• 评估HNSCC和/或胃/GEJ癌症患者的无进展生存期（PFS），该患者用辐照的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803加Plus Pembrolizumab联合治疗[时间范围：直到进展或死亡]
  18个月后患有进行性疾病的患者比例
• 评估辐射的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803和pembrolizumab结合使用的安全性和耐受性，用于头颈鳞状细胞癌和/或胃/或胃/GEJ癌的患者[治疗后28天（研究日历） - LAST AE评估）]]
  不利事件频率列表
• 评估HNSCC和/或胃/GEJ癌症患者的反应持续时间，该患者用辐照的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803和n-803加上Pembrolizumab联合治疗[时间框架：直到进展或死亡]
  治疗后患者肿瘤比例缩小的时间

背景：

免疫疗法是对抗癌症的强大工具。它使用人体自己的免疫系统来抗癌。不幸的是，即使使用免疫疗法，癌细胞也可以找到逃避人体免疫系统破坏的方法。

天然杀手（NK）细胞是人体免疫系统的重要组成部分，可以帮助抗癌。结合免疫疗法，研究人员正在使用工程的NK细胞，这些NK细胞识别并杀死试图逃避免疫系统破坏的癌细胞。

客观的：

为了测试受辐照的PD-L1 CAR-NK细胞的有效性，结合了Pembrolizumab和N-803，对具有晚期胃或头颈癌的患者。

合格：

年龄较大的成年人患有晚期胃或头颈癌，他们已经接受了标准的癌症治疗。

设计：

参与者将通过病史和身体检查进行筛查。他们的症状和进行正常活动的能力将被评估。他们将进行血液和尿液检查。他们将对胸部，腹部和骨盆进行成像扫描。

参与者将通过静脉输注（IV）输注获得PD-L1 CAR-NK细胞。他们每周将每周获得一次细胞6周。然后，他们将每2周获得一次细胞。在每次输注之前，将静脉导管放在大臂静脉中以输注这些治疗。

参与者将每6周在IV之前获得pembrolizumab。他们将每4周在皮肤下获得N-803。

参与者将获得研究药物长达2年。他们将在治疗期间每1-2周进行一次学习访问。他们将在治疗结束28天后进行安全访问。

治疗结束后，将每2个月与参与者联系一次。然后将每6个月与他们联系一次。他们将每6-12周进行一次肿瘤扫描，直到癌症恶化。

背景：

• 天然杀伤（NK）细胞是抗肿瘤免疫反应的重要组成部分。
• PD-L1 CAR-NK（PD-L1 T-HANKS）是一个离架子，被辐照的人类，同种异体，NK细胞系，被冷冻，运输，解冻并注入。

• PD-L1 CAR-NK细胞已设计为具有3种自适应修饰：

  • 针对肿瘤相关抗原PD-L1的嵌合抗原受体（CAR）的表达
  • 人FC> =受体的高亲和力变体（158V）的表达（fc> = riiia/cd16a）
  • 人白细胞介素2（Eril-2）细胞因子的内质网ret缩版。
• 为了提高安全性，PD-L1 CAR-NK细胞被照射，从而抑制增殖，同时保持细胞毒性。
• 辐照的PD-L1 CAR-NK细胞在裂解PD-L1表达肿瘤细胞以及PD-L1 NULL肿瘤细胞（通过天然NK细胞受体的表达）方面非常有效。
• 来自PD-L1 CAR-NK细胞治疗的10名参与者的初步临床数据（NCT04050709）表明，PD-L1 CAR-NK的耐受性良好，每周两次静脉注射2x109细胞（IV）。在单个患者IND下，另外8位参与者收到了受辐照的PD-L1 CAR-NK。 PD-L1 CAR-NK细胞治疗与PD-1阻断和细胞因子疗法结合使用，可以协同激活免疫系统的T细胞和NK细胞臂并增强抗肿瘤活性。
• N-803 + PD-1/PD-L1相互作用封锁的组合具有可管理的安全概况

目标：

用辐照的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803加上pembrolizumab结合使用临床反应率（CR+PR），患有头和颈部鳞状细胞癌和胃/胃/GEJ癌的参与者。

