• 肠道菌群组成。 [时间范围：12个月]
  二甲双胍处理后，将通过培养物，DNA和mRNA表达在粪便中鉴定出来。
• 认知障碍[时间范围：12个月]
  它将通过迷你验证Cognoscitivo（MEC）进行测量。
• AudioVerbal记忆[时间范围：12个月]
  它将通过测试Aprendizaje口头tavec进行测量。
• 视觉记忆[时间范围：12个月]
  它将通过Rey-osterrieth复合物进行衡量。
• 抑郁症状[时间范围：12个月]
  它将通过患者健康调查表9（PHQ-9）进行衡量。
• 冲动[时间范围：12个月]
  它将通过UPPS冲动行为量表来衡量。
• 食物成瘾[时间范围：12个月]
  它将通过耶鲁食品成瘾量表来衡量。
• 行为抑制[时间范围：12个月]
  它将通过对惩罚和对奖励的敏感性的敏感性来衡量（SPSRQ）。
• 行为激活[时间范围：12个月]
  它将通过对惩罚和对奖励的敏感性的敏感性来衡量（SPSRQ）。
• 粘性功能[时间范围：12个月]
  它将通过Rey-osterrieth复合物进行衡量。
• 视觉空间感知[时间范围：12个月]
  它将通过判断线方向进行衡量。
• 命名[时间范围：12个月]
  它将通过波士顿命名测试来衡量。
• 选择性和交替注意[时间范围：12个月]
  它将通过TRAIL制作测试（A Y B）来衡量。
• 注意和工作记忆[时间范围：12个月]
  它将通过第四版（WAIS-IV）的Wechsler成人智能量表来衡量。
• 抑制[时间范围：12个月]
  它将通过Stroop颜色词测试来测量。
• 语音流利性[时间范围：12个月]
  它将通过PMR测量
• 语义语言流利度[时间范围：12个月]
  它将由动物测量

• 葡萄糖目标范围（葡萄糖水平70mg/dl-180mg/dl）的时间百分比[时间范围：12个月]
• 对肠道菌群的影响[时间范围：12个月]
  肠道菌群将通过宏基因组学和代谢组学分析。
• 葡萄糖范围（葡萄糖水平低于100 mg/dl）的时间百分比[时间范围：12个月]
• 葡萄糖范围（100-125 mg/dl之间的葡萄糖水平）的时间百分比[时间范围：12个月]
• 葡萄糖范围（126-139 mg/dl之间的葡萄糖水平）的时间百分比[时间范围：12个月]
• 葡萄糖范围的时间百分比（140-199 mg/dl之间的葡萄糖水平）[时间范围：12个月]

