• 产品制造过程的可行性[时间范围：第0天到第12个月]
  可以成功制造的RPM CD19 MBIL15 CAR-T细胞所需剂量的受试者百分比。
• 与治疗有关的不良事件[时间范围：第0天到第12个月]
  细胞因子释放综合征和神经毒性的AE的发病率和严重程度。
• 注入T细胞的持久性[时间范围：第0天到第12个月]
  CAR-T细胞持久性按矢量副本编号（VCN）的持续时间。
• 安全开关功能[时间范围：第0天到第12个月]
  测量西妥昔单抗给药后RPM CD19 MBIL15-CAR-T细胞的减少。
• 免疫原性[时间范围：第0天到第12天]
  IMMNUOGINIS（体液）定义为发展抗药物抗体的受试者百分比。
• 细胞因子概况[时间范围：第0天到第12个月]
  通过ELISA测量的血清中的细胞因子水平，包括IL-6，IL-10，IL-10，IFN-γ，TNFα浓度（PG/mL）。
• 注入T细胞的归巢能力[时间范围：第0天到第12个月]
  骨髓中具有可测量RPM CD19 MBIL15 CAR-T细胞的受试者百分比。
• T细胞输注后的疾病反应[时间范围：第0天到第12个月]
  客观响应率（ORR），完全响应（CR），完全反应，不完整的血细胞计数恢复（CRI），部分响应（PR）
• 无进展生存[时间范围：第0天到第12个月]
  通过输注RPM CD19 MBIL15 CAR-T细胞测量，直到记录因任何原因而导致的疾病进展或死亡的文献，以首先发生。
• 总体生存[时间范围：第0天到第12个月]
  总生存率将确定为从RPM CD19-MBIL15-CAR-T细胞输注到由于任何原因导致死亡的时间。
• CD19NEG恶性B细胞的出现[时间范围：第0天到第12个月]
  肿瘤复发和进展时CD19肿瘤组织的表达。

这是一项开放标签1期的研究，旨在确定成年患者单次输注RPM CD19 MBIL15 CAR-T细胞的可行性，安全性和建议的最大耐受剂量（MTD）。大约将招募大约24名受试者，预计将在不同剂量的T细胞中注入大约16名受试者。

这项研究将非常迅速地施用T细胞，这些T细胞使用来自SB系统到共表达CD19RCD8CD28（汽车），MBIL15和HER1T的DNA质粒在遗传上修饰。 MBIL15的存在可能会允许减少CAR-T细胞的剂量，以降低不良事件的风险，例如细胞因子释放综合征（CRS）。

研究设计的关键特征如下。

1. 不受控制
2. 盲目：开放标签
3. 随机：否
4. 治疗持续时间：白天单次输注
5. 滴定：无
6. 台湾单一中心

• B细胞白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病
• 非霍奇金的淋巴瘤复发
• 非霍奇金的淋巴瘤难治性
• 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤
• 扩散的大B细胞淋巴瘤
• 卵泡淋巴瘤
• 地幔细胞淋巴瘤
• 高级B细胞淋巴瘤

入学标准：

如果满足以下所有标准，则可能会参与研究：

• 患有CD19+恶性肿瘤的患者在当前标准治疗后（包括同种异体或自体HSCT），不适合其他治疗方案（例如第二次HSCT）。 CD19+恶性肿瘤包括：

  1. 复发/难治性B细胞白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（ALL）：

     1. 难治性所有定义是在诱导结束时无法实现CR。
     2. 复发所有的定义为血液或骨髓中爆炸的重新出现（≥5％）或CR后的任何耗尽部位。

  2. 复发/难治性B细胞起源于非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤（NHL），包括1）De-Novo弥漫性大B细胞淋巴瘤或原发性纵隔大B-细胞淋巴瘤，2）大B细胞淋巴瘤从不酸的淋巴瘤转变为大型B细胞淋巴瘤，3）所有等级的淋巴瘤，4）地幔细胞淋巴瘤和5）CD20（+）高级B细胞淋巴瘤。淋巴瘤的难治性疾病定义为：

