• 无事件生存[时间范围：随机化后长达99周]
  疾病的进展，新抗癌治疗的开始，任何原因的复发或死亡
• 最佳完整响应率[时间范围：随机化后最多99周]
  与SOC治疗相比，评估MB-Cart2019.1的安全性和毒性。
• 完全响应的持续时间[时间范围：最多91周]
  与SOC治疗相比，评估MB-Cart2019.1的安全性和毒性。
• 总生存期[时间范围：随机化后长达99周]
  与SOC治疗相比，评估MB-Cart2019.1的安全性和毒性。

这项研究应确定MB-CART2019.1治疗的优势，与R-Gemox（利妥昔单抗，吉西他滨和奥沙利铂）相比，RR DLBCL参与者的二线治疗中的无进展性生存率相比用于大剂量化疗和自体干细胞移植。

MB-Cart2019.1旨在有效地靶向患有晚期血液学B细胞恶性肿瘤患者的恶性B细胞。 MB-CART2019.1由分化CD20/CD19嵌合抗原受体（CAR）转导CD4/CD8富集的T细胞的自体簇组成，该浓度源自白细胞术，并使用ClinimacsProdigy®设备进行处理。适合本研究的患者将以1：1的方式随机分配给MB-Cart2019.1或SOC。两个治疗臂都是没有盲的。

MB-CART2019.1 ARM：单次注入2.5×10^6 CAR转导的自体T细胞的新鲜配方。 IMP仅在与氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴结疗法后进行给药。对于MB-Cart2019.1生产，患者将进行白细胞术。

SOC ARM：R-Gemox（每次14天的8个周期）或（SOC ARM的10％）BR（Bendamustine/Rituximab） + polatuzumab vedotin（每个6个周期21天）。

从筛查到MB-Cart-Cart2019.1细胞（实验组）或SOC治疗（比较器ARM）在输注MB-CART2019.1细胞后，每个参与者的活动部分的持续时间将从筛查到1年的随访结束（比较ARM）大约55周。输注MB-CART2019.1细胞或比较臂中治疗开始后的第二年的LTFU将不参与临床研究的活性部分，并将分别报告。

• 遗传：MB-Cart2019.1
  MB-Cart2019.1旨在有效地靶向患有晚期血液学B细胞恶性肿瘤患者的恶性B细胞。 MB-CART2019.1由分化CD20/CD19嵌合抗原受体（CAR）转导CD4/CD8富集的T细胞的自体簇组成，该浓度源自白细胞术，并使用ClinimacsProdigy®设备进行处理。
• 药物：R-Gemox或BR Plus Polatuzumab Vedotin
  免疫化学疗法将根据手臂描述进行。
  其他名称：利妥昔单抗，吉西他滨，奥沙利铂，polatuzumab vedotin，bendamustine，rituximab

• 实验：MB-Cart2019.1
  单次输注2.5×10^6 CAR转导的自体T细胞每千克/体重。
  干预：遗传：MB-Cart2019.1
• 主动比较器：SOC
  免疫化学疗法将从以下2个预定义方案中进行：R-Gemox（每次14天的8个周期）或BR Plus Polatuzumab vedotin（每个6个周期为21天）。 BR Plus Polatuzumab Vedotin将最多限制10％的参与者；即最多有8位参与者将被随机分为BR Plus Polatuzumab Vedotin方案。
  干预：药物：R-Gemox或BR Plus Polatuzumab Vedotin

纳入标准：

1. 根据世界卫生组织2016年的分类，组织学证明了DLBCL和相关的亚型包括：

   • DLBCL未另有指定（NOS）。
   • 具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级B细胞淋巴瘤（HGBL），带有DLBCL组织学（双命中淋巴瘤/三重淋巴瘤）。
   • 高级BCL，编号。
   • 主要（胸腺）大纵隔BCl。
   • 疾病从早期诊断为低度淋巴瘤（例如酸性病理，例如滤泡性淋巴瘤，边缘区淋巴瘤）转变为DLBCL，并在DLBCL进行了定向全身治疗后的DLBCL疾病进展。