合格：

• 胃/GEJ癌队列

  • 参与者必须患有转移性或不可切除的局部晚期胃/GEJ癌。
  • 参与者必须通过recistv1.1患有可测量的疾病
  • 参与者必须已经完成，疾病进展或没有资格接受晚期/转移性疾病的一线全身化疗。
  • 患有HER2阳性疾病的参与者必须接受Her2靶向的全身疗法。

• 头部和颈部鳞状细胞癌队长

  • 参与者必须具有转移性或无法切除的本地HNSCC。
  • 参与者必须通过recistv1.1患有可测量的疾病
  • 参与者必须接受或没有资格接受一线全身化疗，并且必须接受全身性抗PD-1治疗（在一线或后续设置中）。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0至2。
• 男性或女人，年龄> = 18岁

设计：

• 这是一项开放标签，单中心的II期试验，使用安全引导力来评估辐射的PD-L1 CAR-NK细胞的安全性和耐受性与N-803和N-803加上Pembrolizumab在具有头和颈部鳞状的参与者中细胞癌和/或胃/GEJ癌
• 这项研究的第二阶段目标是确定辐射的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803加上N-803加上pembrolizumab的临床反应率（CR+PR），其中头颈鳞状细胞癌和胃癌/GEJ癌症的参与者中。
• 同时参与1和2同时注册。
• 最初，来自队列1和/或队列2的多达12名参与者将招收并接受1剂的PD-L1 CAR-NK细胞单药治疗（周-1），用于PK/PD研究，然后再开始对Pembrolizumab和N-803的合并治疗一个星期后（第0周）。 PD-L1 CAR-NK细胞（2x109）每周将静脉注射到第6周，然后从6周开始每两周一次。
• pembrolizumab的给药将于从第0周开始每6周静脉注射400毫克。
• 从第0周开始，每4周的N-803的给药将每4周地皮下15mcg/kg。
• 参与者将接受由7（+/- 2）天组成的周期治疗（1周= 1周期），两次治疗之间至少5天。
• 预计每月可能会参加1-2名参与者。因此，预计将在3 - 4年内完成50名可评估参与者的应计。为了允许少数不可回答的参与者，应计费将设定为55名参与者。

• 胃管交界处（GEJ）癌症
• 高级HNSCC

• 药物：N-803
  N-803将通过皮下注射以每4周的15 mcg/kg剂量（开始使用PDL-1 CAR-NK细胞治疗后1周）给出。
• 药物：Pembrolizumab
  Pembrolizumab 400 mg每6周将以30分钟的静脉输注给药。 pembrolizumab将与PD-L1 CAR-NK细胞同一天给药。
• 生物学：PD-L1 T-HANK
  PD-L1 CAR NK细胞（2x109）每周将在大约30分钟内通过IV输注来给药。在第6周处理后，将每2周给予这些细胞一次。

• 纳入标准：

• 胃/GEJ癌队员：

  • 参与者必须有组织学证实的转移性或不可切除的局部晚期胃/GEJ癌。
  • 参与者必须通过recistv1.1患有可测量的疾病。
  • 参与者必须接受或没有资格接受胃/GEJ癌症的第一线系统化疗。患有HER2阳性疾病的参与者必须接受Her2靶向疗法。

• 头部和颈部鳞状细胞癌队长

  • 参与者必须具有组织学确认的转移性或不可切除的本地高级HNSCC。
  • 参与者必须通过recistv1.1患有可测量的疾病。
  • 参与者必须接受或没有资格接受一线全身化疗，并且必须接受全身性抗PD-1治疗（在一线或后续设置中）。
• 年龄> = 18岁。由于目前尚无剂量或不良事件数据在使用该研究的参与者中使用此研究的使用情况下，因此将儿童排除在这项研究之外，但有资格接受未来的儿科试验。
• ECOG性能状态<2

• 参与者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 白细胞大于或等于3,000/mcl
  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 正常机构限制内胆红素的总胆红素
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于2.5 x正常机构上限
  • 肌酐肌酐在正常机构限制的1.5倍以内
• 如果中枢神经系统（CNS）指导的治疗后的随访脑成像，接受治疗的脑转移的参与者符合条件。
• 如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗，并且在治疗的前7周内不可能需要立即进行CNS特定治疗，则患有新的或进行性脑转移的参与者（活动性脑转移）或嗜睡性疾病。
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染的参与者，如果无法检测到的HCV病毒载荷，则有资格。
• 与华法林治疗性抗凝治疗的参与者必须具有国际归一化比率（INR），该比率（INR）在入学时处于其状况的目标范围内。
• 具有N-803和Pembrolizumab对发育中的人胎儿的PD-L1 T-HANKS的影响尚不清楚。因此，由于这些研究剂的致病性是未知的，因此拥有育儿潜力的女性和男性必须同意使用