     1. 持续<6个月的进行性疾病或稳定疾病是对最近的化学疗法方案的最佳反应；或疾病进展或复发<先前自体HSCT后12个月。
     2. 先前的疗法必须包括抗CD20单克隆抗体方案和含蒽环类化疗方案
     3. 对于转化的卵泡淋巴瘤（TFL），卵泡淋巴瘤的先前化学疗法以及转化为DLBCL后的难治性疾病的患者。
     4. 根据Lugano分类（2014年），至少一个可测量的病变表明淋巴结病变在最长的直径中≥1.5cm，或直径最长的旋缘性病变≥1.0cm。
• 患者必须至少接受过2个先前的治疗。 HSCT（同种异体或自体）可以作为先前的线疗法之一，并且受试者必须从先前的HSCT开始至少3个月。
• Karnofsky性能量表≥60
• 能够提供书面知情同意的患者参加研究
• 年龄≥20岁，在提供知情同意时≤75岁
• 在放置前的最后一次细胞毒性化学疗法中，患者应至少3周。短作用靶向疗法（例如，酪氨酸激酶抑制剂）必须在放置前> 72小时停止。
• 除了全身性抑制/刺激性免疫检查点疗法外，至少已经停用了包括抗CD20疗法的单克隆抗体使用，包括抗CD20治疗。免疫检查点疗法在白细胞术前至少停止了3个半衰期（例如ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab，atezolizumab，atezolizumab，ox40激动剂，4-1BB激动剂等）。
• 绝对淋巴细胞计数（ALC）≥1.0x109/L和CD3+ T细胞的绝对数量（ATC）≥0.3x109/L，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x109/L，用于淋巴瘤和ANC≥0.5x109/L血小板≥50.0x109/L，在分期发生7天内血红蛋白≥80.0g/l。

• 足够的器官功能通过以下内容证明：

  1. 肾脏：血清肌酐<2 x正常的上限（ULN）
  2. 肝脏：Alt/AST≤2.5x ULN或≤5x ULN如果有记录的肝转移，总胆红素≤1.5mg/dL，除了患有吉尔伯特综合征的受试者，其中总胆红素的总数为≤3.0mg/dl。
  3. 心脏：没有临床上显着的心电图发现，血液动力学稳定，LVEF≥45％，可通过超声心动图证实
  4. 肺：基线氧饱和>在房间空气上> 90％
• 10.未接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG），Alemtuzumab或其他T细胞免疫抑制抗体，供体 - 淋巴细胞输注或T-CELL输注的过去3周前的3周；
• 抗HTLV-I / HTLV-II的阴性血清学（DHTLV I / II）

入学标准

符合以下任何标准的受试者没有资格进入研究：

• 先前接受了抗CD19治疗的治疗；
• 具有中枢神经系统恶性肿瘤和/或活性中枢神经系统疾病的病史；
• 除了CD19+恶性肿瘤以外，还有以前或同时的恶性肿瘤；
• 患有主动神经系统，自身免疫性或炎症性疾病；
• 患有临床意义的心脏疾病或无法通过医疗控制的心律不齐；
• 患有心脏淋巴瘤。
• 具有任何活跃的感染，状况和疾病，可能会干扰研究人员或指定人认为的研究的安全性和功效；
• 在筛查后6周内接收实时疫苗
• 在计划的CAR-T细胞输注后2周内接受了放射疗法；
• 艾滋病毒的阳性血清学；
• 患有乙型肝炎或丙型肝炎感染，定义为阳性HBS AG或阳性抗HCV AB；
• 使用CIBMTR急性GVHD分级系统或需要大于生理剂量的全身性类固醇治疗，使用了2级的活性移植与宿主疾病（GVHD）≥2级；注意：GVHD的总体分级基于Przepiorka等人，骨髓移植1995的标准； 15（6）：825-8，请参阅CIBMTR表单指令手册的GVHD分级和登台表（最后更新：2020/03/10），第301-303页（可在https://www.cibmtr.org/manuals上找到/FIM，于2020年4月8日访问）。
• 筛查前30天内使用研究药物；
• 女性育儿潜力的阳性βHCG（定义为12个月的绝经后）或先前的手术灭菌病史或泌乳女性的史。
• 对小鼠产物或西妥昔单抗过敏的患者。