• 脑灰质的完整性[时间范围：12个月]
  它将使用磁共振成像（T1加权）评估
• 白质区的完整性[时间范围：12个月]
  它将使用具有扩散张量成像（DTI）的磁共振成像进行评估
• 脑铁的积累[时间范围：12个月]
  它将使用（R2*）使用磁共振成像进行评估
• 静止状态功能性脑序列[时间范围：12个月]
  它将使用磁共振成像（T2*加权回声平面成像）进行评估
• 胰岛素抵抗[时间范围：12个月]
  它将通过homa衡量
• 慢性炎症的标记：C反应蛋白，IL-6，脂联素和可溶性，肿瘤坏死因子-α受体分数。 [时间范围：12个月]
  酶联免疫吸附测定（ELISA）和定量聚合酶链反应（QPCR）
• 糖基化血红蛋白（HBA1C）值[时间范围：12个月]
  ％或mmol/mol的糖基化血红蛋白（HBA1C）
• 高血糖（高于180 mg/dl的葡萄糖水平）的时间百分比[时间范围：12个月]
• 低血糖（低于70 mg/dl的葡萄糖水平）的时间百分比[时间范围：12个月]
• 低血糖指数（LBGI）[时间范围：12个月]测得的血糖风险
  低血糖指数（LBGI）是一个参数，可量化非阴性数字血糖偏移的风险。
• 高血糖指数（HBGI）[时间范围：12个月]测得的血糖风险
  高血糖指数（HBGI）是一个参数，可量化非阴性数字血糖偏移的风险。
• 血糖变异性以血糖偏移的平均幅度（法师）[时间范围：12个月]测得
  以mg/dl测量
• 燃烧的卡路里[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行燃烧的卡路里度量的平均和标准偏差。
• 步骤[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行步骤测量的平均值和标准偏差。
• 距离[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备对距离测量的平均值和标准偏差。
• 植物[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行植物测量的平均值和标准偏差。
• 分钟无效活动[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行无效活动度量的平均值和标准偏差。
• 分钟轻微的活动[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行轻微活动度量的平均值和标准偏差。
• 分钟平均活动[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行平均活动度量的平均值和标准偏差。
• 分钟高活动[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行高活动措施的平均值和标准偏差。
• 卡路里消耗[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行卡路里度量的平均和标准偏差。
• 分钟入睡[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备的均值和标准分钟量度衡量。
• 清醒分钟[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备清醒措施的平均值和标准偏差。
• 就寝时间[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行床时间度量的平均值和标准偏差。
• 分钟光睡眠[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行轻度睡眠度量的平均和标准偏差。
• 分钟深度睡眠[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行深度睡眠度量的平均和标准偏差。
• 分钟快速眼动（REM）[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备进行REM测量的平均值和标准偏差。
• 醒来的数量时间[时间范围：12个月]
  通过活动和睡眠跟踪器设备清醒措施的均值和标准偏差。

• 脑灰质的完整性[时间范围：12个月]
  它将使用磁共振成像（T1加权）评估
• 白质区的完整性[时间范围：12个月]
  它将使用具有扩散张量成像（DTI）的磁共振成像进行评估
• 脑铁的积累[时间范围：12个月]
  它将使用（R2*）使用磁共振成像进行评估
• 静止状态功能性脑序列[时间范围：12个月]
  它将使用磁共振成像（T2*加权回声平面成像）进行评估
• 胰岛素抵抗[时间范围：12个月]
  它将通过homa衡量
• 慢性炎症的标记：C反应蛋白，IL-6，脂联素和可溶性，肿瘤坏死因子-α受体分数。 [时间范围：12个月]
  酶联免疫吸附测定（ELISA）和定量聚合酶链反应（QPCR）
• 糖基化血红蛋白（HBA1C）值[时间范围：12个月]
  ％或mmol/mol的糖基化血红蛋白（HBA1C）
• 高血糖（高于10mmol/L或180 mg/dl）的高血糖水平的时间百分比[时间范围：12个月]
• 低血糖（低于3,9mmol/l或70 mg/dl）的低血糖水平的时间百分比[时间范围：12个月]
• 低血糖指数（LBGI）[时间范围：12个月]测得的血糖风险
  低血糖指数（LBGI）是一个参数，可量化非阴性数字血糖偏移的风险。
• 高血糖指数（HBGI）[时间范围：12个月]测得的血糖风险
  高血糖指数（HBGI）是一个参数，可量化非阴性数字血糖偏移的风险。
• 血糖变异性以血糖偏移的平均幅度（法师）[时间范围：12个月]测得
  以mg/dl测量
• 燃烧的卡路里[时间范围：12个月]
  通过体育活动监测器对燃烧卡路里的措施的平均值和标准偏差。
• 步骤[时间范围：12个月]
  通过体育活动监视器对步骤测量的平均值和标准偏差。
• 距离[时间范围：12个月]
  通过体育活动监视器对距离测量的平均值和标准偏差。
• 植物[时间范围：12个月]
  通过体育活动监测器对植物测量的平均值和标准偏差。
• 分钟无效活动[时间范围：12个月]
  通过体育活动监视器进行无效活动测量的平均值和标准偏差。
• 分钟轻微的活动[时间范围：12个月]
  通过体育活动监视器进行的平均和标准偏差轻微活动度量。
• 分钟平均活动[时间范围：12个月]
  通过体育活动监视器进行平均活动度量的平均值和标准偏差。
• 分钟高活动[时间范围：12个月]
  通过体育活动监视器进行高活动措施的平均值和标准偏差。
• 卡路里[时间范围：12个月]
  通过体育活动监测器对卡路里措施的平均值和标准偏差。
• 分钟入睡[时间范围：12个月]
  通过体育活动监测仪，均值和标准分钟量度的衡量标准措施。
• 清醒分钟[时间范围：12个月]
  通过体育活动监测仪清醒措施的平均值和标准偏差。
• 就寝时间[时间范围：12个月]
  通过体育活动监测仪对床时间测量的平均值和标准偏差。
• 分钟光睡眠[时间范围：12个月]
  通过体育锻炼监视器进行轻度睡眠度量的平均值和标准偏差。
• 分钟深度睡眠[时间范围：12个月]
  通过体育锻炼监测仪进行深度睡眠度量的平均值和标准偏差。
• 分钟快速眼动（REM）[时间范围：12个月]
  通过体育活动监视器进行REM测量的平均值和标准偏差。
• 醒来的数量时间[时间范围：12个月]
  通过体育活动监测仪的均值和标准偏差清醒措施。

