• 安全第1部分 - 升级前3级或4级临床不良事件的数量[时间范围：独奏0.3组的第26周，其他小组的第6周]
  没有3或4级临床征求局部/全身或非请物质不良事件或3或4年级的生物临床显着，在第26周的所有12个参与者中，在第26周报告了0.3组的所有参与者；或在后续剂量组的6个参与者中的任何一个中的第6周。
• 安全第1部分 - 没有任何3级或4级不良事件的参与者的比例[时间范围：第0至48周之间]
  没有任何3或4级生物或临床征求的局部/全身或非请物质不良反应的参与者的比例，被认为与IMP给药相关或可能有关。

• 安全第2部分 - 未经请求的不良事件的数量[时间范围：第0和48周之间]
  全面的 ;按等级；通过与疫苗的关系。
• 安全第2部分 - 征求的本地和全身不利事件的数量[时间范围：第0至48周之间]
  全面的 ;按等级；通过与疫苗的关系。

• 安全第2部分 - 严重不良事件的数量[时间范围：在第0周到48周之间]
  全面的 ;按等级；通过与疫苗的关系。
• 安全第2部分 - 导致疫苗制度停用的事件数量[时间范围：第0至48周之间]
  全面的。
• 免疫学分析：具有ENV特异性抗体的参与者（AB）[时间范围：第2、6、26和48周]
  针对各种ENV和V1/V2蛋白的HIV ENV特异性IgG结合AB（BAMA）的测量。
• 免疫学分析：针对Env的IgG响应的幅度（曲线下）[时间范围：第2、6、26和48周]
  针对各种ENV和V1/V2蛋白的HIV ENV特异性IgG结合AB（BAMA）的测量。
• 免疫学分析：IgG反应对ENV的呼吸[时间范围：第2、6、26和48周]
  在最高的HIV特异性AB响应时间点，将使用15个其他ENV面板确定AB广度。
• 免疫学分析：中和AB的参与者的百分比[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用常规TZM-BL中和测定对第1层和2级HIV-1分离株测量AB功能。
• 免疫学分析：中和AB的大小（中和滴度，ID50）[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用常规TZM-BL中和测定对第1层和2级HIV-1分离株测量AB功能。
• 免疫学分析：中和AB的广度[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用常规TZM-BL中和测定对第1层和2级HIV-1分离株测量AB功能。
• 免疫学分析：报告者HIV感染细胞的裂解百分比[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）测定法测量AB功能。
• 免疫学分析：B细胞反应的参与者中的百分比[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用ELISPOT测定法测量AB分泌。
• 免疫学分析：B细胞反应的幅度（斑点形成单位/百万个单元的数量）[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用ELISPOT测定法测量AB分泌。
• 免疫学分析：具有T细胞反应的参与者的百分比[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用细胞内细胞因子染色（ICS）测定法测量CD4和CD8 T细胞的细胞因子产生。
• 免疫学分析：T细胞反应的大小（产生细胞因子的CD4和CD8 T细胞的％）[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用细胞内细胞因子染色（ICS）测定法测量CD4和CD8 T细胞的细胞因子产生。
• 免疫学分析：CD4和CD8 T细胞中产生1个或更多细胞因子的CD4和CD8 T细胞[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用ICS分析细胞多功能。
• 探索性免疫学分析：表达基因的数量[时间范围：第2、6、26和48周]
  通过RNA SEQ分析评估的整体血液中基因表达谱的演变。
• 探索性免疫学分析：细胞特异性刺激后的细胞因子分泌水平[时间范围：第2、6、26和48周]
  通过Luminex技术对细胞的特异性刺激后，测量培养上清液中细胞因子浓度。
• 探索性免疫学分析：HLA基因型与免疫反应之间的关联[时间范围：第2、6、26和48周]
  探索性描述性分析。

多中心的双盲安慰剂对照I期剂量降低试验将在法国和瑞士进行，以评估单独的CD40.HIVRI.ENV（辅助与Hiltonol）的不同剂量水平，并与DNA-HIV-PTP123共同给药。

共有72名合格的健康参与者将被招募为6组。在每个组中，参与者将以双眼的方式随机分配为5：1比例的主动干预或安慰剂。根据上述组的安全数据，将注册给给定组（“独奏0.3”组除外）将依次开放。

主要目的是评估与poly-iclc（Hiltonol®）辅助的三个剂量水平CD40.Hivri.Env（0.3; 1; 3 mg），并与DNA-HIV-PT123结合使用，并结合使用DNA-HIV-PT123健康参与者的0、4和24。

次要目标是评估单独的多核酸添加CD40.hivri.env的能力，并与DNA-HIV-PT123结合使用DNA-HIV-PT123，以引起针对HIV（免疫原性）的免疫反应：

• 体液（抗体）反应；
• B细胞响应；
• T细胞响应。

ANRS VRI06临床试验遵循自RV144试验中获得的令人鼓舞的结果以来制定的预防性疫苗策略。 RV144研究确定了针对V1/V2环和抗体依赖性细胞介导的细胞介导的细胞毒性的结合IgG抗体是在没有抑制血清IGA抗体的情况下降低HIV感染风险的免疫相关性。

