• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多28天]
  根据研究人员的毒性等级评估（根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准[NCI CTCAE] v5.0），临床意义以及与任何一种研究药物的可能关系。
• CTCAE版本5.0评估的与治疗相关的不良事件的参与者数量[时间范围：注册最多2年]
  根据CTCAE版本5.0定义的不良事件的数量和比例将按类型和等级列表。

该试验正在测试是否可以安全地组合称为talazoparib和tazemetostat的分子靶向口服药物，以治疗前列腺癌，以及该组合是否有效地缩小或防止转移性前列腺癌的生长。

这项研究涉及的研究药物的名称是：

• Talazoparib
• tazemetostat

这是一项1A/1B期临床试验，用于评估Talazoparib与TazeMetostat在转移性cast割前列腺癌（MCRPC）患者中的安全性，耐受性和初步临床活性。

美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准用于转移性cast割的前列腺癌（MCRPC）的塔拉齐巴里或tazemetostat，但已批准用于其他用途。 Talazoparib已被批准用于乳腺癌，而Tazemetostat已被批准用于某些类型的肉瘤和淋巴瘤。

Talazoparib是一种口服的分子靶向化学疗法药物，称为“ PARP抑制剂”，该药物可阻止癌细胞修复对其DNA的某些形式损害的能力 - 受损的DNA的积累会导致某些癌细胞死亡。其他PARP抑制剂已被批准用于在血液或癌症中检测到的特定基因突变的前列腺癌患者，目前正在研究Talazoparib在其他临床试验中治疗前列腺癌。

TazeMetostat是一种口服的分子靶向化学疗法药物，称为“ EZH2抑制剂”，该药物可阻止DNA在癌细胞中DNA编码的蛋白质的产生，这对癌症生长和生存至关重要。在其他临床试验中，还研究了TazeMetostat用于治疗前列腺癌的研究。在实验室环境中，tazemetostat会导致前列腺癌细胞中蛋白质水平的变化，使其在存在PARP抑制剂的情况下对死亡敏感。

研究研究程序包括筛选资格和研究治疗，包括评估和后续访问。

研究设计涉及两个部分。第一部分被称为“剂量升级”，以找到一种安全剂量来结合塔拉唑帕里和tazemetostat。第二部分称为“剂量扩展”，在研究第一部分中确定的安全剂量中对其他参与者进行治疗。

只要参与者没有严重的副作用，他们的疾病就不会变得更糟。在完成长达24个月的学习治疗后，将遵循参与者。

预计大约有38人将参加这项研究。

这项研究的资金由非营利前列腺癌基金会授予的赠款与辉瑞公司（Pfizer，Inc。）一起提供，此外，辉瑞公司还通过提供研究药物talazoparib来支持这项研究。 Epizyme，Inc。通过提供研究药物tazemetostat来支持该研究。

• 转移性前列腺癌
• 转移性cast割前列腺癌

• 药物：Talazoparib
  胶囊，每天被口嘴一次
  其他名称：Talzenna
• 药物：TazeMetostat
  每天两次口头作为平板电脑。
  其他名称：

  • Tazverik
  • EPZ-6438

• 实验：剂量升级talazoparib + tazemetostat

  将遵循标准3+3剂量升级，参与者最初将以FDA批准的适应症的起始剂量的75％的剂量收到Talazoparib和Tazemetostat。

  在每个28天学习期间，参与者都会接受：

  • 每天塔拉唑帕里一次。
  • Tazemetostat每天两次。
  干预措施：

  • 药物：Talazoparib
  • 药物：TazeMetostat
• 实验：剂量扩展塔拉唑伯 + tazemetostat

  参与者将在研究的第一部分（剂量升级）中确定的安全剂量接受Talazoparib和Tazemetostat。

  在每个28天学习期间，参与者都会接受：

  • 每天塔拉唑帕里一次。
  • Tazemetostat每天两次。
  干预措施：

  • 药物：Talazoparib
  • 药物：TazeMetostat

纳入标准：

• 参与者必须在组织学或细胞学上确认的前列腺癌（代码10036910），并在研究时进行进行性疾病。

  • 至少2个上升的PSA值的序列至少为1周的间隔
  • 对于软组织和/或PCWG3，骨骼的射线照相进展为1.1，有或没有PSA进展

• 患者必须在CT或MRI上通过骨骼或MRI上的其他淋巴结或内脏病变患有转移性疾病，并具有骨骼或软组织病变，可与图像引导的经皮活检，睾丸激素（<50ng/dl）的castrate temaltate活检，并且可用于疾病反应反应的睾丸激素水平（<50ng/dl）两者