认知障碍随着年龄的增长而增加，并在存在代谢性疾病（例如2型糖尿病（T2DM））的情况下增加。此外，消化系统疾病，饮食模式的变化和活动减少对微生物组产生负面影响。

假设是用二甲双胍的药理学干预会改变肠道菌群和认知的组成。

该研究具有试验纵向设计，每个患有T2DM的患者将遵循一年。将招募两个小组：

1. A组：目的是评估葡萄糖（通过连续葡萄糖监测（CGM）测量），认知功能（通过认知测试和磁共振成像（MRI）），体育活动（通过活动和睡眠跟踪器记录）之间的关联Devicer），二甲双胍，饮食（通过营养调查评估）和微生物群的组成（通过元基因组学评估），在12个月内（6个月无二甲双胍和6个月进行二甲双胍治疗）。
2. B组：目的是评估葡萄糖，饮食（通过营养调查评估），认知功能（通过认知测试），体育活动（通过活动和睡眠跟踪器设备衡量），治疗和组成之间的关联微生物群（通过宏基因组学评估），在12个月内。

主题和方法：

纵向研究：

T2DM先前安排在吉罗纳（Spain）的“ Josep Trueta博士”医院的内分泌，糖尿病和营养（UDEN）服务的患者将被招募和研究。

A组

这项研究由初始阶段组成，该阶段将根据能量摄入量的唯一平衡饮食的治疗方法，根据他/她的体重是正常的（25 kcal x kg）还是超重（20 kcal x重量）。

在此初始阶段之后，除了继续均衡的饮食治疗外，患者还将开始使用二甲双胍治疗，在头15天内每12小时以425 mg/d的初始剂量进行口服治疗，然后继续服用850 mg/d的剂量直到研究结束。

血糖传感器将插入十天，以及活动和睡眠跟踪器设备（FITBIT），以记录此期间的体育活动。使用由FDA验证的葡萄糖传感器（DexcomG6®）连续10天，将在门诊的一段时间内，在门诊期间监测间质皮下葡萄糖浓度。传感器将在第0天插入，并将在第10天中期退休。

该过程将在使用二甲双胍治疗开始前10天，在与二甲双胍的6个月研究阶段结束前10天。在研究期间，将进行6次访问，每位患者将使用总共3个血糖传感器和3个体育活动监测器插入。总而言之，访问1、3、5将启动血糖传感器和体育活动监测，并将在访问2,4,6中删除。