我们已经开发了靶向DC靶向疫苗，以通过选择性递送到树突状细胞（DC）来提高蛋白质抗原疗效，这是通过在DC表面表达的内吞受体启动和调节免疫反应的关键细胞类型。在筛选靶向不同几个DC受体的疫苗后，CD40靶向疫苗已被证明是诱导细胞和体液反应的最佳候选者。抗CD40.ENV GP140疫苗（CD40.HIVRI.ENV）与Poly-ICLC（Hiltonol®）佐剂，与Poxvirus矢量疫苗的主要/增强疫苗相关性，已证明是安全的，并且激发了可靠的ENK和B细胞响应在一项非人类灵长类动物研究中。

在这项试验中，我们还将利用在最近的I/II阶段试验中生成的数据，表明DNA-HIV-PT123与ENV蛋白疫苗的共同给药（与其他在没有在蛋白质中共同管理蛋白质的疫苗方案相比启动导致结合抗V1/V2 Env区IgG ABS和1 NAB响应的高滴度快速生成（HVTN 096研究）。

因此，我们假设CD40.Hivri.ENV与多-ICLC（Hiltonol®）与DNA-HIV-PT123疫苗的共同给药将是安全的，并且会诱导结合抗V1/V2 ENK区IGG ABS和其他免疫学IGG ABS和其他免疫学的较高的滴度在RV144试验中被认为是免疫相关的参数。

当“独奏0.3”组的所有12名参与者达到W26（最后一次疫苗接种后2周），或者随后的剂量组的前6名参与者达到6（第二次注射后2周）时，协议安全审查团队（PSRT）由赞助商的药物宣传专家组成，协调研究员，协调协调研究员和方法学家将审查到目前为止所有积累的不良事件（AE）数据，即盲目的方式。将审查所有AE，特别是3年级和4年级AE以及严重的不良事件（SAE）。当前版本FDA分级量表将用于分级。

下一个小组的开放入学率：如果没有3级或4级临床征求局部/系统或未经许可的AE或3或4级生物学临床意义，则在W26中据报道，这是W26的最后一次注射后两周12个“独奏0.3”组或W6的参与者，在其他一个小组的前6个参与者中第二次接种疫苗接种后2周，数据和安全监控委员会（DSMB）评估将不要求进行。下一个小组和“ Go-Criterion”被满足。可以通过开放以下2组的包含来继续试验。 DSMB将被告知。

否则，DSMB将审查所有累积的AE数据。仅在DSMB赋予绿灯之后，下一组的注册才会开始。

此外，在审判期间将适用以下暂停规则（所有注射暂停）：

暂停有关疫苗相关的安全事件的规则：如果在研究的任何阶段都报告了严重的不良反应（由药物宣传部门或负责SAE通知的研究者所判断的相关性），则所有疫苗接种将停止，审判中的夹杂物将于被暂停，必须告知主管当局，并召集了临时DSMB会议，以获取有关审判继续的建议。仅在主管当局授权后才可以恢复疫苗接种。

通过保守方法，如果研究人员无法提供因果关系评估，则AE将被视为可能相关。

• 生物学：独奏0.3组

  CD40.HIVRI.ENV和POLY-ICLC（Hiltonol）分别在0.3和1.0 mg/注射下，即在第0、4和24周，在右三角肌中以1 ml皮下途径

  或者，NaCl为0.9％，即在第0、4和24周的右三角肌中1 ml皮下路线。

• 生物学：独奏1组

  CD40.HIVRI.ENV和POLY-ICLC（Hiltonol）分别在1.0和1.0 mg/注射下，即在第0、4和24周，在右三角肌中以1 ml皮下途径

  或者，NaCl为0.9％，即在第0、4和24周的右三角肌中1 ml皮下路线。

• 生物学：独奏3组

  CD40.HIVRI.ENV和POLY-ICLC（Hiltonol）分别在3.0和1.0 mg/注射下，即在第0、4和24周，在右三角肌中以1.2 ml皮下途径

  或者，NaCl为0.9％，即在第0、4和24周，在右三角肌中以1.2 ml皮下路线。

• 生物学：组合0.3组

  CD40.HIVRI.ENV和Poly-ICLC（Hiltonol）分别在0.3和1.0 mg/注射下，即右三角肌中1 ml皮下途径；并在4.0 mg/注射下与DNA-HIV-PT123 HIV-1结合，即在第0、4和24周，左三角肌的肌内路线1 mL

  或者，NaCl为0.9％，即右三角肌中的1 ml皮下路线，在第0、4和24周，左三角肌的肌内途径为1 ml。

• 生物学：Combi 1组

  CD40.HIVRI.ENV和Poly-ICLC（Hiltonol）分别在1.0和1.0 mg/注射下，即右三角肌中1 ml皮下途径；并在4.0 mg/注射下与DNA结合，即在第0、4和24周的左三角肌中1 ml肌内路线

  或者，NaCl为0.9％，即右三角肌中的1 ml皮下路线，在第0、4和24周，左三角肌的肌内途径为1 ml。

• 生物学：Combi 3组

  CD40.HIVRI.ENV和POLY-ICLC（Hiltonol）分别在3.0和1.0 mg/注射下，即右三角肌中的1.2 ml皮下途径；并在4.0 mg/注射下与DNA结合，即在第0、4和24周的左三角肌中1 ml肌内路线