在研究参与期间和最后剂量的研究药物pembrolizumab之前至少4个月，在研究进入之前，有足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；节制）。

- 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

• 接受任何其他研究剂或并发抗癌治疗的参与者。允许姑息放射疗法。
• 同时使用全身类固醇（在入学后的10天内）的参与者，除了全身性类固醇替代品或局部局部（局部，鼻，关节内或吸入）类固醇的生理剂量。
• 患有活动性全身性自身免疫性疾病的参与者（例如，红斑狼疮，类风湿关节炎，艾迪生疾病，与淋巴瘤相关的自身免疫性疾病，炎症性肠病）。由医疗管理控制的自身免疫性内分泌疾病的参与者（例如甲状腺疾病，1型糖尿病或肾上腺功能不全）不会被排除
• 具有3级或更高免疫相关的不良事件病史的参与者归因于pembrolizumab或其他抗PD-1，抗PD-L1或抗CTLA-4治疗。这种排除不适用于在令人满意的医疗管理下具有永久内分泌不足（例如肾上腺功能不全或甲状腺功能减退症）的参与者。此外，除了皮疹，短暂性甲状腺功能亢进，短暂性肝酶异常或其他瞬时事件外，归因于这些类型药物的2级不良事件的参与者将被排除在外。
• 在这些慢性病毒感染中，通过CAR或N-803靶向PD-L1靶向不明的HIV或HBV感染。
• 不受控制的间交流疾病包括但不限于持续或活跃的感染，症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，不受控制的严重心律失常，临床上显着的凝血病或精神病/社会疾病/社会状况将限制对研究要求的依从性。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为通过汽车实现PD-L1靶向致死性或流脂型效应的潜力未知。因为在接受治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险

通过汽车和N-803靶向PD-L1的母亲，如果在研究参与期间和最后一次剂量的任何研究药物后至少4个月，则应停止母乳喂养。

• 评估HNSCC和/或胃/GEJ癌症患者的无进展生存期（PFS），该患者用辐照的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803加Plus Pembrolizumab联合治疗[时间范围：直到进展或死亡]
  18个月后患有进行性疾病的患者比例
• 评估辐射的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803和pembrolizumab结合使用的安全性和耐受性，用于头颈鳞状细胞癌和/或胃/或胃/GEJ癌的患者[治疗后28天（研究日历） - LAST AE评估）]]
  不利事件频率列表
• 评估HNSCC和/或胃/GEJ癌症患者的反应持续时间，该患者用辐照的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803和n-803加上Pembrolizumab联合治疗[时间框架：直到进展或死亡]
  治疗后患者肿瘤比例缩小的时间

背景：

免疫疗法是对抗癌症的强大工具。它使用人体自己的免疫系统来抗癌。不幸的是，即使使用免疫疗法，癌细胞也可以找到逃避人体免疫系统破坏的方法。

天然杀手（NK）细胞是人体免疫系统的重要组成部分，可以帮助抗癌。结合免疫疗法，研究人员正在使用工程的NK细胞，这些NK细胞识别并杀死试图逃避免疫系统破坏的癌细胞。

客观的：

为了测试受辐照的PD-L1 CAR-NK细胞的有效性，结合了Pembrolizumab和N-803，对具有晚期胃或头颈癌的患者。

合格：

年龄较大的成年人患有晚期胃或头颈癌，他们已经接受了标准的癌症治疗。

设计：

参与者将通过病史和身体检查进行筛查。他们的症状和进行正常活动的能力将被评估。他们将进行血液和尿液检查。他们将对胸部，腹部和骨盆进行成像扫描。

参与者将通过静脉输注（IV）输注获得PD-L1 CAR-NK细胞。他们每周将每周获得一次细胞6周。然后，他们将每2周获得一次细胞。在每次输注之前，将静脉导管放在大臂静脉中以输注这些治疗。