淋巴结序列和T细胞输注的纳入标准：

• 在进行淋巴结序（LD）之前：

  1. 患者必须没有临床上显着感染的证据。
  2. 在调节化疗之前，没有急性神经毒性> 1级（外周感觉神经病除外）；
  3. 没有临床意义的心脏功能障碍；
  4. 血清肌酐<2x ULN;
  5. 没有≥2级急性GVHD的证据；
  6. 肺：氧饱和度> 90％的房间空气；
  7. T细胞形成型产品的适当性可生产CAR-T产品。

• 在输注CAR-T细胞之前：

  1. 在输注之前，患者应至少在上一次细胞毒性化学疗法（不包括该研究强制淋巴结疗法）的4周内。短作用靶向疗法（例如，酪氨酸激酶抑制剂）必须在输注前> 72小时停止。
  2. 至少从抗胸腺细胞球蛋白（ATG），Alemtuzumab或其他T细胞免疫抑制抗体，供体 - 淋巴细胞输注或T细胞输注的至少4周。
  3. 如果作为GVHD疗法给予类固醇，则必须在输注前72小时停止。然而，允许以下生理替代剂量的类固醇：<6-12 mg/m2/天氢化可的松或同等。
  4. 与淋巴结障碍化疗有关的非血液学毒性≥2级（CTCAE版本5），直到毒性已解决为≤1级，并且受试者是Afebrile；
  5. 无> 2级神经系统，肺，心脏，胃肠道，肾脏或肝（不包括白蛋白）毒性；
  6. CAR-T细胞输注的充分性。

排除淋巴结序列和T细胞输注标准：

符合以下任何标准的受试者不应接受LD或输注CAR-T细胞。

• 心律不齐的新发作不会与药物不受控制；
• 低血压值得使用加压剂；
• 在CAR-T输注前1周内，需要使用口腔或静脉反感染治疗的活动感染；只要没有活性感染的证据，持续使用预防性抗生素，抗真菌或抗病毒药的受试者才有资格。
• 中枢神经系统或神经系统异常的存在；
• 在研究期间筛选或计划接受HSCT后接受HSCT；
• 任何不适合CAR-T细胞在PI或指定人员判断中输注的条件。

• 产品制造过程的可行性[时间范围：第0天到第12个月]
  可以成功制造的RPM CD19 MBIL15 CAR-T细胞所需剂量的受试者百分比。
• 与治疗有关的不良事件[时间范围：第0天到第12个月]
  细胞因子释放综合征和神经毒性的AE的发病率和严重程度。
• 注入T细胞的持久性[时间范围：第0天到第12个月]
  CAR-T细胞持久性按矢量副本编号（VCN）的持续时间。
• 安全开关功能[时间范围：第0天到第12个月]
  测量西妥昔单抗给药后RPM CD19 MBIL15-CAR-T细胞的减少。
• 免疫原性[时间范围：第0天到第12天]
  IMMNUOGINIS（体液）定义为发展抗药物抗体的受试者百分比。
• 细胞因子概况[时间范围：第0天到第12个月]
  通过ELISA测量的血清中的细胞因子水平，包括IL-6，IL-10，IL-10，IFN-γ，TNFα浓度（PG/mL）。
• 注入T细胞的归巢能力[时间范围：第0天到第12个月]
  骨髓中具有可测量RPM CD19 MBIL15 CAR-T细胞的受试者百分比。
• T细胞输注后的疾病反应[时间范围：第0天到第12个月]
  客观响应率（ORR），完全响应（CR），完全反应，不完整的血细胞计数恢复（CRI），部分响应（PR）
• 无进展生存[时间范围：第0天到第12个月]
  通过输注RPM CD19 MBIL15 CAR-T细胞测量，直到记录因任何原因而导致的疾病进展或死亡的文献，以首先发生。
• 总体生存[时间范围：第0天到第12个月]
  总生存率将确定为从RPM CD19-MBIL15-CAR-T细胞输注到由于任何原因导致死亡的时间。
• CD19NEG恶性B细胞的出现[时间范围：第0天到第12个月]
  肿瘤复发和进展时CD19肿瘤组织的表达。

这是一项开放标签1期的研究，旨在确定成年患者单次输注RPM CD19 MBIL15 CAR-T细胞的可行性，安全性和建议的最大耐受剂量（MTD）。大约将招募大约24名受试者，预计将在不同剂量的T细胞中注入大约16名受试者。