  或者，NaCl为0.9％，即右三角肌的1.2 ml皮下路线，在第0、4和24周，左三角肌的肌内途径为1 ml。

• 实验：主动干预

  独奏组：CD40.HIVRI.ENV疫苗（溶液为5.0 mg/ml）佐剂（Hiltonol，溶液，1.8 mg/ml）

  组合组：CD40.HIVRI.ENV疫苗（溶液为5.0 mg/ml）佐剂佐剂（hiltonol，hiltonol，溶液，1.8 mg/ml），并与DNA-HIV-PT123 HIV-1 HIV-1疫苗（以4.0 mg/g. ML）

  干预措施：

  • 生物学：独奏0.3组
  • 生物学：独奏1组
  • 生物学：独奏3组
  • 生物学：组合0.3组
  • 生物学：Combi 1组
  • 生物学：Combi 3组
• 安慰剂比较器：安慰剂
  商业氯化钠为0.9％（NACL 0.9％）
  干预措施：

  • 生物学：独奏0.3组
  • 生物学：独奏1组
  • 生物学：独奏3组
  • 生物学：组合0.3组
  • 生物学：Combi 1组
  • 生物学：Combi 3组

纳入标准：

1. 筛查时的18至65岁（周-4周）
2. 在一个专门的调查中心，计划的研究期间，在计划的研究期间应遵循的意愿和可用性
3. 知情和签署的同意
4. 同意在法国卫生部计算机文件中注册（仅适用于法国）
5. 被健康保险覆盖
6. 愿意将HIV测试并接受HIV测试结果
7. 愿意讨论艾滋病毒感染风险，适合降低艾滋病毒风险咨询，并致力于通过上次必需方案诊所访问与艾滋病毒暴露的低风险保持行为

8. 由诊所工作人员评估为艾滋病毒感染的“低风险”：

   • 在过去十年中没有注射药物使用的史；
   • 在过去的六个月中，没有STI，过去未经治疗或未完全治疗的梅毒感染；
   • 当前或过去六个月内，没有高风险伴侣（例如，注射吸毒者，艾滋病毒阳性伴侣）；
   • 在过去的六个月中，没有未受保护的肛门性交，与已知/假定为HIV阴性的常规伴侣的关系之外；
   • 在过去六个月中，与常规已知/假定的HIV负面伴侣的关系之外，没有受保护的阴道性交。

9. 出生的女性的参与者：阴性血清或尿液β人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验在初始IMP给药（第0周）和随机化之前进行

   • 生殖状态：如果持续使用与伴侣进行性活动的有效避孕方法，这可能会导致至少在入学前21天到上次给药后4个月，这可能会导致怀孕。有效的避孕方法定义为使用以下任何方法：

     • 避孕套（雄性或女性），有或没有杀虫剂；
     • 宫内装置（IUD）;
     • 宫内激素释放系统（IUS）；
     • 激素避孕（仅孕酮）；
     • 男性伴侣的成功输精管切除术（如果参与者报告说男性伴侣（i）通过显微镜记录了Azoospermia的文献，或（ii）2年前的输精管切除术，尽管没有保护性活动后，但没有导致怀孕）；
     • 或没有生殖潜力，例如在更年期（没有替代医疗原因的月经）或进行子宫切除术，双侧卵巢切除术或管结扎。
   • 同意不要通过替代方法（例如人工授精或体外受精）寻求怀孕，直到上次给药后4个月。
10. 从IMP给药的第一天到最后一次给药后4个月，使用有效的避孕方法，使用有效的避孕方法，使用有效的避孕方法。这也适用于精子捐赠。

11. 正常的生物学值，

    • 出生女性的参与者的血红蛋白≥11.0g/dL，出生男性的参与者≥13.0g/dL；
    • 白细胞计数= 3,300至12,000个细胞/mm3;
    • 总淋巴细胞计数≥800细胞/mm3;
    • 血小板= 125,000至550,000/mm3;
    • 化学面板：ALT，AST和碱性磷酸酶<正常机构上限的1.25倍；肌酐<1.1倍正常的机构上限。
    • HIV -1和-2血液测试阴性；
    • 负面丙型肝炎表面抗原（HBSAG）；
    • 如果抗HCV为阳性，则阴性抗肝炎病毒抗体（抗HCV）或阴性HCV聚合酶链反应（PCR）。

    • 正常尿液：

      • 负尿葡萄糖和
      • 阴性或痕量尿蛋白，并且
      • 阴性或痕量尿液血红蛋白（如果在倒置上存在痕量血红蛋白，则是在制度正常范围内的红细胞水平的微观尿液分析）。

排除标准：

1. 参加另一项涉及人类的研究或参与另一个涉及人民的研究，该研究仍在筛查中仍在进行中（周-4）
2. 意图在计划的持续时间内参与对研究代理的另一项研究
3. 在研究人员的判断中无法理解并遵循整个研究期间所有必需的研究程序的参与者
4. 根据法律或行政决定，根据法国，监护权或剥夺自由的教导（仅适用于法国）
5. 可能会影响参与研究的计划缺席（出国旅行，搬迁，即将进行的专业突变...）
6. 怀孕或母乳喂养