参与者将每6周在IV之前获得pembrolizumab。他们将每4周在皮肤下获得N-803。

参与者将获得研究药物长达2年。他们将在治疗期间每1-2周进行一次学习访问。他们将在治疗结束28天后进行安全访问。

治疗结束后，将每2个月与参与者联系一次。然后将每6个月与他们联系一次。他们将每6-12周进行一次肿瘤扫描，直到癌症恶化。

背景：

• 天然杀伤（NK）细胞是抗肿瘤免疫反应的重要组成部分。
• PD-L1 CAR-NK（PD-L1 T-HANKS）是一个离架子，被辐照的人类，同种异体，NK细胞系，被冷冻，运输，解冻并注入。

• PD-L1 CAR-NK细胞已设计为具有3种自适应修饰：

  • 针对肿瘤相关抗原PD-L1的嵌合抗原受体（CAR）的表达
  • 人FC> =受体的高亲和力变体（158V）的表达（fc> = riiia/cd16a）
  • 人白细胞介素2（Eril-2）细胞因子的内质网ret缩版。
• 为了提高安全性，PD-L1 CAR-NK细胞被照射，从而抑制增殖，同时保持细胞毒性。
• 辐照的PD-L1 CAR-NK细胞在裂解PD-L1表达肿瘤细胞以及PD-L1 NULL肿瘤细胞（通过天然NK细胞受体的表达）方面非常有效。
• 来自PD-L1 CAR-NK细胞治疗的10名参与者的初步临床数据（NCT04050709）表明，PD-L1 CAR-NK的耐受性良好，每周两次静脉注射2x109细胞（IV）。在单个患者IND下，另外8位参与者收到了受辐照的PD-L1 CAR-NK。 PD-L1 CAR-NK细胞治疗与PD-1阻断和细胞因子疗法结合使用，可以协同激活免疫系统的T细胞和NK细胞臂并增强抗肿瘤活性。
• N-803 + PD-1/PD-L1相互作用封锁的组合具有可管理的安全概况

目标：

用辐照的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803加上pembrolizumab结合使用临床反应率（CR+PR），患有头和颈部鳞状细胞癌和胃/胃/GEJ癌的参与者。

合格：

• 胃/GEJ癌队列

  • 参与者必须患有转移性或不可切除的局部晚期胃/GEJ癌。
  • 参与者必须通过recistv1.1患有可测量的疾病
  • 参与者必须已经完成，疾病进展或没有资格接受晚期/转移性疾病的一线全身化疗。
  • 患有HER2阳性疾病的参与者必须接受Her2靶向的全身疗法。

• 头部和颈部鳞状细胞癌队长

  • 参与者必须具有转移性或无法切除的本地HNSCC。
  • 参与者必须通过recistv1.1患有可测量的疾病
  • 参与者必须接受或没有资格接受一线全身化疗，并且必须接受全身性抗PD-1治疗（在一线或后续设置中）。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0至2。
• 男性或女人，年龄> = 18岁

设计：

• 这是一项开放标签，单中心的II期试验，使用安全引导力来评估辐射的PD-L1 CAR-NK细胞的安全性和耐受性与N-803和N-803加上Pembrolizumab在具有头和颈部鳞状的参与者中细胞癌和/或胃/GEJ癌
• 这项研究的第二阶段目标是确定辐射的PD-L1 CAR-NK细胞与N-803加上N-803加上pembrolizumab的临床反应率（CR+PR），其中头颈鳞状细胞癌和胃癌/GEJ癌症的参与者中。
• 同时参与1和2同时注册。
• 最初，来自队列1和/或队列2的多达12名参与者将招收并接受1剂的PD-L1 CAR-NK细胞单药治疗（周-1），用于PK/PD研究，然后再开始对Pembrolizumab和N-803的合并治疗一个星期后（第0周）。 PD-L1 CAR-NK细胞（2x109）每周将静脉注射到第6周，然后从6周开始每两周一次。
• pembrolizumab的给药将于从第0周开始每6周静脉注射400毫克。
• 从第0周开始，每4周的N-803的给药将每4周地皮下15mcg/kg。
• 参与者将接受由7（+/- 2）天组成的周期治疗（1周= 1周期），两次治疗之间至少5天。
• 预计每月可能会参加1-2名参与者。因此，预计将在3 - 4年内完成50名可评估参与者的应计。为了允许少数不可回答的参与者，应计费将设定为55名参与者。