2. 一线化学免疫疗法后复发或难治性疾病：

   • 难治性疾病被定义为一线疗法的CR

     • PD在至少4个完整的R-Chop（利妥昔单抗，环磷酰胺，羟基多霉素，Oncovin和泼尼松）循环之后作为最佳反应。
     • 6个R-CHOP周期后，稳定疾病（SD）作为一线治疗。
     • 自从一线治疗完成后≤12个月内，PR至少6个R-CHOP周期和预处理疾病进展（除非合并症，否则禁止）作为最佳反应。
   • 复发性疾病定义为完全缓解一线治疗，然后在一线治疗完成后≤12个月内进行了活检证实的疾病进展（除非是由于合并症而禁止的）。
3. 参与者必须接受足够的一线治疗，至少含有基于蒽环类药物的治疗方案和利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）的组合。如果在同一治疗方案中进行局部疗法（例如放射治疗），则不会被视为治疗线。
4. 在筛查中央病理审查之前获得≤3年的档案石蜡包埋的肿瘤组织，以确认DLBCL诊断，以分析CD20/CD19表达的表达，可以参与本研究。如果不可用档案石蜡包裹的肿瘤组织，则必须提供新鲜的肿瘤组织样品（首选）或核心针对此方案的核心细节活检。

5. 参与者认为没有资格获得HDC，然后根据治疗医师的评估并符合以下标准：

   • 年龄≥18岁，

     • 先验ASCT（作为一线合并）或
     • 造血细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）> 3。

   • 年龄≥65岁，以下标准中有1个：

     • 先验ASCT（作为一线合并）或
     • 通过HCT-CI评分> 3的合并症或
     • 心脏功能受损（左心室射血分数（LVEF）<50％）或
     • 通过MDRD（肾脏疾病中的饮食修饰）或
     • 肺功能受损（一氧化碳或强迫呼气量的扩散能力在66％至80％的1秒中）或轻微活性的呼吸困难，或
     • 东部合作肿瘤小组（ECOG）绩效状态> 1. 1.参与者的源数据中必须存在不合格的ASCT原因的文件。

   此外，所有参与者都必须符合以下标准：

6. 年龄≥18岁。
7. 根据Lugano标准可测量的疾病。病变必须在正电子发射断层扫描中为阳性。
8. 除原发性疾病以外的其他原因，估计预期寿命> 3个月。

9. 生育潜力的女人（WOCBP）必须同意使用高效的避孕措施（珍珠指数<1）或练习任何异性恋性交的真实性禁欲（真正的禁欲才可以接受，如果它与首选和平时的生活方式保持一致参与者。）或必须具有输精管切除术伴侣作为唯一的性伴侣（血管切换伴侣必须对手术成功进行医学评估。）至少在研究开始，研究期间和最后一个12个月之前，至少有1个月研究治疗剂量。一名妇女被认为是wocbp，即肥沃，在初级后期，直到成为绝经后，除非永久无菌。高效的避孕方法包括激素避孕药（口服，内部，透皮，可注射，可植入）和宫内设备或系统（例如激素和非荷尔蒙）和双侧管闭塞。永久性灭菌方法包括子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。在整个研究中，WOBC必须避免卵子捐赠，直到最后剂量的研究治疗后12个月。

   男人必须同意使用2种可接受的方法进行避孕方法（例如精子和避孕套），或从任何异性恋性交中实行真正的性欲（只有在与参与者的首选和通常的生活方式一致的情况下，才可以接受真正的禁欲。）它们在手术上是无菌的（在研究过程中以及最后一次研究治疗剂量后的12个月中，输精管切除术后至少有2个连续分析证明了射精中没有精子。男性必须在整个研究中避免精子捐赠，直到最后一次研究治疗后12个月。