7. 临床上重要的医疗状况，体格检查结果，临床上显着的异常实验室结果或过去的病史，对当前健康有重要意义。临床上重要的状况或过程包括但不限于：

   • 会影响免疫反应的过程；
   • 需要影响免疫反应的药物的过程；
   • 重复注射或抽血的任何禁忌症；
   • 在研究期间，需要积极的医疗干预或监测以避免对参与者的健康或福祉的严重危险；
   • 可能与疫苗反应相混淆的迹象或症状的条件或过程；
   • 以下排除标准中专门列出的任何条件。
8. 免疫缺陷

9. 哮喘排除标准：

   • 哮喘除了轻度，控制良好的哮喘。 （在最近的国家哮喘教育和预防计划（NAEPP）专家小组报告中定义的哮喘严重程度症状）。

   • 排除参与者：

     • 每天使用短效救助吸入器（通常是β2激动剂），或
     • 使用中等/高剂量吸入的皮质类固醇或
     • 在过去的一年中，有以下任务：（i）用口腔/肠胃皮质类固醇治疗的症状大于1多次，或者（ii）需要急诊护理，紧急护理，住院或灌注哮喘。
10. 1型或2型糖尿病，包括仅由饮食控制的病例。 （不排除：孤立的妊娠糖尿病病史）。
11. 甲状腺切除术或甲状腺疾病在过去12个月中需要药物治疗

12. 高血压：

    • 如果发现在筛查期间或以前的血压升高或高血压升高，则不包括无法受到良好控制的血压。良好控制的血压定义为始终≤140毫米Hg收缩压，≤90mm Hg舒张压，有或没有药物治疗，只有孤立的，较高的读数的简短实例，必须≤150mm Hg Systolic且≤100mm Hg Hg Diasolotic 。对于这些参与者，血压必须≤140毫米Hg收缩期，≤90mm Hg舒张期在入学时；
    • 如果未发现在筛查期间或以前的血压升高或高血压升高，则在入学时的收缩压≥150mm Hg或入学时舒张压≥100mm Hg。
13. 对盗贼的禁忌症，包括超敏反应
14. BMI≥40kg/m2; ≤18kg/m2;或BMI≥35kg/m2，具有以下2个或以上的以下2个或更多：年龄> 45，收缩压> 140 mm Hg，舒张压> 90 mm Hg，目前的吸烟者，已知的高脂血症
15. 由医生诊断的出血障碍（例如，需要特殊预防措施的凝结因子缺乏症，凝血病或血小板疾病）
16. 恶性肿瘤（不排除：患有恶性肿瘤的参与者，在调查人员的估计中，他们具有合理的持续治愈方法，或者在研究期间不太可能经历恶性复发的人）
17. 阿斯普尼：任何导致缺乏功能性脾脏的疾病
18. 癫痫发作：过去三年内癫痫发作的史。还包括参与者是否使用药物来预防或治疗过去3年的任何时候。
19. 遗传性血管性水肿，获得血管性水肿或特发性血管性水肿的史。
20. 心肌炎，心肌炎，心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，永久性后遗症，临床上显着的心律不齐（包括需要药物治疗，治疗或临床随访的心律失常
21. 自身免疫性病史
22. 在调查人员的判断中，任何医学，精神病，职业或其他状况都将干扰或作为对协议依从性，安全性或反应生成性的禁忌症或参与者提供知情同意的能力的禁忌症
23. 无法遵守协议的精神病疾病。特别是在过去三年内有精神病的人，自杀的持续风险，或者在过去三年中自杀企图或手势的历史。
24. 对包括过敏反应和相关症状在内的疫苗的严重不良反应，例如荨麻疹，呼吸困难，血管性水肿和/或腹痛。 （不排除：对小时候的百日咳疫苗有非诸如不良反应的参与者。）
25. 研究特工在首次管理之前的30天内收到了
26. HIV疫苗在先前的HIV疫苗试验中接受。对于在HIV疫苗试验中获得控制/安慰剂的参与者，研究人员的协调员将根据具体情况确定资格。
27. 在过去的疫苗试验中，在过去5年内接受了非HIV实验疫苗。
28. 活衰减的疫苗（例如，麻疹，腮腺和风疹[MMR]； Varicella；黄热病；黄热病）在第一次imp施用前的30天内或根据协议进行了3次注射后的28天内收到
29. 不活的疫苗疫苗并在首次施用前21天内接收的疫苗（例如，破伤风，肺炎球菌，肝炎A或B）
30. 在首次管理之前的120天内收到的血液产品
31. 免疫球蛋白在首次管理之前的60天内收到
32. 当前抗结核（TB）预防或治疗
33. 在首次给药前30天内对抗原注射过敏治疗，或在第一次IMP给药后14天内安排
34. 在首次管理之前的最后三个月内，接受的免疫抑制药物接受了。 (Not excluded: [1] corticosteroid nasal spray; [2] inhaled corticosteroids; [3] topical corticosteroids for mild, uncomplicated dermatitis; or [4] a single course of oral/parenteral corticosteroids at doses < 2 mg/kg/day and治疗长度<11天，至少在入学前30天完成）