• 胃管交界处（GEJ）癌症
• 高级HNSCC

• 药物：N-803
  N-803将通过皮下注射以每4周的15 mcg/kg剂量（开始使用PDL-1 CAR-NK细胞治疗后1周）给出。
• 药物：Pembrolizumab
  Pembrolizumab 400 mg每6周将以30分钟的静脉输注给药。 pembrolizumab将与PD-L1 CAR-NK细胞同一天给药。
• 生物学：PD-L1 T-HANK
  PD-L1 CAR NK细胞（2x109）每周将在大约30分钟内通过IV输注来给药。在第6周处理后，将每2周给予这些细胞一次。

• 纳入标准：

• 胃/GEJ癌队员：

  • 参与者必须有组织学证实的转移性或不可切除的局部晚期胃/GEJ癌。
  • 参与者必须通过recistv1.1患有可测量的疾病。
  • 参与者必须接受或没有资格接受胃/GEJ癌症的第一线系统化疗。患有HER2阳性疾病的参与者必须接受Her2靶向疗法。

• 头部和颈部鳞状细胞癌队长

  • 参与者必须具有组织学确认的转移性或不可切除的本地高级HNSCC。
  • 参与者必须通过recistv1.1患有可测量的疾病。
  • 参与者必须接受或没有资格接受一线全身化疗，并且必须接受全身性抗PD-1治疗（在一线或后续设置中）。
• 年龄> = 18岁。由于目前尚无剂量或不良事件数据在使用该研究的参与者中使用此研究的使用情况下，因此将儿童排除在这项研究之外，但有资格接受未来的儿科试验。
• ECOG性能状态<2

• 参与者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 白细胞大于或等于3,000/mcl
  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 正常机构限制内胆红素的总胆红素
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于2.5 x正常机构上限
  • 肌酐肌酐在正常机构限制的1.5倍以内
• 如果中枢神经系统（CNS）指导的治疗后的随访脑成像，接受治疗的脑转移的参与者符合条件。
• 如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗，并且在治疗的前7周内不可能需要立即进行CNS特定治疗，则患有新的或进行性脑转移的参与者（活动性脑转移）或嗜睡性疾病。
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染的参与者，如果无法检测到的HCV病毒载荷，则有资格。
• 与华法林治疗性抗凝治疗的参与者必须具有国际归一化比率（INR），该比率（INR）在入学时处于其状况的目标范围内。
• 具有N-803和Pembrolizumab对发育中的人胎儿的PD-L1 T-HANKS的影响尚不清楚。因此，由于这些研究剂的致病性是未知的，因此拥有育儿潜力的女性和男性必须同意使用

在研究参与期间和最后剂量的研究药物pembrolizumab之前至少4个月，在研究进入之前，有足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；节制）。

- 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

• 接受任何其他研究剂或并发抗癌治疗的参与者。允许姑息放射疗法。
• 同时使用全身类固醇（在入学后的10天内）的参与者，除了全身性类固醇替代品或局部局部（局部，鼻，关节内或吸入）类固醇的生理剂量。
• 患有活动性全身性自身免疫性疾病的参与者（例如，红斑狼疮，类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，艾迪生疾病，与淋巴瘤相关的自身免疫性疾病，炎症性肠病）。由医疗管理控制的自身免疫性内分泌疾病的参与者（例如甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病，1型糖尿病或肾上腺功能不全）不会被排除
• 具有3级或更高免疫相关的不良事件病史的参与者归因于pembrolizumab或其他抗PD-1，抗PD-L1或抗CTLA-4治疗。这种排除不适用于在令人满意的医疗管理下具有永久内分泌不足（例如肾上腺功能不全或甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症）的参与者。此外，除了皮疹，短暂性甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进，短暂性肝酶异常或其他瞬时事件外，归因于这些类型药物的2级不良事件的参与者将被排除在外。
• 在这些慢性病毒感染中，通过CAR或N-803靶向PD-L1靶向不明的HIV或HBV感染。
• 不受控制的间交流疾病包括但不限于持续或活跃的感染，症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，不受控制的严重心律失常，临床上显着的凝血病或精神病/社会疾病/社会状况将限制对研究要求的依从性。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为通过汽车实现PD-L1靶向致死性或流脂型效应的潜力未知。因为在接受治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险

通过汽车和N-803靶向PD-L1的母亲，如果在研究参与期间和最后一次剂量的任何研究药物后至少4个月，则应停止母乳喂养。