这项研究将非常迅速地施用T细胞，这些T细胞使用来自SB系统到共表达CD19RCD8CD28（汽车），MBIL15和HER1T的DNA质粒在遗传上修饰。 MBIL15的存在可能会允许减少CAR-T细胞的剂量，以降低不良事件的风险，例如细胞因子释放综合征（CRS）。

研究设计的关键特征如下。

1. 不受控制
2. 盲目：开放标签
3. 随机：否
4. 治疗持续时间：白天单次输注
5. 滴定：无
6. 台湾单一中心

• B细胞白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病
• 非霍奇金的淋巴瘤复发
• 非霍奇金的淋巴瘤难治性
• 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤
• 扩散的大B细胞淋巴瘤
• 卵泡淋巴瘤
• 地幔细胞淋巴瘤
• 高级B细胞淋巴瘤

入学标准：

如果满足以下所有标准，则可能会参与研究：

• 患有CD19+恶性肿瘤的患者在当前标准治疗后（包括同种异体或自体HSCT），不适合其他治疗方案（例如第二次HSCT）。 CD19+恶性肿瘤包括：

  1. 复发/难治性B细胞白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（ALL）：

     1. 难治性所有定义是在诱导结束时无法实现CR。
     2. 复发所有的定义为血液或骨髓中爆炸的重新出现（≥5％）或CR后的任何耗尽部位。

  2. 复发/难治性B细胞起源于非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤（NHL），包括1）De-Novo弥漫性大B细胞淋巴瘤或原发性纵隔大B-细胞淋巴瘤，2）大B细胞淋巴瘤从不酸的淋巴瘤转变为大型B细胞淋巴瘤，3）所有等级的淋巴瘤，4）地幔细胞淋巴瘤和5）CD20（+）高级B细胞淋巴瘤。淋巴瘤的难治性疾病定义为：

     1. 持续<6个月的进行性疾病或稳定疾病是对最近的化学疗法方案的最佳反应；或疾病进展或复发<先前自体HSCT后12个月。
     2. 先前的疗法必须包括抗CD20单克隆抗体方案和含蒽环类化疗方案
     3. 对于转化的卵泡淋巴瘤（TFL），卵泡淋巴瘤的先前化学疗法以及转化为DLBCL后的难治性疾病的患者。
     4. 根据Lugano分类（2014年），至少一个可测量的病变表明淋巴结病变在最长的直径中≥1.5cm，或直径最长的旋缘性病变≥1.0cm。
• 患者必须至少接受过2个先前的治疗。 HSCT（同种异体或自体）可以作为先前的线疗法之一，并且受试者必须从先前的HSCT开始至少3个月。
• Karnofsky性能量表≥60
• 能够提供书面知情同意的患者参加研究
• 年龄≥20岁，在提供知情同意时≤75岁
• 在放置前的最后一次细胞毒性化学疗法中，患者应至少3周。短作用靶向疗法（例如，酪氨酸激酶抑制剂）必须在放置前> 72小时停止。
• 除了全身性抑制/刺激性免疫检查点疗法外，至少已经停用了包括抗CD20疗法的单克隆抗体使用，包括抗CD20治疗。免疫检查点疗法在白细胞术前至少停止了3个半衰期（例如ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab，atezolizumab，atezolizumab，ox40激动剂，4-1BB激动剂等）。
• 绝对淋巴细胞计数（ALC）≥1.0x109/L和CD3+ T细胞的绝对数量（ATC）≥0.3x109/L，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x109/L，用于淋巴瘤和ANC≥0.5x109/L血小板≥50.0x109/L，在分期发生7天内血红蛋白≥80.0g/l。

• 足够的器官功能通过以下内容证明：

  1. 肾脏：血清肌酐<2 x正常的上限（ULN）
  2. 肝脏：Alt/AST≤2.5x ULN或≤5x ULN如果有记录的肝转移，总胆红素≤1.5mg/dL，除了患有吉尔伯特综合征的受试者，其中总胆红素的总数为≤3.0mg/dl。
  3. 心脏：没有临床上显着的心电图发现，血液动力学稳定，LVEF≥45％，可通过超声心动图证实
  4. 肺：基线氧饱和>在房间空气上> 90％
• 10.未接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG），Alemtuzumab或其他T细胞免疫抑制抗体，供体 - 淋巴细胞输注或T-CELL输注的过去3周前的3周；
• 抗HTLV-I / HTLV-II的阴性血清学（DHTLV I / II）