  • 基线PSA≥2.0ng/ml或
  • 每个恢复的可测量疾病1.1注意：受试者必须维持cast骨状态。如果他们没有进行过卵形切除术，除非不宽容，否则他们必须继续接受LHRH或GNRH激动剂或拮抗剂。
• 过去至少一种新型的荷尔蒙治疗（阿比罗酮，恩扎拉酰胺，阿apalutamide，darolutamide，darolutamide，galeterone，orteronel，seviteronel或同等含量）的过去进展。

• 由于：

  • 在完成后的12个月内进展或不耐受到先前的紫杉烷或
  • 拒绝紫杉烷或
  • 禁忌或缺乏紫杉烷或缺乏适合性的
  • 研究者评估紫杉烷在临床上未指示或首选
• 年龄≥18岁。这项研究不包括18岁以下的儿童，因为前列腺癌是成年人的疾病
• ECOG性能状态≤1（Karnofsky≥70％，请参见附录A）。

• 参与者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 白细胞≥3,000/mcl
  • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
  • 血红蛋白≥9g/dL（前28天内没有输血或生长因子）
  • 血小板≥100,000/mcl（前28天内不输注生长因子）
  • 除非已知或怀疑吉尔伯特综合征
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤3×机构ULN
  • 肾小球过滤率（GFR）≥60mL/min/1.73 m2（基于Cockcroft-Gault配方或基于24小时尿液的肌酐清除率）
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒疗法的参与者（在6个月内没有可检测到的病毒载量与塔拉唑帕里和/或tazemetostat的有效抗逆转录病毒疗法（没有已知或预测的药物相互作用）。
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的参与者，HBV病毒载量必须是无法检测的。如果指示抑制性疗法，则必须与Talazoparib和/或Tazemetostat进行已知或预测的药物相互作用。
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染的参与者，如果没有已知或预测的药物与Talazoparib和/或Tazemetostat的相互作用，并且它们具有无法检测到的HCV病毒载荷，则应有资格。
• 患有已知病史或心脏疾病症状的参与者，或使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，参与者应为2B类或更高。
• 允许先前用PARP抑制剂治疗。
• 计划在试验注册后，但在治疗的第1天之前进行复发/转移性病变的核心活检（NGS）。确认该活检材料对NGS的充分性并不需要开始治疗。如果由于与COVID-19有关的准备或预防措施，在治疗机构未进行选修单击，则可以在与试验PI的讨论中放弃此要求。
• 在研究治疗8周（+/- 7天）后，愿意进行复发/转移性病变的核心活检，足以适合下一代测序（NGS）。
• Talazoparib和Tazemetostat对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知口服化学治疗剂具有致化剂，因此男性必须同意在研究进入和研究参与期间使用足够的避孕剂（荷尔蒙或屏障方法；节制）。如果妇女怀孕或怀疑自己在伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受该方案的治疗或招收的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及Talazoparib和Tazemetostat管理完成后6个月后使用足够的避孕方法。
• 吞咽口服药物的能力。
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

