• 在本II阶段研究中，请确定单独或与palbociclib结合使用HCQ或AVELUMAB的安全性和耐受性：不良事件[时间范围：毒性是从最后剂量的研究治疗后30天从研究治疗的第一个剂量评估的毒性]
  终点：NCI CTCAE V5标准的治疗中发生不良事件。
• 估计用palbociclib，avelumab和HCQ治疗后复发的风险，单独或组合[时间范围：无复发生存期（RFS），将在完成研究治疗后3年进行评估]
  终点：3年无复发生存（RFS）

这项临床试验的总体目标是通过靶向这些复发的前体来减少无法治愈的转移性乳腺癌的发生率，在确定治疗后，骨髓散布肿瘤细胞（DTC）。该试验针对DTC保持休眠状态（自噬）的独特机制，并通过其避免休眠状态（Cyclin依赖性激酶4/6（CDK4/6）途径的上调和微环境因素（例如免疫逃避）。这些药物的选择是基于强大的临床前数据，证明了自噬的相关性（HCQ抑制），CDK4/6途径（被Palbociclib抑制）和程序性细胞死亡-1（PD-1）/程序性死亡凸起1 （PD-L1）免疫检查点途径（被AVELUMAB阻止）作为细胞和免疫学肿瘤休眠的关键机制。

II期试验旨在提供“概念证明”以及这些疗法对骨髓DTC的各种组合和持续时间的影响的估计，作为最终复发降低的替代物。相关科学的目的将为原发性肿瘤与DTC的生物学和宿主免疫监视以进行靶向验证和发育之间的关系提供更多的了解，并评估其他生物标志物在骨髓中的作用（随着新型流量 - 基于基于循环的测定法（包括循环肿瘤细胞和无细胞DNA），以鉴定残留最小的残留疾病（MRD）的患者以及DTC反应的干预和测量的靶标。

• 药物：HCQ
  每天28天周期的每日两次600毫克平板电脑D1-28
  其他名称：

  • 羟氯喹硫酸盐
  • plaquenil
• 药物：avelumab
  每个28天周期的10 mg/kg，iv，d1和d15
  其他名称：

  • MSB0010718C
  • Bavencio
• 药物：palbociclib
  每天125毫克胶囊，在D1-21上与AVELUMAB同时通过嘴。或每天使用75 mg胶囊，通过D1-28与HCQ同时进行。
  其他名称：iBrance

• 实验：HCQ
  患者将每28天周期接受HCQ，每天两次D1-28接受HCQ。
  干预：药物：HCQ
• 实验：avelumab
  每个28天周期的患者将接受AVELUMAB，10 mg/kg，IV，D1和D15。
  干预：药物：avelumab
• 实验：palbociclib和avelumab
  患者将每天接受125毫克的palbociclib，在D1-21上与AVELUMAB同时接受D1-21，D1上的10 mg/kg IV和D15的每个28天周期的D15
  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 药物：palbociclib
• 实验：palbociclib和HCQ
  患者将每天接受75毫克的palbociclib，并在D1-28上与HCQ同时接受palbociclib，每28天周期每天两次600毫克D1-28。
  干预措施：