请访问1（第1天）：体格检查，营养调查，生物阻抗，密度测定法，CGM和活动以及睡眠跟踪器设备。同意书

访问2（第10天）：样本：血液，尿液和粪便。饮食，神经心理学测试，CGM提取，活动和睡眠跟踪器设备戒断，MRI。

访问3（第170天）：体格检查，营养调查，生物阻抗，CGM和活动以及睡眠跟踪器设备

访问4（第180天）：样本：血液，尿液和粪便。饮食随访，神经心理学测试，CGM戒断和活动以及睡眠跟踪器设备撤离。开始二甲双胍治疗。

访问5（第350天）：体格检查，营养调查，生物阻抗，CGM和活动以及睡眠跟踪器设备。

访问6（第360天）：样本：血液，尿液和粪便。饮食随访，神经心理学测试，CGM戒断和活动以及睡眠跟踪器设备撤离。二甲双胍提取。

B组：

在研究期间，将为这一组进行5次访问：

访问1（第1天）：体格检查，营养调查，生物阻抗，光密度测定法和活动以及睡眠跟踪器设备。同意书。

访问2（第10天）：样本：血液，尿液和粪便。饮食，神经心理学测试和活动以及睡眠跟踪器设备的戒断。

访问3（第180天）：饮食随访。

访问4（第350天）：体格检查，营养调查，生物阻抗和活动以及睡眠跟踪器设备。

访问5（第360天）：样本：血液，尿液和粪便。饮食随访，神经心理学测试和活动以及睡眠跟踪器设备撤离。

纵向研究的受试者数据收集：

1. 子公司数据：年龄，性别和出生日期。

2. 临床变量：

   • 重量
   • 高度，
   • 体重指数
   • 腰部和臀部周长
   • 腰围比
   • 血压（收缩期和舒张压）
   • 脂肪质量和无脂肪质量（生物电阻抗和DEXA）
   • 吸烟状况
   • 酒精摄入
   • 常用药物注册表
   • 输血和/或捐赠的个人历史
   • 肥胖，心血管事件和糖尿病的家族史记录
   • 精神病和饮食失调史。

3. 实验室变量：将从禁食受试者中提取15cc的血液，以使用临床实验室通常的常规技术来确定以下变量：

   • 血图
   • 葡萄糖
   • 胆红素
   • 天冬氨酸氨基转移酶（AST/GOT）
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT/GPT）
   • γ-谷氨酰基肽酶（GGT）
   • 尿素
   • 肌酐
   • 尿酸
   • 总蛋白质，
   • 白蛋白
   • 总胆固醇| HDL胆固醇|低密度脂蛋白胆固醇
   • 甘油三酸酯，
   • 糖化血红蛋白（HBA1C）
   • 铁蛋白|可溶性转铁蛋白受体
   • 超敏感反应蛋白
   • 红细胞沉降率
   • 脂多糖结合蛋白
   • 免费甲状腺素（免费T4）|甲状腺刺激激素（TSH）|基线皮质醇 - 血浆胰岛素
   • 炎症标记|白介素6（IL-6）。将提取另外15cc的血液（血浆-EDTA）进行进一步分析。