10. 调查员认为，参与者必须能够遵守所有与研究相关的程序，用药和评估。
11. 同意参与临床研究的精神能力和法律能力。

排除标准：

1. R-Gemox和BR Plus Polatuzumab Vedotin的禁忌症是由治疗医师判断的。
2. 先前的嵌合抗原受体疗法或其他基因修饰的T细胞疗法。
3. ECOG性能状态> 2。
4. 绝对嗜中性粒细胞计数<1,000/μL（除非骨髓骨髓受累于骨髓涉及，否则筛查所需的骨髓活检证明）。
5. 血小板计数<50,000/μL（除非继发于DLBCL骨髓受累，否则筛查所需的骨髓活检证明）。
6. 绝对淋巴细胞计数<100/μL。
7. 患有CNS淋巴瘤参与当前或过去病史的参与者。
8. 人类免疫缺陷病毒感染或乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原阳性）感染的已知史。
9. 除非治疗并确认为聚合酶链反应阴性，否则已知的丙型肝炎病毒感染史。
10. SARS-COV-2活跃感染。
11. 已知的历史或严重免疫力低下的状态的证据； IE皮质类固醇治疗> 10 mg/天超过6个月。
12. 在随机分析前6周内，已接种了活病毒疫苗的疫苗接种。
13. 先前的CD19靶向治疗
14. 在过去的12个月内已知的病史或存在癫痫发作活动或主动抗性药物。
15. 在研究人员的判断中，存在中枢神经系统疾病可能会损害评估神经毒性的能力。
16. 自身免疫性中枢神经系统疾病的已知病史或存在，例如多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，视神经炎或其他免疫学或炎症性疾病。
17. 随机化前12个月内，已知的病史或存在脑血管事故（CVA）。注意：如果有liukapheresis的CVA史> CVA的史，则参与者不得有任何不稳定或威胁生命的神经缺陷。
18. 有Richter转型或Richter综合征的参与者。
19. 同时进行任何其他实验治疗或在过去的4周或5半寿命中的参与者。
20. 纽约心脏协会≥2或LVEF <30％的临床心力衰竭。
21. 房间空气上的静止外周氧饱和度<90％。
22. 总胆红素，天冬氨酸氨基转移酶和/或丙氨酸氨基转移酶> 5×正常的机构上限（ULN）所示。
23. 血清肌酐≥2.0×ULN或CRCL <30 mL/min根据MDRD的修改公式计算得出。
24. 怀孕或母乳喂养的女人。

25. 除DLBCL以外的其他恶性肿瘤史，除非参与者在筛查前已经没有疾病≥3年。 ≥3年时间限制的例外包括以下历史：

    • 皮肤的基底细胞癌。
    • 皮肤的鳞状细胞癌。
    • 子宫颈原位癌。
    • 乳房的癌。
    • 膀胱原位癌。
    • 在监视下未经治疗的局部局部（T1A或T1B）前列腺癌的偶然组织学发现。
26. 针对任何药物或其成分/杂质的严重直接高敏反应的病史，该反应计划在研究参与期间给出的任何药物或杂质，例如作为强制性淋巴结治疗方案的一部分，输注的预处理，或救出药物/分解治疗疗法用于治疗相关毒性。
27. 任何可能干扰研究治疗的安全性或功效的疾病。
28. 拒绝参加CAR T长期随访（LTFU）。

• 无事件生存[时间范围：随机化后长达99周]
  疾病的进展，新抗癌治疗的开始，任何原因的复发或死亡
• 最佳完整响应率[时间范围：随机化后最多99周]
  与SOC治疗相比，评估MB-Cart2019.1的安全性和毒性。
• 完全响应的持续时间[时间范围：最多91周]
  与SOC治疗相比，评估MB-Cart2019.1的安全性和毒性。
• 总生存期[时间范围：随机化后长达99周]
  与SOC治疗相比，评估MB-Cart2019.1的安全性和毒性。

这项研究应确定MB-CART2019.1治疗的优势，与R-Gemox（利妥昔单抗，吉西他滨和奥沙利铂）相比，RR DLBCL参与者的二线治疗中的无进展性生存率相比用于大剂量化疗和自体干细胞移植。

MB-Cart2019.1旨在有效地靶向患有晚期血液学B细胞恶性肿瘤患者的恶性B细胞。 MB-CART2019.1由分化CD20/CD19嵌合抗原受体（CAR）转导CD4/CD8富集的T细胞的自体簇组成，该浓度源自白细胞术，并使用ClinimacsProdigy®设备进行处理。适合本研究的患者将以1：1的方式随机分配给MB-Cart2019.1或SOC。两个治疗臂都是没有盲的。

MB-CART2019.1 ARM：单次注入2.5×10^6 CAR转导的自体T细胞的新鲜配方。 IMP仅在与氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴结疗法后进行给药。对于MB-Cart2019.1生产，患者将进行白细胞术。

SOC ARM：R-Gemox（每次14天的8个周期）或（SOC ARM的10％）BR（Bendamustine/Rituximab） + polatuzumab vedotin（每个6个周期21天）。

从筛查到MB-Cart-Cart2019.1细胞（实验组）或SOC治疗（比较器ARM）在输注MB-CART2019.1细胞后，每个参与者的活动部分的持续时间将从筛查到1年的随访结束（比较ARM）大约55周。输注MB-CART2019.1细胞或比较臂中治疗开始后的第二年的LTFU将不参与临床研究的活性部分，并将分别报告。

