月之前，接受或入学的FCBP和接受过该方案的男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。

  • 生育潜力的女性（FCBP）是一个性成熟的女人：1）没有子宫切除术或双侧卵巢切除术；或2）至少连续24个月一直没有自然的绝经后（即连续24个月的任何时间都有月经）
• 在研究疗法开始前4周的治疗≥4周之前，所有先前的治疗（包括手术，放疗，化学疗法，免疫疗法或研究疗法）的完成

• 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应该是IIB级或更好

  • 没有现有心脏病的患者会增加同意试验的并发症的风险
  • 现有心脏病可能增加并发症风险的患者将由研究人员酌情转诊给心脏肿瘤学家，他是试验的共同评估者（或一般心脏病专家）进行心脏优化，然后才开始propranolol
• 预期寿命>由研究者确定的12周
• 受试者遵守预定访问，药物管理计划，协议指定的实验室测试，其他研究程序和研究限制的意愿和能力
• 亲自签署的知情同意的证据表明，受试者意识到疾病的肿瘤性质，并已被告知要遵循的程序，治疗的实验性质，替代品，潜在的风险和不适，潜在的益处以及其他研究参与的相关方面

排除标准：

• 在进行研究前4周内接受化学疗法或放疗的患者或由于4周前服用的药物而没有从不良事件中恢复过的患者（即，残留毒性> 1级）
• 在服用第一剂研究药物之前21天内接受任何其他研究剂或研究装置的患者
• 归因于研究剂的化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
• 每次研究员的禁忌症
• 目前的不受控制的疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律失常或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求
• 明显的心血管疾病（例如，心肌梗死，动脉血栓栓塞，脑血管血栓栓塞症）在开始研究治疗前3个月内；需要治疗的心绞痛；有症状的外周血管疾病；纽约心脏协会3或4级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；或不受控制的≥3级高血压（舒张压≥100mmHg或收缩压≥160mmHg）
• β受体阻滞剂的禁忌症：心脏疾病显着增加了心肺并发症的风险，包括不稳定的心绞痛，不受控制的心力衰竭，症状性心动过缓和严重的哮喘
• 目前使用口服或静脉注射β受体阻滞剂（例如Atenolol，Bisoprolol，Carvedilol，Labetalol，Metopolol，Metopolol，Nadolol，Sotalol，Sotalol等）无法安全切换到非β块剂。当前用户的冲洗至少应为14天，过渡期足够

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从研究开始到由于任何原因而导致的放射学疾病进展或死亡的第一个客观文献，最多可评估2年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计PFS的生存时间或特定时间特异性生存率，PFS的置信区间为95％。
• 总生存期（OS）[时间范围：从研究开始到因任何原因而死亡日期，最多评估了2年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计中值生存时间或特定时间的生存率，OS的置信区间为95％。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多28天]
  根据第5.0版不良事件的常见术语标准进行评估。描述性统计数据将用于总结干预措施的毒性特征。毒性将按等级，关联和周期数来表达。

主要目标：

I.通过评估盐酸普萘洛尔和pembrolizumab的抗肿瘤活性，通过评估通过实体瘤的响应评估标准测量的总体反应率（ORR）（RECIST 1.1。）。

次要目标：

I.评估组合的疗效，如通过自由进展生存（PFS；从治疗开始到疾病进展，疾病导致死亡或失去后续生存）和总体生存（OS；从治疗开始到因任何因任何生存而导致死亡）导致后续的原因或损失）以及通过评估长达2年的不良事件的发生率来衡量的安全性。

第三/探索目标：

I.评估档案组织中基于组织的测定以及周围T细胞亚群的相关性变化，髓样衍生的抑制细胞（MDSC），血液炎症标记和细胞因子。

大纲：

患者在第1-21天接受口服盐酸普萘洛尔（PO）（PO），并在第1天的30分钟内静脉内（IV）接受pembrolizumab（iv）。每21天循环每21天重复一次盐酸普萘洛尔盐酸盐，每3或6周，pembrolizumab每3或6周，以供pembrolizumab供应在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下2年。