4. 粪便样品收集：将向每位患者提供一个粪便样品。该样品应在家中或医院收集，并在距离收藏的4小时内送到实验室，分散并存储在-80ºC。

   - 粪便中肠道菌群的分析：

   • 细菌DNA和mRNA的测定以及血液中LBP结合蛋白的研究以检测细菌易位。 LBP结合蛋白在血液中检测细菌易位。 HISEQ和NEXTSEQ技术（QPCR和蛋白质分析（WB，ELISA），OMICS（RNASEQ，16S，代谢组学，宏基因组学）。
   • 将使用ELISA（酶联免疫吸附测定）和免疫组织化学（IHC）设备和定量实时PCR验证确定炎症和免疫学标记。对于qPCR，将总RNA与不同的组织分离，并将转录为cDNA。
   • 代谢谱和代谢物分析的测定。
5. 肠道屏障功能：暴露于乳果糖：手术前/手术前的甘露醇测试。血浆样品将用于测量肠道通透性标记：细菌内毒素，SCD14，LBP，ZO-1和I-FABP。
6. 尿液样品收集：确定色氨酸代谢涉及的代谢途径的改变，并确定肠道菌群在这些代谢变化中的作用。
7. MRI：将获取必要的序列，以计算脑化生物标志物以及参与认知功能的网络的表征。对于收购，将使用1.5 t扫描仪（Ingenia; Philips Medical Systems）使用1,5 T扫描仪（Ingenia; Philips Medical Systems）用于收购。首先，将使用恢复循环序列（T2-Flair）来排除患有脑损伤的受试者。随后，将获取结构序列，然后获取序列，以测量白质区（DTI），铁蓄积（R2*）和（R2 *），以及静息状态中的功能序列（T2*加权回声 - 平面成像，EPI）。
8. 神经心理学检查：将探索认知的不同领域：记忆（测试Aprendizaje Verbal-tavec，Rey-osterrieth Complex Figie）注意力和执行功能（WAIS-IV，TRAIL-IVERST测试（A Part a Y B），Stroop测试）。此外，将通过LOBO的微型认知考试评估认知障碍。这些测试将有助于定义与二甲双胍的药理干预相关的认知特征的变化。

该信息将保留在笔记本中，并将在研究数据库中进行计算机化。

静态方法：

样本量：由于这是作为试点研究的，因此不需要形式的样本量计算。一般规则是招募30名或更多患者来估计参数和每组15-20名参与者，以获得中等至大效应大小的合理估计。

统计分析：它将基于定量参数的描述性分析（平均值，标准偏差，样本量，中值，最小值和最大值）以及其余分类参数的频率的指示。组之间的比较将基于配对样品t检验或卡方检验。这些分析的结果对于评估是否需要进一步分析以适应患者基线特征的可能失衡。

干预二甲双胍后，将使用热图，主成分分析（PCA）和PLSDA分析肠道菌群组成的变化。用于多元统计分析（PLSDA和分层聚类）。包括肠道菌群和认知测试的特征的变量将通过对数转换，用四分位间范围估计进行过滤，并通过使用MetaboAnalyStal平台通过自动尺度计算（平均值和除以每个变量的标准偏差）的交错。

通过在SPS中的线性回归分析，将探索肠道菌群中确定的变化和认知变量的变化。将使用专门程序（MATLAB，SPM12）分析大脑图像变量。

A组研究人群成人患者（≥65岁）最近根据WHO和未接受二甲双胍治疗的WHE诊断为T2DM。

B组研究人群成人患者（≥65岁）根据WHO分类诊断为长期T2DM，无论他们服用二甲双胍还是其他治疗。

• 最近诊断为T2DM的患者
  根据世界卫生组织（WHO）患者（最近6个月）的数据，该小组将由最近诊断为T2DM的36组组成，他们尚未接受二甲双胍治疗。
  干预：药物：二甲双胍
• 长期T2DM的患者
  根据WHO分类，该组将由100例长期T2DM患者组成，无论他们服用二甲双胍还是其他治疗。

