• 造血细胞中的DNA突变[时间范围：0-24个月]
  调查人员将通过低成本，高通量平台（包括72个基因，与髓样肿瘤相关的基因）研究体细胞突变的患病率和类型。
• 造血祖细胞和间充质基质细胞上的RNA表达[时间框架：6-24个月]
  研究人员将研究感兴趣的细胞群和正常对照的细胞种群之间扩展表达的基因
• 预测生物标志物生存和对治疗的反应[时间范围：0-30个月]
  研究人员将通过创新的贝叶斯和聚类模型来定义与生存概率以及对特定治疗的反应有关的独立临床和分子因素。
• T淋巴细胞，NK细胞和ILC细胞的频率和功能[时间框架：6-30 MOTNHS]
  研究人员将通过流程术分析T淋巴细胞，NK细胞和ILC细胞的频率在不同的疾病阶段并响应治疗。基于Luminex技术的互补免疫测定将用于量化分泌蛋白（细胞因子，趋化因子，生长因子）。

原理骨髓异常综合征（MDS）是罕见的癌症，具有未满足的医疗需求。 MDS的研究已通过基因组表征迅速转化。

研究人员假设对大型患者人群进行的全面分析将允许正确估计每个突变对临床结果的影响，并且利基因素和免疫功能障碍可能会影响MDS的发展，克隆进化和对治疗的反应

目标

1-研究影响MDS发展的基因突变，利基因素和免疫功能障碍，并定义生物标志物，以早日鉴定处于危险中的个体； 2-通过整合全面的基因组/临床信息，开发了MDS患者的预后模型； 3-定义生物标志物以更好地分层对特定治疗的响应的概率

欧洲血液疾病中的欧洲参考网络欧洲文明方法将为研究活动提供基础。研究基于大型人群研究的老年受试者克隆主导地位的基因组特征以及克隆建立和进化的动力学的描述；骨髓微环境的研究以鉴定影响MDS发育的免疫功能障碍。开发包容性统计模型，以基于具有全面的基因组/临床数据的大型MDS人群来准确预测个体水平的临床结果。最后，分析来自参与前瞻性试验的患者的突变筛查和免疫特征，以提供有关与特定化合物反应概率相关的遗传/免疫学特征的证据

预期的结果表征克隆造血与MDS临床表型诱导的关系，并测试基因测序的实用性，以检测患有MDS的风险的受试者。定义有效的预后系统和生物标志物，以分层对治疗的反应的可能性

MD通常发生在老年人中，其中一部分这些受试者演变成急性髓样白血病（AML）。 MDS的自然历史是高度异质的，因此必须采用风险适应的治疗策略。

在给定个体中突变的存在仅具有有限的预测能力，因为无论突变状态如何，对MD的转换很少。此外，在公开MDS的患者中，遗传异常仅解释了生存总危害的一部分，这意味着很大的百分比仍然与临床和非突出因素有关。有必要对大型患者人群进行全面分析，以正确估计每个突变对临床结果和对治疗反应的独立影响。

此外，要表征影响MD发展的环境因素以及对特定治疗的反应的可能性。它们包括免疫系统中的改变。在这种情况下，发现自身免疫性疾病与MD之间存在显着关联，激活炎症体可能有助于MDS的发展

目的1-研究影响MDS发展的基因突变，利基因素和免疫功能障碍，并定义生物标志物以早期鉴定有风险的个体； 2-通过整合全面的基因组/临床信息，开发了MDS患者的预后模型； 3-定义生物标志物以更好地分层对特定治疗的响应的概率

实验设计

AIM1

1A）研究人员将分析参加不同人群研究的老年受试者中克隆优势和无效造血的基因组特征。

外周血样本将用于生物学研究。将使用一个低成本的高通量平台，用于使用已知与MDS相关的72个基因的突变筛选。

1b）为了进一步了解MDS遗传异质性，研究人员将在造血祖细胞中进行单个细胞中的DNA测序，以阐明HSC中骨髓异常增生的克隆结构，在血小胞生成及其关系期间克隆建立和扩张的动态随着疾病的表型和进化

1C）在选定的老年人中，研究人员将研究分离的间质基质细胞（MSC）和骨髓微环境（即，先天AD自适应免疫）的转录组（RNA测序），目的克隆造血的老年受试者中的MDS表型。此外，在患有MDS和自身免疫性疾病的患者中，研究人员将分析免疫学参数。将它们与MD患者的患者进行比较，但没有免疫疾病，没有MDS的免疫疾病