入学标准

符合以下任何标准的受试者没有资格进入研究：

• 先前接受了抗CD19治疗的治疗；
• 具有中枢神经系统恶性肿瘤和/或活性中枢神经系统疾病的病史；
• 除了CD19+恶性肿瘤以外，还有以前或同时的恶性肿瘤；
• 患有主动神经系统，自身免疫性或炎症性疾病；
• 患有临床意义的心脏疾病或无法通过医疗控制的心律不齐；
• 患有心脏淋巴瘤。
• 具有任何活跃的感染，状况和疾病，可能会干扰研究人员或指定人认为的研究的安全性和功效；
• 在筛查后6周内接收实时疫苗
• 在计划的CAR-T细胞输注后2周内接受了放射疗法；
• 艾滋病毒的阳性血清学；
• 患有乙型肝炎或丙型肝炎感染，定义为阳性HBS AG或阳性抗HCV AB；
• 使用CIBMTR急性GVHD分级系统或需要大于生理剂量的全身性类固醇治疗，使用了2级的活性移植与宿主疾病（GVHD）≥2级；注意：GVHD的总体分级基于Przepiorka等人，骨髓移植1995的标准； 15（6）：825-8，请参阅CIBMTR表单指令手册的GVHD分级和登台表（最后更新：2020/03/10），第301-303页（可在https://www.cibmtr.org/manuals上找到/FIM，于2020年4月8日访问）。
• 筛查前30天内使用研究药物；
• 女性育儿潜力的阳性βHCG（定义为12个月的绝经后）或先前的手术灭菌病史或泌乳女性的史。
• 对小鼠产物或西妥昔单抗过敏的患者。

淋巴结序列和T细胞输注的纳入标准：

• 在进行淋巴结序（LD）之前：

  1. 患者必须没有临床上显着感染的证据。
  2. 在调节化疗之前，没有急性神经毒性> 1级（外周感觉神经病除外）；
  3. 没有临床意义的心脏功能障碍；
  4. 血清肌酐<2x ULN;
  5. 没有≥2级急性GVHD的证据；
  6. 肺：氧饱和度> 90％的房间空气；
  7. T细胞形成型产品的适当性可生产CAR-T产品。

• 在输注CAR-T细胞之前：

  1. 在输注之前，患者应至少在上一次细胞毒性化学疗法（不包括该研究强制淋巴结疗法）的4周内。短作用靶向疗法（例如，酪氨酸激酶抑制剂）必须在输注前> 72小时停止。
  2. 至少从抗胸腺细胞球蛋白（ATG），Alemtuzumab或其他T细胞免疫抑制抗体，供体 - 淋巴细胞输注或T细胞输注的至少4周。
  3. 如果作为GVHD疗法给予类固醇，则必须在输注前72小时停止。然而，允许以下生理替代剂量的类固醇：<6-12 mg/m2/天可的松' target='_blank'>氢化可的松或同等。
  4. 与淋巴结障碍化疗有关的非血液学毒性≥2级（CTCAE版本5），直到毒性已解决为≤1级，并且受试者是Afebrile；
  5. 无> 2级神经系统，肺，心脏，胃肠道，肾脏或肝（不包括白蛋白）毒性；
  6. CAR-T细胞输注的充分性。

排除淋巴结序列和T细胞输注标准：

符合以下任何标准的受试者不应接受LD或输注CAR-T细胞。

• 心律不齐的新发作不会与药物不受控制；
• 低血压值得使用加压剂；
• 在CAR-T输注前1周内，需要使用口腔或静脉反感染治疗的活动感染；只要没有活性感染的证据，持续使用预防性抗生素，抗真菌或抗病毒药的受试者才有资格。
• 中枢神经系统或神经系统异常的存在；
• 在研究期间筛选或计划接受HSCT后接受HSCT；
• 任何不适合CAR-T细胞在PI或指定人员判断中输注的条件。