• 安全第1部分 - 升级前3级或4级临床不良事件的数量[时间范围：独奏0.3组的第26周，其他小组的第6周]
  没有3或4级临床征求局部/全身或非请物质不良事件或3或4年级的生物临床显着，在第26周的所有12个参与者中，在第26周报告了0.3组的所有参与者；或在后续剂量组的6个参与者中的任何一个中的第6周。
• 安全第1部分 - 没有任何3级或4级不良事件的参与者的比例[时间范围：第0至48周之间]
  没有任何3或4级生物或临床征求的局部/全身或非请物质不良反应的参与者的比例，被认为与IMP给药相关或可能有关。

• 安全第2部分 - 未经请求的不良事件的数量[时间范围：第0和48周之间]
  全面的 ;按等级；通过与疫苗的关系。
• 安全第2部分 - 征求的本地和全身不利事件的数量[时间范围：第0至48周之间]
  全面的 ;按等级；通过与疫苗的关系。

• 安全第2部分 - 严重不良事件的数量[时间范围：在第0周到48周之间]
  全面的 ;按等级；通过与疫苗的关系。
• 安全第2部分 - 导致疫苗制度停用的事件数量[时间范围：第0至48周之间]
  全面的。
• 免疫学分析：具有ENV特异性抗体的参与者（AB）[时间范围：第2、6、26和48周]
  针对各种ENV和V1/V2蛋白的HIV ENV特异性IgG结合AB（BAMA）的测量。
• 免疫学分析：针对Env的IgG响应的幅度（曲线下）[时间范围：第2、6、26和48周]
  针对各种ENV和V1/V2蛋白的HIV ENV特异性IgG结合AB（BAMA）的测量。
• 免疫学分析：IgG反应对ENV的呼吸[时间范围：第2、6、26和48周]
  在最高的HIV特异性AB响应时间点，将使用15个其他ENV面板确定AB广度。
• 免疫学分析：中和AB的参与者的百分比[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用常规TZM-BL中和测定对第1层和2级HIV-1分离株测量AB功能。
• 免疫学分析：中和AB的大小（中和滴度，ID50）[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用常规TZM-BL中和测定对第1层和2级HIV-1分离株测量AB功能。
• 免疫学分析：中和AB的广度[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用常规TZM-BL中和测定对第1层和2级HIV-1分离株测量AB功能。
• 免疫学分析：报告者HIV感染细胞的裂解百分比[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）测定法测量AB功能。
• 免疫学分析：B细胞反应的参与者中的百分比[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用ELISPOT测定法测量AB分泌。
• 免疫学分析：B细胞反应的幅度（斑点形成单位/百万个单元的数量）[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用ELISPOT测定法测量AB分泌。
• 免疫学分析：具有T细胞反应的参与者的百分比[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用细胞内细胞因子染色（ICS）测定法测量CD4和CD8 T细胞的细胞因子产生。
• 免疫学分析：T细胞反应的大小（产生细胞因子的CD4和CD8 T细胞的％）[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用细胞内细胞因子染色（ICS）测定法测量CD4和CD8 T细胞的细胞因子产生。
• 免疫学分析：CD4和CD8 T细胞中产生1个或更多细胞因子的CD4和CD8 T细胞[时间范围：第2、6、26和48周]
  使用ICS分析细胞多功能。
• 探索性免疫学分析：表达基因的数量[时间范围：第2、6、26和48周]
  通过RNA SEQ分析评估的整体血液中基因表达谱的演变。
• 探索性免疫学分析：细胞特异性刺激后的细胞因子分泌水平[时间范围：第2、6、26和48周]
  通过Luminex技术对细胞的特异性刺激后，测量培养上清液中细胞因子浓度。
• 探索性免疫学分析：HLA基因型与免疫反应之间的关联[时间范围：第2、6、26和48周]
  探索性描述性分析。

多中心的双盲安慰剂对照I期剂量降低试验将在法国和瑞士进行，以评估单独的CD40.HIVRI.ENV（辅助与Hiltonol）的不同剂量水平，并与DNA-HIV-PTP123共同给药。

共有72名合格的健康参与者将被招募为6组。在每个组中，参与者将以双眼的方式随机分配为5：1比例的主动干预或安慰剂。根据上述组的安全数据，将注册给给定组（“独奏0.3”组除外）将依次开放。

主要目的是评估与poly-iclc（Hiltonol®）辅助的三个剂量水平CD40.Hivri.Env（0.3; 1; 3 mg），并与DNA-HIV-PT123结合使用，并结合使用DNA-HIV-PT123健康参与者的0、4和24。

次要目标是评估单独的多核酸添加CD40.hivri.env的能力，并与DNA-HIV-PT123结合使用DNA-HIV-PT123，以引起针对HIV（免疫原性）的免疫反应：

• 体液（抗体）反应；
• B细胞响应；
• T细胞响应。

ANRS VRI06临床试验遵循自RV144试验中获得的令人鼓舞的结果以来制定的预防性疫苗策略。 RV144研究确定了针对V1/V2环和抗体依赖性细胞介导的细胞介导的细胞毒性的结合IgG抗体是在没有抑制血清IGA抗体的情况下降低HIV感染风险的免疫相关性。