• 在计划治疗的第1天1天之前的第4周内，在4周内进行了化学疗法，静脉内实验剂，放射药物治疗或放射治疗的参与者。
• 接受口服抗肿瘤干预措施的参与者，例如口服荷尔蒙药物，PARP抑制剂或口腔实验剂在计划治疗的1天1天前1天内。
• 由于先前的抗癌治疗（即，具有临床上显着的残留毒性> 1级），尚未从临床上不良事件中恢复过来的参与者，除了稳定的先前手术并发症（例如尿失禁或勃起功能障碍）或2级厌食症，或2级厌食症，或脱发，神经病和疲劳，不需要解决。
• 接受任何其他调查人员的参与者。
• 参与者以前用EZH2的抑制剂治疗。
• 患有已知脑转移或嗜睡性疾病的患者由于预后不良，因此应将其排除在该临床试验之外，因为他们经常出现进行性神经功能障碍，这会使对神经系统和其他不良事件的评估混淆。
• 过敏反应的史归因于与Talazoparib或Tazemetostat的类似化学或生物学成分的化合物。

• 接受以下并发药物的参与者：

  • 接受P-gp抑制剂胺碘酮，卡维丝醇，克拉霉素，伊曲康唑或维拉帕米的参与者是不合格的。接受其他P-gp抑制剂的参与者不排除，但应监控潜在的不良反应。
  • 接受BCRP抑制剂的参与者不排除，但应监测潜在的不良反应。
  • 接受CYP3A4强或中度抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的参与者都是不合格的。
  • 保证与使用狭窄的治疗指数的药物一起使用，该指数是CYP3A4和/或P-gp的底物。

由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将向参与者提供有关与其他代理商互动的风险的咨询，以及如果需要开处方新药物，或者如果参与者正在考虑一种新的非处方药或草药产品。

• 不受控制的间流疾病的参与者包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或心律不齐。
• 患有精神病/社交状况的参与者将限制遵守研究要求。
• 孕妇和护理妇女被排除在这项研究之外，因为她们不发展前列腺癌。
• 过去三个月内动脉或静脉血栓栓塞事件。
• 并发主动恶性肿瘤。非黑质性皮肤癌，表面膀胱癌，癌症至少需要活跃治疗的患者至少需要活跃治疗，癌症治疗研究者认为该受试者已缓解已缓解，或任何先前接受治疗的恶性肿瘤（无证据表明）疾病至少3年）也被允许入学。

• Epizyme，Inc。
• 辉瑞

• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多28天]
  根据研究人员的毒性等级评估（根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准[NCI CTCAE] v5.0），临床意义以及与任何一种研究药物的可能关系。
• CTCAE版本5.0评估的与治疗相关的不良事件的参与者数量[时间范围：注册最多2年]
  根据CTCAE版本5.0定义的不良事件的数量和比例将按类型和等级列表。

该试验正在测试是否可以安全地组合称为talazoparib和tazemetostat的分子靶向口服药物，以治疗前列腺癌，以及该组合是否有效地缩小或防止转移性前列腺癌的生长。

这项研究涉及的研究药物的名称是：

• Talazoparib
• tazemetostat

这是一项1A/1B期临床试验，用于评估Talazoparib与TazeMetostat在转移性cast割前列腺癌（MCRPC）患者中的安全性，耐受性和初步临床活性。

美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准用于转移性cast割的前列腺癌（MCRPC）的塔拉齐巴里或tazemetostat，但已批准用于其他用途。 Talazoparib已被批准用于乳腺癌，而Tazemetostat已被批准用于某些类型的肉瘤和淋巴瘤。

Talazoparib是一种口服的分子靶向化学疗法药物，称为“ PARP抑制剂”，该药物可阻止癌细胞修复对其DNA的某些形式损害的能力 - 受损的DNA的积累会导致某些癌细胞死亡。其他PARP抑制剂已被批准用于在血液或癌症中检测到的特定基因突变的前列腺癌患者，目前正在研究Talazoparib在其他临床试验中治疗前列腺癌。

TazeMetostat是一种口服的分子靶向化学疗法药物，称为“ EZH2抑制剂”，该药物可阻止DNA在癌细胞中DNA编码的蛋白质的产生，这对癌症生长和生存至关重要。在其他临床试验中，还研究了TazeMetostat用于治疗前列腺癌的研究。在实验室环境中，tazemetostat会导致前列腺癌细胞中蛋白质水平的变化，使其在存在PARP抑制剂的情况下对死亡敏感。