  • 药物：HCQ
  • 药物：palbociclib

纳入标准：

• 完成所有确定疗法后，骨髓吸气液显示出宾夕法尼亚大学中央实验室评估进行的可检测到的DTC（通过IHC）。
• II-III期组织学确认的ER+/HER2负浸润性乳腺癌的历史，没有反复发生的局部或远处疾病的证据（美国癌症第7版联合委员会）。双侧乳腺癌患者符合条件，只要两种癌症都是ER+/HER2负，至少一个符合其他资格标准，并且患者具有治疗意图。对于接受新辅助治疗的患者，资格是基于手术中残留疾病的病理阶段。
• ER+/HER2乳房原发性肿瘤的neg受体状态（美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院指南）。允许任何部分响应（PR）状态。 ER阴性和PR阳性的肿瘤不合格。如果治疗前活检或手术中的残留疾病为ER+/HER2 NEG，则接受新辅助治疗的患者符合条件。
• 患者必须完成所有原发性和辅助治疗（包括手术，化学疗法和放射线），除了辅助内分泌治疗外。在研究入学之前，与治疗相关的毒性必须解决至1级≤1级。
• 患者可能已经接受过除palbociclib以外的其他药物的CDK4/6抑制剂治疗。患者必须在筛查前至少6个月停止CDK4/6抑制剂。
• 患者必须在入学时接受辅助内分泌疗法。辅助内分泌治疗开始后2 - 7年内有资格在2 - 7年内参加。由于潜在的药物与羟基氯喹的相互作用，因此不允许在研究治疗过程中使用他莫昔芬作为研究治疗期间辅助内分泌疗法。然而，如果在开始研究治疗前21天改用芳香酶抑制剂，则在筛查时接受他莫昔芬的患者可能会参加治疗试验。绝经前患者并发卵巢抑制是符合条件的。任何其他辅助内分泌疗法（包括任何研究疗法）的患者都不符合资格。
• 接受筛查时接受骨修饰剂（双膦酸盐或秩型抑制剂）的患者可能会继续进行这种疗法。在接受研究治疗时，可能不会启动骨骼修饰剂。
• 没有另一项研究治疗临床试验的同时入学。
• 男性和女人，≥18岁。
• 没有关于研究药物的禁忌症（请参阅第7.2节）或不受控制的医学疾病。
• 足够的骨髓，肝脏和肾功能以及其他参数。
• 说话和理解英语的能力

排除标准：

• 具有另一个先前侵入性乳腺癌病史的患者不合格。如果在入学前5年诊断出乳房的原位导管癌患者（DCIS）的乳房原位（DCI）患者。除乳腺癌以外的先前侵袭性恶性肿瘤患者是否在入学前至少没有病5年，因此符合条件。
• 接受慢性，高剂量全身治疗的患者用皮质类固醇定义为：慢性使用可的松> 50mg；氢化可的松> 40mg，泼尼松> 10mg，甲基泼尼松> 8mg或地塞米松> 1.5mg;或另一种免疫抑制剂。允许局部或吸入的皮质类固醇。
• EKG演示QT间隔校正（QTC）> 480毫秒

• 任何严重和/或不受控制的医疗状况或其他可能影响受试者参与研究的状况，包括：

  • 慢性自身免疫性疾病

  • 病史或心血管风险增加的证据，包括以下任何一项：

    • 当前的临床明显不受控制的心律失常。例外：受控心房颤动的受试者
    • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞和不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术或支架在入学前6个月内
    • 纽约心脏协会定义的电流≥II类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
  • 肺炎/间质性肺疾病的病史或严重受损的肺功能，其先前记录的肺活量测定法和肺部肺部碳（DLCO）的扩散能力（DLCO）是正常预测值的50％（如果进行筛查时不需要这些测试；如果进行了这些测试；如果执行的结果；为了进行护理标准）和/或O2饱和度，在房间空气上休息88％或更少
  • 不受控制的糖尿病
  • 活动（急性或慢性）或不受控制的严重感染
  • 肝病，例如肝硬化，慢性活性肝炎或慢性持续性肝炎
  • 接受抗逆转录病毒疗法的HIV阳性患者由于可能存在药代动力学相互作用或与Palbociclib的免疫抑制增加，因此不合格。但是，艾滋病毒本身并不是研究参与的禁忌症，不需要艾滋病毒检测。
  • 胃肠道功能或胃肠道疾病的损害可能会显着改变羟基氯喹的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，腹泻，不良症状，吸收不良综合征或小肠切除术）
  • 患有活跃的，出血核心的患者。接受治疗性抗凝治疗的患者没有资格进行研究参与。
  • 视网膜病变或视网膜静脉闭塞病史
• 孕妇或母乳喂养的女性患者，或不使用有效避孕方法的生殖潜力的成年人。