我们已经开发了靶向DC靶向疫苗，以通过选择性递送到树突状细胞（DC）来提高蛋白质抗原疗效，这是通过在DC表面表达的内吞受体启动和调节免疫反应的关键细胞类型。在筛选靶向不同几个DC受体的疫苗后，CD40靶向疫苗已被证明是诱导细胞和体液反应的最佳候选者。抗CD40.ENV GP140疫苗（CD40.HIVRI.ENV）与Poly-ICLC（Hiltonol®）佐剂，与Poxvirus矢量疫苗的主要/增强疫苗相关性，已证明是安全的，并且激发了可靠的ENK和B细胞响应在一项非人类灵长类动物研究中。

在这项试验中，我们还将利用在最近的I/II阶段试验中生成的数据，表明DNA-HIV-PT123与ENV蛋白疫苗的共同给药（与其他在没有在蛋白质中共同管理蛋白质的疫苗方案相比启动导致结合抗V1/V2 Env区IgG ABS和1 NAB响应的高滴度快速生成（HVTN 096研究）。

因此，我们假设CD40.Hivri.ENV与多-ICLC（Hiltonol®）与DNA-HIV-PT123疫苗的共同给药将是安全的，并且会诱导结合抗V1/V2 ENK区IGG ABS和其他免疫学IGG ABS和其他免疫学的较高的滴度在RV144试验中被认为是免疫相关的参数。

当“独奏0.3”组的所有12名参与者达到W26（最后一次疫苗接种后2周），或者随后的剂量组的前6名参与者达到6（第二次注射后2周）时，协议安全审查团队（PSRT）由赞助商的药物宣传专家组成，协调研究员，协调协调研究员和方法学家将审查到目前为止所有积累的不良事件（AE）数据，即盲目的方式。将审查所有AE，特别是3年级和4年级AE以及严重的不良事件（SAE）。当前版本FDA分级量表将用于分级。

下一个小组的开放入学率：如果没有3级或4级临床征求局部/系统或未经许可的AE或3或4级生物学临床意义，则在W26中据报道，这是W26的最后一次注射后两周12个“独奏0.3”组或W6的参与者，在其他一个小组的前6个参与者中第二次接种疫苗接种后2周，数据和安全监控委员会（DSMB）评估将不要求进行。下一个小组和“ Go-Criterion”被满足。可以通过开放以下2组的包含来继续试验。 DSMB将被告知。

否则，DSMB将审查所有累积的AE数据。仅在DSMB赋予绿灯之后，下一组的注册才会开始。

此外，在审判期间将适用以下暂停规则（所有注射暂停）：

暂停有关疫苗相关的安全事件的规则：如果在研究的任何阶段都报告了严重的不良反应（由药物宣传部门或负责SAE通知的研究者所判断的相关性），则所有疫苗接种将停止，审判中的夹杂物将于被暂停，必须告知主管当局，并召集了临时DSMB会议，以获取有关审判继续的建议。仅在主管当局授权后才可以恢复疫苗接种。

通过保守方法，如果研究人员无法提供因果关系评估，则AE将被视为可能相关。

• 生物学：独奏0.3组

  CD40.HIVRI.ENV和POLY-ICLC（Hiltonol）分别在0.3和1.0 mg/注射下，即在第0、4和24周，在右三角肌中以1 ml皮下途径

  或者，NaCl为0.9％，即在第0、4和24周的右三角肌中1 ml皮下路线。

• 生物学：独奏1组

  CD40.HIVRI.ENV和POLY-ICLC（Hiltonol）分别在1.0和1.0 mg/注射下，即在第0、4和24周，在右三角肌中以1 ml皮下途径

  或者，NaCl为0.9％，即在第0、4和24周的右三角肌中1 ml皮下路线。

• 生物学：独奏3组

  CD40.HIVRI.ENV和POLY-ICLC（Hiltonol）分别在3.0和1.0 mg/注射下，即在第0、4和24周，在右三角肌中以1.2 ml皮下途径

  或者，NaCl为0.9％，即在第0、4和24周，在右三角肌中以1.2 ml皮下路线。

• 生物学：组合0.3组

  CD40.HIVRI.ENV和Poly-ICLC（Hiltonol）分别在0.3和1.0 mg/注射下，即右三角肌中1 ml皮下途径；并在4.0 mg/注射下与DNA-HIV-PT123 HIV-1结合，即在第0、4和24周，左三角肌的肌内路线1 mL

  或者，NaCl为0.9％，即右三角肌中的1 ml皮下路线，在第0、4和24周，左三角肌的肌内途径为1 ml。

• 生物学：Combi 1组

  CD40.HIVRI.ENV和Poly-ICLC（Hiltonol）分别在1.0和1.0 mg/注射下，即右三角肌中1 ml皮下途径；并在4.0 mg/注射下与DNA结合，即在第0、4和24周的左三角肌中1 ml肌内路线

  或者，NaCl为0.9％，即右三角肌中的1 ml皮下路线，在第0、4和24周，左三角肌的肌内途径为1 ml。

• 生物学：Combi 3组

  CD40.HIVRI.ENV和POLY-ICLC（Hiltonol）分别在3.0和1.0 mg/注射下，即右三角肌中的1.2 ml皮下途径；并在4.0 mg/注射下与DNA结合，即在第0、4和24周的左三角肌中1 ml肌内路线