研究研究程序包括筛选资格和研究治疗，包括评估和后续访问。

研究设计涉及两个部分。第一部分被称为“剂量升级”，以找到一种安全剂量来结合塔拉唑帕里和tazemetostat。第二部分称为“剂量扩展”，在研究第一部分中确定的安全剂量中对其他参与者进行治疗。

只要参与者没有严重的副作用，他们的疾病就不会变得更糟。在完成长达24个月的学习治疗后，将遵循参与者。

预计大约有38人将参加这项研究。

这项研究的资金由非营利前列腺癌基金会授予的赠款与辉瑞公司（Pfizer，Inc。）一起提供，此外，辉瑞公司还通过提供研究药物talazoparib来支持这项研究。 Epizyme，Inc。通过提供研究药物tazemetostat来支持该研究。

• 转移性前列腺癌
• 转移性cast割前列腺癌

• 药物：Talazoparib
  胶囊，每天被口嘴一次
  其他名称：Talzenna
• 药物：TazeMetostat
  每天两次口头作为平板电脑。
  其他名称：

  • Tazverik
  • EPZ-6438

• 实验：剂量升级talazoparib + tazemetostat

  将遵循标准3+3剂量升级，参与者最初将以FDA批准的适应症的起始剂量的75％的剂量收到Talazoparib和Tazemetostat。

  在每个28天学习期间，参与者都会接受：

  • 每天塔拉唑帕里一次。
  • Tazemetostat每天两次。
  干预措施：

  • 药物：Talazoparib
  • 药物：TazeMetostat
• 实验：剂量扩展塔拉唑伯 + tazemetostat

  参与者将在研究的第一部分（剂量升级）中确定的安全剂量接受Talazoparib和Tazemetostat。

  在每个28天学习期间，参与者都会接受：

  • 每天塔拉唑帕里一次。
  • Tazemetostat每天两次。
  干预措施：

  • 药物：Talazoparib
  • 药物：TazeMetostat

纳入标准：

• 参与者必须在组织学或细胞学上确认的前列腺癌（代码10036910），并在研究时进行进行性疾病。

  • 至少2个上升的PSA值的序列至少为1周的间隔
  • 对于软组织和/或PCWG3，骨骼的射线照相进展为1.1，有或没有PSA进展

• 患者必须在CT或MRI上通过骨骼或MRI上的其他淋巴结或内脏病变患有转移性疾病，并具有骨骼或软组织病变，可与图像引导的经皮活检，睾丸激素（<50ng/dl）的castrate temaltate活检，并且可用于疾病反应反应的睾丸激素水平（<50ng/dl）两者

  • 基线PSA≥2.0ng/ml或
  • 每个恢复的可测量疾病1.1注意：受试者必须维持cast骨状态。如果他们没有进行过卵形切除术，除非不宽容，否则他们必须继续接受LHRH或GNRH激动剂或拮抗剂。
• 过去至少一种新型的荷尔蒙治疗（阿比罗酮，恩扎拉酰胺，阿apalutamide，darolutamide，darolutamide，galeterone，orteronel，seviteronel或同等含量）的过去进展。

• 由于：

  • 在完成后的12个月内进展或不耐受到先前的紫杉烷或
  • 拒绝紫杉烷或
  • 禁忌或缺乏紫杉烷或缺乏适合性的
  • 研究者评估紫杉烷在临床上未指示或首选
• 年龄≥18岁。这项研究不包括18岁以下的儿童，因为前列腺癌是成年人的疾病
• ECOG性能状态≤1（Karnofsky≥70％，请参见附录A）。