• 约翰·霍普金斯大学
• 翻译乳腺癌研究联盟
• 辉瑞
• 乳腺癌研究基金会

• 在本II阶段研究中，请确定单独或与palbociclib结合使用HCQ或AVELUMAB的安全性和耐受性：不良事件[时间范围：毒性是从最后剂量的研究治疗后30天从研究治疗的第一个剂量评估的毒性]
  终点：NCI CTCAE V5标准的治疗中发生不良事件。
• 估计用palbociclib，avelumab和HCQ治疗后复发的风险，单独或组合[时间范围：无复发生存期（RFS），将在完成研究治疗后3年进行评估]
  终点：3年无复发生存（RFS）

这项临床试验的总体目标是通过靶向这些复发的前体来减少无法治愈的转移性乳腺癌的发生率，在确定治疗后，骨髓散布肿瘤细胞（DTC）。该试验针对DTC保持休眠状态（自噬）的独特机制，并通过其避免休眠状态（Cyclin依赖性激酶4/6（CDK4/6）途径的上调和微环境因素（例如免疫逃避）。这些药物的选择是基于强大的临床前数据，证明了自噬的相关性（HCQ抑制），CDK4/6途径（被Palbociclib抑制）和程序性细胞死亡-1（PD-1）/程序性死亡凸起1 （PD-L1）免疫检查点途径（被AVELUMAB阻止）作为细胞和免疫学肿瘤休眠的关键机制。

II期试验旨在提供“概念证明”以及这些疗法对骨髓DTC的各种组合和持续时间的影响的估计，作为最终复发降低的替代物。相关科学的目的将为原发性肿瘤与DTC的生物学和宿主免疫监视以进行靶向验证和发育之间的关系提供更多的了解，并评估其他生物标志物在骨髓中的作用（随着新型流量 - 基于基于循环的测定法（包括循环肿瘤细胞和无细胞DNA），以鉴定残留最小的残留疾病（MRD）的患者以及DTC反应的干预和测量的靶标。

• 药物：HCQ
  每天28天周期的每日两次600毫克平板电脑D1-28
  其他名称：

  • 羟氯喹硫酸盐
  • plaquenil
• 药物：avelumab
  每个28天周期的10 mg/kg，iv，d1和d15
  其他名称：

  • MSB0010718C
  • Bavencio
• 药物：palbociclib
  每天125毫克胶囊，在D1-21上与AVELUMAB同时通过嘴。或每天使用75 mg胶囊，通过D1-28与HCQ同时进行。
  其他名称：iBrance

• 实验：HCQ
  患者将每28天周期接受HCQ，每天两次D1-28接受HCQ。
  干预：药物：HCQ
• 实验：avelumab
  每个28天周期的患者将接受AVELUMAB，10 mg/kg，IV，D1和D15。
  干预：药物：avelumab
• 实验：palbociclib和avelumab
  患者将每天接受125毫克的palbociclib，在D1-21上与AVELUMAB同时接受D1-21，D1上的10 mg/kg IV和D15的每个28天周期的D15
  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 药物：palbociclib
• 实验：palbociclib和HCQ
  患者将每天接受75毫克的palbociclib，并在D1-28上与HCQ同时接受palbociclib，每28天周期每天两次600毫克D1-28。
  干预措施：