• 遗传：MB-Cart2019.1
  MB-Cart2019.1旨在有效地靶向患有晚期血液学B细胞恶性肿瘤患者的恶性B细胞。 MB-CART2019.1由分化CD20/CD19嵌合抗原受体（CAR）转导CD4/CD8富集的T细胞的自体簇组成，该浓度源自白细胞术，并使用ClinimacsProdigy®设备进行处理。
• 药物：R-Gemox或BR Plus Polatuzumab Vedotin
  免疫化学疗法将根据手臂描述进行。
  其他名称：利妥昔单抗，吉西他滨，奥沙利铂，polatuzumab vedotin，bendamustine，rituximab

• 实验：MB-Cart2019.1
  单次输注2.5×10^6 CAR转导的自体T细胞每千克/体重。
  干预：遗传：MB-Cart2019.1
• 主动比较器：SOC
  免疫化学疗法将从以下2个预定义方案中进行：R-Gemox（每次14天的8个周期）或BR Plus Polatuzumab vedotin（每个6个周期为21天）。 BR Plus Polatuzumab Vedotin将最多限制10％的参与者；即最多有8位参与者将被随机分为BR Plus Polatuzumab Vedotin方案。
  干预：药物：R-Gemox或BR Plus Polatuzumab Vedotin

纳入标准：

1. 根据世界卫生组织2016年的分类，组织学证明了DLBCL和相关的亚型包括：

   • DLBCL未另有指定（NOS）。
   • 具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级B细胞淋巴瘤（HGBL），带有DLBCL组织学（双命中淋巴瘤/三重淋巴瘤）。
   • 高级BCL，编号。
   • 主要（胸腺）大纵隔BCl。
   • 疾病从早期诊断为低度淋巴瘤（例如酸性病理，例如滤泡性淋巴瘤，边缘区淋巴瘤）转变为DLBCL，并在DLBCL进行了定向全身治疗后的DLBCL疾病进展。

2. 一线化学免疫疗法后复发或难治性疾病：

   • 难治性疾病被定义为一线疗法的CR

     • PD在至少4个完整的R-Chop（利妥昔单抗，环磷酰胺，羟基多霉素，Oncovin和泼尼松）循环之后作为最佳反应。
     • 6个R-CHOP周期后，稳定疾病（SD）作为一线治疗。
     • 自从一线治疗完成后≤12个月内，PR至少6个R-CHOP周期和预处理疾病进展（除非合并症，否则禁止）作为最佳反应。
   • 复发性疾病定义为完全缓解一线治疗，然后在一线治疗完成后≤12个月内进行了活检证实的疾病进展（除非是由于合并症而禁止的）。
3. 参与者必须接受足够的一线治疗，至少含有基于蒽环类药物的治疗方案和利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）的组合。如果在同一治疗方案中进行局部疗法（例如放射治疗），则不会被视为治疗线。
4. 在筛查中央病理审查之前获得≤3年的档案石蜡包埋的肿瘤组织，以确认DLBCL诊断，以分析CD20/CD19表达的表达，可以参与本研究。如果不可用档案石蜡包裹的肿瘤组织，则必须提供新鲜的肿瘤组织样品（首选）或核心针对此方案的核心细节活检。

5. 参与者认为没有资格获得HDC，然后根据治疗医师的评估并符合以下标准：

   • 年龄≥18岁，

     • 先验ASCT（作为一线合并）或
     • 造血细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）> 3。

   • 年龄≥65岁，以下标准中有1个：

     • 先验ASCT（作为一线合并）或
     • 通过HCT-CI评分> 3的合并症或
     • 心脏功能受损（左心室射血分数（LVEF）<50％）或
     • 通过MDRD（肾脏疾病中的饮食修饰）或
     • 肺功能受损（一氧化碳或强迫呼气量的扩散能力在66％至80％的1秒中）或轻微活性的呼吸困难，或
     • 东部合作肿瘤小组（ECOG）绩效状态> 1. 1.参与者的源数据中必须存在不合格的ASCT原因的文件。