完成研究治疗后，患者在30天内进行随访，然后每12周每12周，最多2年。

• 局部高级膀胱尿路上皮癌
• 局部先进的肾小球尿路上皮癌
• 局部高级输尿管尿路上皮癌
• 局部晚期尿道尿路上皮癌
• 局部高级尿路上皮癌
• 转移性膀胱尿路上皮癌
• 转移性肾脏骨盆尿路癌
• 转移输尿管尿路上皮癌
• 转移性尿道尿路上皮癌
• 转移性尿路上皮癌
• IV期膀胱癌AJCC V8
• IV期肾脏骨盆癌AJCC V8
• IV期输尿管癌AJCC V8
• IV期尿道癌AJCC V8

• 药物：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475
• 药物：盐酸普萘洛尔
  给定po
  其他名称：inderal

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2（卡诺夫斯基≥60％）

• 患者必须在组织学确认的复发性或转移性尿路上皮癌（肾脏骨盆，输尿管，膀胱或尿道）中，计划在emory University's emory University of Emory University of Emory University的指示下对Pembrolizumab（FDA）批准的适应症（列出）进行Pembrolizumab治疗Winship Cancer Institute：

  • 第一线：不符合含有顺铂的化学疗法的局部晚期或转移性尿路上皮癌，其肿瘤表达PD-L1（合并的阳性评分[CPS]≥10），由FDA批准的测试确定无论PD-L1状态如何
  • 第二行：基于铂的化学疗法进展后局部晚期或转移性尿路上皮癌
• 患者必须具有可测量的疾病，按照恢复标准定义为至少一个病变，可以在计算机断层扫描或磁共振上至少在一个维度（最长的直径为≥10mm（≥1cm））中准确测量。成像（MRI）
• 患者必须在第1天周期的28天内具有足够的器官和骨髓功能，并由研究人员酌情决定
• 研究药物对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力（FCBP）的女性必须在开始治疗之前具有阴性血清或尿液妊娠试验

• 在研究入学期间，在研究参与期间以及完成研究药物管理后的3个月之前，接受或入学的FCBP和接受过该方案的男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。

  • 生育潜力的女性（FCBP）是一个性成熟的女人：1）没有子宫切除术或双侧卵巢切除术；或2）至少连续24个月一直没有自然的绝经后（即连续24个月的任何时间都有月经）
• 在研究疗法开始前4周的治疗≥4周之前，所有先前的治疗（包括手术，放疗，化学疗法，免疫疗法或研究疗法）的完成

• 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应该是IIB级或更好

  • 没有现有心脏病的患者会增加同意试验的并发症的风险
  • 现有心脏病可能增加并发症风险的患者将由研究人员酌情转诊给心脏肿瘤学家，他是试验的共同评估者（或一般心脏病专家）进行心脏优化，然后才开始propranolol
• 预期寿命>由研究者确定的12周
• 受试者遵守预定访问，药物管理计划，协议指定的实验室测试，其他研究程序和研究限制的意愿和能力
• 亲自签署的知情同意的证据表明，受试者意识到疾病的肿瘤性质，并已被告知要遵循的程序，治疗的实验性质，替代品，潜在的风险和不适，潜在的益处以及其他研究参与的相关方面

排除标准：

• 在进行研究前4周内接受化学疗法或放疗的患者或由于4周前服用的药物而没有从不良事件中恢复过的患者（即，残留毒性> 1级）
• 在服用第一剂研究药物之前21天内接受任何其他研究剂或研究装置的患者
• 归因于研究剂的化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
• 每次研究员的禁忌症
• 目前的不受控制的疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律失常或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求
• 明显的心血管疾病（例如，心肌梗死，动脉血栓栓塞，脑血管血栓栓塞症）在开始研究治疗前3个月内；需要治疗的心绞痛；有症状的外周血管疾病；纽约心脏协会3或4级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；或不受控制的≥3级高血压（舒张压≥100mmHg或收缩压≥160mmHg）
• β受体阻滞剂的禁忌症：心脏疾病显着增加了心肺并发症的风险，包括不稳定的心绞痛，不受控制的心力衰竭，症状性心动过缓和严重的哮喘
• 目前使用口服或静脉注射β受体阻滞剂（例如Atenolol，isoprolol' target='_blank'>Bisoprolol，Carvedilol，Labetalol，Metopolol，Metopolol，Nadolol，Sotalol，Sotalol等）无法安全切换到非β块剂。当前用户的冲洗至少应为14天，过渡期足够