AIM2

在髓样恶性肿瘤中，显示出匹配的基因组临床数据的大量知识库可以改善临床决策。

在本项目中，基于EurobloodNet网络中提供全面基因组和临床数据的大型MDS人群（将提供3000名患者的数据），研究人员将开发包容性的，多阶段的统计模型（贝叶斯网络分析和聚类），以准确预测MDS在个人患者水平上的临床结果。研究人员计划定义2个同质临床人群，以定义MDS内的不同模式和遗传组，并独立验证其预测价值。作为一种研究工具，研究人员计划在我们的欧洲文明网站中创建一个原型门户网站，该门户允许根据此数据集生成结果预测，以用于用户定义的基因组特征和临床变量的星座。该工具在临床决策中的可靠性将在Eurobloodnet的潜在观察试验中进行测试

AIM3

研究人员将分析与EurobloodNet网络中前瞻性临床试验的MDS患者中与HMA反应有关的突变状态和免疫景观。从前瞻性研究中接受偶氮丁胺治疗的患者将用于生物学研究，以定义与临床反应相关的生物标志物。然后将在独立队列中对生物标志物进行验证。在所有这些研究中，骨髓（BM）和外周血（PB）样​​品的生物群已经系统地进行，提供了本提案中的独特资源。大多数患者的突变筛查和免疫特征的数据已经获得，并且是通过可比方法获得的。为了进行突变筛查，使用了涉及髓样恶性肿瘤涉及的关键基因的NGS方法以及对HMA的反应。为了对T淋巴细胞，NK细胞和ILC细胞的全面免疫学表征，使用了标准化的流式细胞仪方案，这将提供对治疗响应这些细胞的频率，分化和活性的新见解。基于Luminex技术的互补免疫测定将用于量化BM和PB血浆样品中的分泌蛋白（细胞因子，趋化因子，生长因子）。

AIM 1个人参加了基于人群的“健康和贫血”和“ Monzino 80+”研究，并在患病日提供生物样品

AIM 2在EurobloodNet临床网络中接受MDS诊断的患者，有关临床和DNA突变筛查数据的完整信息

目标3

• 测试队列：在前瞻性临床试验中接受HMA治疗的MDS患者（VidazaAllotrial，Relaza02试验，AZA-IDA研究，强化AZA研究），生物样品可用性
• 验证队列：在前瞻性临床试验中接受HMA治疗的成年人MDS患者AZA-Plus，生物样品可用性

• 克隆造血（AIM 1）
  研究人员将分析在两项基于人群的研究中招收的老年受试者中克隆优势和无效造血的基因组特征：“健康与贫血”研究[Haematologica 2010; 95：1849]和“ Monzino 80-Plus”研究[BMC Neurol'研究[BMC Neurol'[BMC Neurol'[ .2011; 11：54，验证队列]。总体而言，在5000名年龄> 65岁的受试者中，外周血样本（在某些情况下在不同时间点收集）将用于生物学研究。
• MDS中的创新预测模型（AIM2）

  研究人员将基于大型回顾性成人MDS人群，具有欧洲文化网络中可用的全面基因组和临床数据（可获得3000名患者的数据），以准确预测单个患者水平的MDS的临床结果。

  研究人员计划定义2个同质临床队列（以2：1的比率学习和测试队列），以定义MDS内的不同模式和遗传基团，并独立验证其预测价值。

• MDS中的预测生物标志物（AIM3）
  研究人员将分析参加EurobloodNet网络中进行的前瞻性临床试验的MDS患者。总的350例接受了前瞻性研究（Vidazaallotrial，Relaza02试验，AZA-IDA研究，强化AZA研究）治疗的患者，将用于生物学研究，以定义与临床反应相关的生物标志物。然后，将在包括320名患者（AZA-Plus试验）的独立队列中对生物标志物进行验证。在所有这些研究中，骨髓（BM）和外周血（PB）样​​品的生物群已经系统地进行，提供了本提案中的独特资源。

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目标1

纳入标准：

- 基于人群研究（回顾性队列）的65岁或65岁以上的个体

排除标准：

- 缺乏生物样品可用性

目标2

纳入标准：

- 根据WHO标准（回顾性队列）诊断为MDS的成人患者（> 18岁）

排除标准：

- 缺乏有关临床和DNA突变筛查数据的信息

目标3

纳入标准：

- 根据WHO标准诊断为MD的成人患者（> 18岁），并用HMA进行治疗

排除标准：

- 缺乏生物样品可用性