   此外，所有参与者都必须符合以下标准：

6. 年龄≥18岁。
7. 根据Lugano标准可测量的疾病。病变必须在正电子发射断层扫描中为阳性。
8. 除原发性疾病以外的其他原因，估计预期寿命> 3个月。

9. 生育潜力的女人（WOCBP）必须同意使用高效的避孕措施（珍珠指数<1）或练习任何异性恋性交的真实性禁欲（真正的禁欲才可以接受，如果它与首选和平时的生活方式保持一致参与者。）或必须具有输精管切除术伴侣作为唯一的性伴侣（血管切换伴侣必须对手术成功进行医学评估。）至少在研究开始，研究期间和最后一个12个月之前，至少有1个月研究治疗剂量。一名妇女被认为是wocbp，即肥沃，在初级后期，直到成为绝经后，除非永久无菌。高效的避孕方法包括激素避孕药（口服，内部，透皮，可注射，可植入）和宫内设备或系统（例如激素和非荷尔蒙）和双侧管闭塞。永久性灭菌方法包括子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。在整个研究中，WOBC必须避免卵子捐赠，直到最后剂量的研究治疗后12个月。

   男人必须同意使用2种可接受的方法进行避孕方法（例如精子和避孕套），或从任何异性恋性交中实行真正的性欲（只有在与参与者的首选和通常的生活方式一致的情况下，才可以接受真正的禁欲。）它们在手术上是无菌的（在研究过程中以及最后一次研究治疗剂量后的12个月中，输精管切除术后至少有2个连续分析证明了射精中没有精子。男性必须在整个研究中避免精子捐赠，直到最后一次研究治疗后12个月。

10. 调查员认为，参与者必须能够遵守所有与研究相关的程序，用药和评估。
11. 同意参与临床研究的精神能力和法律能力。

排除标准：

1. R-Gemox和BR Plus Polatuzumab Vedotin的禁忌症是由治疗医师判断的。
2. 先前的嵌合抗原受体疗法或其他基因修饰的T细胞疗法。
3. ECOG性能状态> 2。
4. 绝对嗜中性粒细胞计数<1,000/μL（除非骨髓骨髓受累于骨髓涉及，否则筛查所需的骨髓活检证明）。
5. 血小板计数<50,000/μL（除非继发于DLBCL骨髓受累，否则筛查所需的骨髓活检证明）。
6. 绝对淋巴细胞计数<100/μL。
7. 患有CNS淋巴瘤参与当前或过去病史的参与者。
8. 人类免疫缺陷病毒感染或乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原阳性）感染的已知史。
9. 除非治疗并确认为聚合酶链反应阴性，否则已知的丙型肝炎病毒感染史。
10. SARS-COV-2活跃感染。
11. 已知的历史或严重免疫力低下的状态的证据； IE皮质类固醇治疗> 10 mg/天超过6个月。
12. 在随机分析前6周内，已接种了活病毒疫苗的疫苗接种。
13. 先前的CD19靶向治疗
14. 在过去的12个月内已知的病史或存在癫痫发作活动或主动抗性药物。
15. 在研究人员的判断中，存在中枢神经系统疾病可能会损害评估神经毒性的能力。
16. 自身免疫性中枢神经系统疾病的已知病史或存在，例如多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，视神经炎或其他免疫学或炎症性疾病。
17. 随机化前12个月内，已知的病史或存在脑血管事故（CVA）。注意：如果有liukapheresis的CVA史> CVA的史，则参与者不得有任何不稳定或威胁生命的神经缺陷。
18. 有Richter转型或Richter综合征的参与者。
19. 同时进行任何其他实验治疗或在过去的4周或5半寿命中的参与者。
20. 纽约心脏协会≥2或LVEF <30％的临床心力衰竭。
21. 房间空气上的静止外周氧饱和度<90％。
22. 总胆红素，天冬氨酸氨基转移酶和/或丙氨酸氨基转移酶> 5×正常的机构上限（ULN）所示。
23. 血清肌酐≥2.0×ULN或CRCL <30 mL/min根据MDRD的修改公式计算得出。
24. 怀孕或母乳喂养的女人。

25. 除DLBCL以外的其他恶性肿瘤史，除非参与者在筛查前已经没有疾病≥3年。 ≥3年时间限制的例外包括以下历史：

    • 皮肤的基底细胞癌。
    • 皮肤的鳞状细胞癌。
    • 子宫颈原位癌。
    • 乳房的癌。
    • 膀胱原位癌。
    • 在监视下未经治疗的局部局部（T1A或T1B）前列腺癌的偶然组织学发现。
26. 针对任何药物或其成分/杂质的严重直接高敏反应的病史，该反应计划在研究参与期间给出的任何药物或杂质，例如作为强制性淋巴结治疗方案的一部分，输注的预处理，或救出药物/分解治疗疗法用于治疗相关毒性。
27. 任何可能干扰研究治疗的安全性或功效的疾病。
28. 拒绝参加CAR T长期随访（LTFU）。