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A组

纳入标准：

1. 年龄在65至80岁之间。
2. 根据WHO分类，最近诊断为T2DM（最近6个月）的患者。
3. 已获得知情同意书的患者参与研究。

排除标准：

1. HBA1C≥9％
2. 二甲双胍治疗在过去6个月中
3. 肌酐大于1.2，肾小球滤过率小于40
4. 严重的全身性疾病与肥胖无关，包括任何类型的癌症，严重的肾脏疾病或肝病，以及已知的1型糖尿病。
5. 具有内在炎症活性的全身性疾病，例如类风湿关节炎，克罗恩病，哮喘或慢性感染（例如，HIV，活性结核病）或任何类型的感染性疾病。
6. 除基底细胞或鳞状细胞皮肤癌以外，目前治疗恶性肿瘤的治疗方法。
7. III类或IV级心脏病，已知的缺血性心血管疾病
8. 肾衰竭，肾脏移植病史或当前透析治疗
9. 血清肝酶（GOT，GPT）高于正常上限的两倍。肝病，急性或慢性肝炎的明显体征或症状。
10. 慢性便秘（粪便习惯≥7天）
11. 怀孕或母乳喂养
12. 用Biguanides，磺酰尿素泌尿药或非磺酰氟脲促促葡萄糖代谢或肠道菌群影响的治疗方法，胰岛素敏感性，胰岛素，噻唑啉酮，α-糖苷酶抑制剂，二酰化蛋白含量酶，毒性型糖尿病剂。
13. 用类固醇药物（在过去的三个月中）进行慢性抗炎治疗。
14. 上个月感染的症状和 /或临床体征。
15. 在过去的三个月中，抗生素，抗真菌或抗病毒药物活跃。
16. 糖皮质激素慢性或在纳入研究之前的2个月内治疗。
17. 在过去两个月中使用减肥产品的治疗
18. 免疫抑制剂治疗。
19. 过量的饮酒（酒精摄入量大于每天40克（女性）或80 g / day（男性））急性或慢性药物或吸毒。毒品或酗酒的历史。
20. 严重饮食失调的患者
21. 铁平衡改变的历史（已知的慢性血红蛋白病或贫血，遗传血色素肿瘤病，任何原因的血压病，垂动胞症，偏二夜间夜间夜间血红蛋白）。
22. 重要的精神病史。
23. 参与任何其他研究。
24. 自由受到法律或行政要求的人。

b组

纳入标准：

1. 年龄在65至80岁之间。
2. 长期T2DM的患者根据WHO分类
3. 已获得知情同意书的患者参与研究。

排除标准：

1. HBA1C≥9％
2. 肌酐大于1.2，肾小球滤过率小于40
3. 严重的全身性疾病与肥胖无关，包括任何类型的癌症，严重的肾脏疾病或肝病，以及已知的1型糖尿病。
4. 具有内在炎症活性的全身性疾病，例如类风湿关节炎，克罗恩病，哮喘或慢性感染（例如，HIV，活性结核病）或任何类型的感染性疾病。
5. 除基底细胞或鳞状细胞皮肤癌以外，目前治疗恶性肿瘤的治疗方法。
6. III类或IV级心脏病，已知的缺血性心血管疾病。
7. 肾衰竭，肾脏移植病史或当前透析治疗
8. 血清肝酶（GOT，GPT）高于正常上限的两倍。肝病，急性或慢性肝炎的明显体征或症状。
9. 慢性便秘（粪便习惯≥7天）
10. 怀孕或母乳喂养
11. 用类固醇药物（在过去的三个月中）进行慢性抗炎治疗。
12. 上个月感染的症状和 /或临床体征。
13. 在过去的三个月中，抗生素，抗真菌或抗病毒药物活跃。
14. 糖皮质激素慢性或在纳入研究之前的2个月内治疗。
15. 在过去两个月中使用减肥产品治疗。
16. 免疫抑制剂治疗。
17. 过量的饮酒（酒精摄入量大于每天40克（女性）或80 g / day（男性））急性或慢性药物或吸毒。毒品或酗酒的历史。
18. 严重饮食失调的患者
19. 铁平衡改变的历史（已知的慢性血红蛋白病或贫血，遗传血色素肿瘤病，任何原因的血压病，垂动胞症，偏二夜间夜间夜间血红蛋白）。
20. 重要的精神病史。
21. 参与任何其他研究。
22. 自由受到法律或行政要求的人。