• 参与者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 白细胞≥3,000/mcl
  • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
  • 血红蛋白≥9g/dL（前28天内没有输血或生长因子）
  • 血小板≥100,000/mcl（前28天内不输注生长因子）
  • 除非已知或怀疑吉尔伯特综合征
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤3×机构ULN
  • 肾小球过滤率（GFR）≥60mL/min/1.73 m2（基于Cockcroft-Gault配方或基于24小时尿液的肌酐清除率）
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒疗法的参与者（在6个月内没有可检测到的病毒载量与塔拉唑帕里和/或tazemetostat的有效抗逆转录病毒疗法（没有已知或预测的药物相互作用）。
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的参与者，HBV病毒载量必须是无法检测的。如果指示抑制性疗法，则必须与Talazoparib和/或Tazemetostat进行已知或预测的药物相互作用。
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染的参与者，如果没有已知或预测的药物与Talazoparib和/或Tazemetostat的相互作用，并且它们具有无法检测到的HCV病毒载荷，则应有资格。
• 患有已知病史或心脏疾病症状的参与者，或使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，参与者应为2B类或更高。
• 允许先前用PARP抑制剂治疗。
• 计划在试验注册后，但在治疗的第1天之前进行复发/转移性病变的核心活检（NGS）。确认该活检材料对NGS的充分性并不需要开始治疗。如果由于与COVID-19有关的准备或预防措施，在治疗机构未进行选修单击，则可以在与试验PI的讨论中放弃此要求。
• 在研究治疗8周（+/- 7天）后，愿意进行复发/转移性病变的核心活检，足以适合下一代测序（NGS）。
• Talazoparib和Tazemetostat对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知口服化学治疗剂具有致化剂，因此男性必须同意在研究进入和研究参与期间使用足够的避孕剂（荷尔蒙或屏障方法；节制）。如果妇女怀孕或怀疑自己在伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受该方案的治疗或招收的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及Talazoparib和Tazemetostat管理完成后6个月后使用足够的避孕方法。
• 吞咽口服药物的能力。
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

• 在计划治疗的第1天1天之前的第4周内，在4周内进行了化学疗法，静脉内实验剂，放射药物治疗或放射治疗的参与者。
• 接受口服抗肿瘤干预措施的参与者，例如口服荷尔蒙药物，PARP抑制剂或口腔实验剂在计划治疗的1天1天前1天内。
• 由于先前的抗癌治疗（即，具有临床上显着的残留毒性> 1级），尚未从临床上不良事件中恢复过来的参与者，除了稳定的先前手术并发症（例如尿失禁或勃起功能障碍）或2级厌食症，或2级厌食症，或脱发，神经病和疲劳，不需要解决。
• 接受任何其他调查人员的参与者。
• 参与者以前用EZH2的抑制剂治疗。
• 患有已知脑转移或嗜睡性疾病的患者由于预后不良，因此应将其排除在该临床试验之外，因为他们经常出现进行性神经功能障碍，这会使对神经系统和其他不良事件的评估混淆。
• 过敏反应的史归因于与Talazoparib或Tazemetostat的类似化学或生物学成分的化合物。

• 接受以下并发药物的参与者：

  • 接受P-gp抑制剂胺碘酮，卡维丝醇，克拉霉素，伊曲康唑或维拉帕米的参与者是不合格的。接受其他P-gp抑制剂的参与者不排除，但应监控潜在的不良反应。
  • 接受BCRP抑制剂的参与者不排除，但应监测潜在的不良反应。
  • 接受CYP3A4强或中度抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的参与者都是不合格的。
  • 保证与使用狭窄的治疗指数的药物一起使用，该指数是CYP3A4和/或P-gp的底物。

由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将向参与者提供有关与其他代理商互动的风险的咨询，以及如果需要开处方新药物，或者如果参与者正在考虑一种新的非处方药或草药产品。

• 不受控制的间流疾病的参与者包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或心律不齐。
• 患有精神病/社交状况的参与者将限制遵守研究要求。
• 孕妇和护理妇女被排除在这项研究之外，因为她们不发展前列腺癌。
• 过去三个月内动脉或静脉血栓栓塞事件。
• 并发主动恶性肿瘤。非黑质性皮肤癌，表面膀胱癌，癌症至少需要活跃治疗的患者至少需要活跃治疗，癌症治疗研究者认为该受试者已缓解已缓解，或任何先前接受治疗的恶性肿瘤（无证据表明）疾病至少3年）也被允许入学。

• Epizyme，Inc。
• 辉瑞