  或者，NaCl为0.9％，即右三角肌的1.2 ml皮下路线，在第0、4和24周，左三角肌的肌内途径为1 ml。

• 实验：主动干预

  独奏组：CD40.HIVRI.ENV疫苗（溶液为5.0 mg/ml）佐剂（Hiltonol，溶液，1.8 mg/ml）

  组合组：CD40.HIVRI.ENV疫苗（溶液为5.0 mg/ml）佐剂佐剂（hiltonol，hiltonol，溶液，1.8 mg/ml），并与DNA-HIV-PT123 HIV-1 HIV-1疫苗（以4.0 mg/g. ML）

  干预措施：

  • 生物学：独奏0.3组
  • 生物学：独奏1组
  • 生物学：独奏3组
  • 生物学：组合0.3组
  • 生物学：Combi 1组
  • 生物学：Combi 3组
• 安慰剂比较器：安慰剂
  商业氯化钠为0.9％（NACL 0.9％）
  干预措施：

  • 生物学：独奏0.3组
  • 生物学：独奏1组
  • 生物学：独奏3组
  • 生物学：组合0.3组
  • 生物学：Combi 1组
  • 生物学：Combi 3组

纳入标准：

1. 筛查时的18至65岁（周-4周）
2. 在一个专门的调查中心，计划的研究期间，在计划的研究期间应遵循的意愿和可用性
3. 知情和签署的同意
4. 同意在法国卫生部计算机文件中注册（仅适用于法国）
5. 被健康保险覆盖
6. 愿意将HIV测试并接受HIV测试结果
7. 愿意讨论艾滋病毒感染风险，适合降低艾滋病毒风险咨询，并致力于通过上次必需方案诊所访问与艾滋病毒暴露的低风险保持行为

8. 由诊所工作人员评估为艾滋病毒感染的“低风险”：

   • 在过去十年中没有注射药物使用的史；
   • 在过去的六个月中，没有STI，过去未经治疗或未完全治疗的梅毒感染；
   • 当前或过去六个月内，没有高风险伴侣（例如，注射吸毒者，艾滋病毒阳性伴侣）；
   • 在过去的六个月中，没有未受保护的肛门性交，与已知/假定为HIV阴性的常规伴侣的关系之外；
   • 在过去六个月中，与常规已知/假定的HIV负面伴侣的关系之外，没有受保护的阴道性交。

9. 出生的女性的参与者：阴性血清或尿液β人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验在初始IMP给药（第0周）和随机化之前进行

   • 生殖状态：如果持续使用与伴侣进行性活动的有效避孕方法，这可能会导致至少在入学前21天到上次给药后4个月，这可能会导致怀孕。有效的避孕方法定义为使用以下任何方法：

     • 避孕套（雄性或女性），有或没有杀虫剂；
     • 宫内装置（IUD）;
     • 宫内激素释放系统（IUS）；
     • 激素避孕（仅孕酮）；
     • 男性伴侣的成功输精管切除术（如果参与者报告说男性伴侣（i）通过显微镜记录了Azoospermia的文献，或（ii）2年前的输精管切除术，尽管没有保护性活动后，但没有导致怀孕）；
     • 或没有生殖潜力，例如在更年期（没有替代医疗原因的月经）或进行子宫切除术，双侧卵巢切除术或管结扎。
   • 同意不要通过替代方法（例如人工授精或体外受精）寻求怀孕，直到上次给药后4个月。
10. 从IMP给药的第一天到最后一次给药后4个月，使用有效的避孕方法，使用有效的避孕方法，使用有效的避孕方法。这也适用于精子捐赠。

11. 正常的生物学值，

    • 出生女性的参与者的血红蛋白≥11.0g/dL，出生男性的参与者≥13.0g/dL；
    • 白细胞计数= 3,300至12,000个细胞/mm3;
    • 总淋巴细胞计数≥800细胞/mm3;
    • 血小板= 125,000至550,000/mm3;
    • 化学面板：ALT，AST和碱性磷酸酶<正常机构上限的1.25倍；肌酐<1.1倍正常的机构上限。
    • HIV -1和-2血液测试阴性；
    • 负面丙型肝炎表面抗原（HBSAG）；
    • 如果抗HCV为阳性，则阴性抗肝炎病毒抗体（抗HCV）或阴性HCV聚合酶链反应（PCR）。

    • 正常尿液：

      • 负尿葡萄糖和
      • 阴性或痕量尿蛋白，并且
      • 阴性或痕量尿液血红蛋白（如果在倒置上存在痕量血红蛋白，则是在制度正常范围内的红细胞水平的微观尿液分析）。

排除标准：

1. 参加另一项涉及人类的研究或参与另一个涉及人民的研究，该研究仍在筛查中仍在进行中（周-4）
2. 意图在计划的持续时间内参与对研究代理的另一项研究
3. 在研究人员的判断中无法理解并遵循整个研究期间所有必需的研究程序的参与者
4. 根据法律或行政决定，根据法国，监护权或剥夺自由的教导（仅适用于法国）
5. 可能会影响参与研究的计划缺席（出国旅行，搬迁，即将进行的专业突变...）
6. 怀孕或母乳喂养