  • 药物：HCQ
  • 药物：palbociclib

纳入标准：

• 完成所有确定疗法后，骨髓吸气液显示出宾夕法尼亚大学中央实验室评估进行的可检测到的DTC（通过IHC）。
• II-III期组织学确认的ER+/HER2负浸润性乳腺癌的历史，没有反复发生的局部或远处疾病的证据（美国癌症第7版联合委员会）。双侧乳腺癌患者符合条件，只要两种癌症都是ER+/HER2负，至少一个符合其他资格标准，并且患者具有治疗意图。对于接受新辅助治疗的患者，资格是基于手术中残留疾病的病理阶段。
• ER+/HER2乳房原发性肿瘤的neg受体状态（美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院指南）。允许任何部分响应（PR）状态。 ER阴性和PR阳性的肿瘤不合格。如果治疗前活检或手术中的残留疾病为ER+/HER2 NEG，则接受新辅助治疗的患者符合条件。
• 患者必须完成所有原发性和辅助治疗（包括手术，化学疗法和放射线），除了辅助内分泌治疗外。在研究入学之前，与治疗相关的毒性必须解决至1级≤1级。
• 患者可能已经接受过除palbociclib以外的其他药物的CDK4/6抑制剂治疗。患者必须在筛查前至少6个月停止CDK4/6抑制剂。
• 患者必须在入学时接受辅助内分泌疗法。辅助内分泌治疗开始后2 - 7年内有资格在2 - 7年内参加。由于潜在的药物与羟基氯喹的相互作用，因此不允许在研究治疗过程中使用他莫昔芬作为研究治疗期间辅助内分泌疗法。然而，如果在开始研究治疗前21天改用芳香酶抑制剂，则在筛查时接受他莫昔芬的患者可能会参加治疗试验。绝经前患者并发卵巢抑制是符合条件的。任何其他辅助内分泌疗法（包括任何研究疗法）的患者都不符合资格。
• 接受筛查时接受骨修饰剂（双膦酸盐或秩型抑制剂）的患者可能会继续进行这种疗法。在接受研究治疗时，可能不会启动骨骼修饰剂。
• 没有另一项研究治疗临床试验的同时入学。
• 男性和女人，≥18岁。
• 没有关于研究药物的禁忌症（请参阅第7.2节）或不受控制的医学疾病。
• 足够的骨髓，肝脏和肾功能以及其他参数。
• 说话和理解英语的能力

排除标准：

• 具有另一个先前侵入性乳腺癌病史的患者不合格。如果在入学前5年诊断出乳房的原位导管癌患者（DCIS）的乳房原位（DCI）患者。除乳腺癌以外的先前侵袭性恶性肿瘤患者是否在入学前至少没有病5年，因此符合条件。
• 接受慢性，高剂量全身治疗的患者用皮质类固醇定义为：慢性使用可的松> 50mg；可的松' target='_blank'>氢化可的松> 40mg，泼尼松> 10mg，甲基泼尼松> 8mg或地塞米松> 1.5mg;或另一种免疫抑制剂。允许局部或吸入的皮质类固醇。
• EKG演示QT间隔校正（QTC）> 480毫秒

• 任何严重和/或不受控制的医疗状况或其他可能影响受试者参与研究的状况，包括：

  • 慢性自身免疫性疾病

  • 病史或心血管风险增加的证据，包括以下任何一项：

    • 当前的临床明显不受控制的心律失常。例外：受控心房颤动的受试者
    • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞和不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术或支架在入学前6个月内
    • 纽约心脏协会定义的电流≥II类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
  • 肺炎/间质性肺疾病的病史或严重受损的肺功能，其先前记录的肺活量测定法和肺部肺部碳（DLCO）的扩散能力（DLCO）是正常预测值的50％（如果进行筛查时不需要这些测试；如果进行了这些测试；如果执行的结果；为了进行护理标准）和/或O2饱和度，在房间空气上休息88％或更少
  • 不受控制的糖尿病
  • 活动（急性或慢性）或不受控制的严重感染
  • 肝病，例如肝硬化，慢性活性肝炎或慢性持续性肝炎
  • 接受抗逆转录病毒疗法的HIV阳性患者由于可能存在药代动力学相互作用或与Palbociclib的免疫抑制增加，因此不合格。但是，艾滋病毒本身并不是研究参与的禁忌症，不需要艾滋病毒检测。
  • 胃肠道功能或胃肠道疾病的损害可能会显着改变羟基氯喹的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，腹泻，不良症状，吸收不良综合征或小肠切除术）
  • 患有活跃的，出血核心的患者。接受治疗性抗凝治疗的患者没有资格进行研究参与。
  • 视网膜病变或视网膜静脉闭塞病史
• 孕妇或母乳喂养的女性患者，或不使用有效避孕方法的生殖潜力的成年人。

• 约翰·霍普金斯大学
• 翻译乳腺癌研究联盟
• 辉瑞
• 乳腺癌研究基金会