7. 临床上重要的医疗状况，体格检查结果，临床上显着的异常实验室结果或过去的病史，对当前健康有重要意义。临床上重要的状况或过程包括但不限于：

   • 会影响免疫反应的过程；
   • 需要影响免疫反应的药物的过程；
   • 重复注射或抽血的任何禁忌症；
   • 在研究期间，需要积极的医疗干预或监测以避免对参与者的健康或福祉的严重危险；
   • 可能与疫苗反应相混淆的迹象或症状的条件或过程；
   • 以下排除标准中专门列出的任何条件。
8. 免疫缺陷

9. 哮喘排除标准：

   • 哮喘除了轻度，控制良好的哮喘。 （在最近的国家哮喘教育和预防计划（NAEPP）专家小组报告中定义的哮喘严重程度症状）。

   • 排除参与者：

     • 每天使用短效救助吸入器（通常是β2激动剂），或
     • 使用中等/高剂量吸入的皮质类固醇或
     • 在过去的一年中，有以下任务：（i）用口腔/肠胃皮质类固醇治疗的症状大于1多次，或者（ii）需要急诊护理，紧急护理，住院或灌注哮喘。
10. 1型或2型糖尿病，包括仅由饮食控制的病例。 （不排除：孤立的妊娠糖尿病病史）。
11. 甲状腺切除术或甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病在过去12个月中需要药物治疗

12. 高血压：

    • 如果发现在筛查期间或以前的血压升高或高血压升高，则不包括无法受到良好控制的血压。良好控制的血压定义为始终≤140毫米Hg收缩压，≤90mm Hg舒张压，有或没有药物治疗，只有孤立的，较高的读数的简短实例，必须≤150mm Hg Systolic且≤100mm Hg Hg Diasolotic 。对于这些参与者，血压必须≤140毫米Hg收缩期，≤90mm Hg舒张期在入学时；
    • 如果未发现在筛查期间或以前的血压升高或高血压升高，则在入学时的收缩压≥150mm Hg或入学时舒张压≥100mm Hg。
13. 对盗贼的禁忌症，包括超敏反应
14. BMI≥40kg/m2; ≤18kg/m2;或BMI≥35kg/m2，具有以下2个或以上的以下2个或更多：年龄> 45，收缩压> 140 mm Hg，舒张压> 90 mm Hg，目前的吸烟者，已知的高脂血症
15. 由医生诊断的出血障碍（例如，需要特殊预防措施的凝结因子缺乏症，凝血病或血小板疾病）
16. 恶性肿瘤（不排除：患有恶性肿瘤的参与者，在调查人员的估计中，他们具有合理的持续治愈方法，或者在研究期间不太可能经历恶性复发的人）
17. 阿斯普尼：任何导致缺乏功能性脾脏的疾病
18. 癫痫发作：过去三年内癫痫发作的史。还包括参与者是否使用药物来预防或治疗过去3年的任何时候。
19. 血管性水肿' target='_blank'>遗传性血管性水肿，获得血管性水肿或特发性血管性水肿的史。
20. 心肌炎，心肌炎，心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，永久性后遗症，临床上显着的心律不齐（包括需要药物治疗，治疗或临床随访的心律失常
21. 自身免疫性病史
22. 在调查人员的判断中，任何医学，精神病，职业或其他状况都将干扰或作为对协议依从性，安全性或反应生成性的禁忌症或参与者提供知情同意的能力的禁忌症
23. 无法遵守协议的精神病疾病。特别是在过去三年内有精神病的人，自杀的持续风险，或者在过去三年中自杀企图或手势的历史。
24. 对包括过敏反应和相关症状在内的疫苗的严重不良反应，例如荨麻疹，呼吸困难，血管性水肿和/或腹痛。 （不排除：对小时候的百日咳疫苗有非诸如不良反应的参与者。）
25. 研究特工在首次管理之前的30天内收到了
26. HIV疫苗在先前的HIV疫苗试验中接受。对于在HIV疫苗试验中获得控制/安慰剂的参与者，研究人员的协调员将根据具体情况确定资格。
27. 在过去的疫苗试验中，在过去5年内接受了非HIV实验疫苗。
28. 活衰减的疫苗（例如，麻疹，腮腺和风疹[MMR]； Varicella；黄热病；黄热病）在第一次imp施用前的30天内或根据协议进行了3次注射后的28天内收到
29. 不活的疫苗疫苗并在首次施用前21天内接收的疫苗（例如，破伤风，肺炎球菌，肝炎A或B）
30. 在首次管理之前的120天内收到的血液产品
31. 免疫球蛋白在首次管理之前的60天内收到
32. 当前抗结核（TB）预防或治疗
33. 在首次给药前30天内对抗原注射过敏治疗，或在第一次IMP给药后14天内安排
34. 在首次管理之前的最后三个月内，接受的免疫抑制药物接受了。 (Not excluded: [1] corticosteroid nasal spray; [2] inhaled corticosteroids; [3] topical corticosteroids for mild, uncomplicated dermatitis; or [4] a single course of oral/parenteral corticosteroids at doses < 2 mg/kg/day and治疗长度<11天，至少在入学前30天完成）