• 不良事件的发病率和严重程度[时间范围：4周]
  确定ETH-155008在具有复发/难治性B细胞NHL，CLL/ SLL和AML的受试者中的安全性
• 严重不良事件的发生率和严重性（SAE）[时间范围：4周]
  确定ETH-155008在具有复发/难治性B细胞NHL，CLL/ SLL和AML的受试者中的安全性
• 剂量限制毒性（DLTS）[时间范围：4周]
  DLT的发病率从第一剂量期开始到ETH-15008的第一个治疗周期结束。
• 具有复发/难治性B细胞NHL，CLL/ SLL和AML的受试者中的RP2D（S）或ETH-155008的MTD [时间范围：4周]
  RP2D是最大耐受剂量（MTD）或更少。

• ETH-155008的PK参数：CMAX [时间范围：3个月]
  ETH-155008的最大浓度（CMAX）
• ETH-155008的PK参数：TMAX [时间范围：4周]
  CMAX首次出现ETH-155008的时间
• ETH-155008的PK参数：AUC [时间范围：3个月]
  曲线下方的区域（AUC）
• 评估ETH-155008的PD：抑制PIM激酶[时间范围：6个月]
  抑制PIM激酶
• 评估ETH-155008的PD：抑制FLT3 [时间范围：6个月]
  抑制FLT3（仅AML）
• 评估ETH-15008的PD：视网膜细胞瘤蛋白[时间范围：6个月]
  上游蛋白的磷酸化：视网膜细胞瘤蛋白（RB）
• 评估ETH-155008的PD：核糖体蛋白[时间范围：6个月]
  上游蛋白的磷酸化：核糖体蛋白（S6）
• 评估ETH-15008的PD [时间范围：6个月]
  研究药物治疗后的转录5（STAT5）的信号传感器和激活剂。

• ETH-155008的PK参数：CMAX [时间范围：3个月]
  ETH-155008的最大浓度（CMAX）
• ETH-155008的PK参数：TMAX [时间范围：4周]
  CMAX首次出现ETH-155008的时间
• ETH-155008的PK参数：AUC [时间范围：3个月]
  曲线下方的区域（AUC）
• 评估ETH-15008的PD [时间范围：6个月]
  PD参数包括：PIM激酶和FLT3（仅AML）的抑制作用，以及上游蛋白的磷酸化，例如视网膜细胞瘤蛋白（RB），核糖体蛋白（S6），信号转换剂和转录5（STAT5）的激活剂后，使用了研究药物。

这项研究的主要目标是评估ETH-155008的安全性，并确定推荐的2期剂量（RP2D）方案或最大耐受剂量（MTD）。次要目标和终点将评估ETH-155008的PK和PD和ETH-155008的ETH-155008和初步临床抗肿瘤活性。 CLL/SLL）和急性髓样白血病（AML）。

该试验是一项FIH，开放标签，多中心试验，可评估ETH-15008在患有R/R B-cell NHL，CLL/SLL和AML的受试者中的安全性，耐受性，药代动力学和初步功效不符合标准治疗选择。该研究将分为2部分：剂量升级（第1部分）和队列扩张（第2部分）。在剂量升级中，ETH-155008将口服管理，每天（QD）以6剂水平为28天，在28天的周期中从10 mg到100 mg。将在第一个治疗周期内评估剂量限制毒性（DLT），并确定最大耐受剂量（MTD）。在受赞扬的2阶段剂量（RP2D）的剂量扩张中，添加对象将在剂量扩张中进行治疗。

在研究期间，数据审查委员会（DRC）将在每个剂量升级步骤和队列扩张期间定期监视安全性。对DLT的持续重新评估将有助于最大程度地减少与研究药物相关的潜在风险。随后的治疗周期的累积数据也将受到晚期毒性的监测。

• NHL
• 白血病

纳入标准：

• 每个潜在的受试者都必须符合以下所有标准，才能纳入研究。

  1. 至少18岁，<80岁。
  2. 必须签署知情同意书（ICF），表明他或她了解审判所需的目的和程序，并愿意在任何其他与试验有关的评估或程序之前参加试验。在启动任何与受试者疾病标准标准的研究相关测试或程序之前，应获得同意。

  3. 在组织学或细胞学上确认的复发和/或难治性的B细胞NHL，CLL/SLL或AML没有可用的标准疗法，或者不是可用标准疗法的候选者，并且在研究人员认为ETH的实验疗法中， -155008可能是有益的。

     此外，必须满足以下疾病特定的标准。

     一种。对于所有惰性的NHL（FL，MZL和Waldenström巨球蛋白血症），先前至少用2条先验的全身治疗线治疗，至少1行是抗CD20抗体含有抗体的组合方案。

     b。对于积极的NHL（DLBCL，HGBCL和PMBCL），或不符合含有含有抗CD20单克隆抗体和自体干细胞移植的高剂量化学疗法的资格。

     C。对于MCL，以前至少接受了1个先前的全身疗法治疗，包括抗CD20抗体组合方案，没有其他批准的疗法，这些疗法在研究者的判断中更合适。

     d。对于CLL/SLL，使用包括BTK抑制剂或Venetoclax在内的不同治疗方案进行至少2条全身治疗方法复发或难治性。

     e。对于AML，根据2016年世界卫生组织（WHO）分类的AML诊断，他们接受了不超过3个先前的治疗方法，没有可用的治疗。

  4. 具有以下RB阳性B细胞NHL亚型或用于剂量扩展的AML之一：

     1. 激进的NHL（DLCBL，HGBCL和PMBCL）
     2. MCL，
     3. AML注意：在筛查时，存档或新鲜的肿瘤组织将由本地部位测定，并且可能需要由中央实验室确认以后以评估RB表达。如果鉴定出1+的染色水平或更高的背景，则RB IHC染色强度将被视为阳性。
  5. 存在可测量或可评估的疾病。
  6. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态等级为0或1（剂量升级队列）或≤2（剂量扩展队列）（附录1）。

  7. 对于B-NHL，血液学实验室参数必须在以下范围内。在第一次剂量的研究药物之前，至少7天必须没有输血或生长因子。

     1. 血红蛋白≥8g/dL
     2. 血小板≥75×109 /L
     3. 绝对中性粒细胞计数≥1.0×109 /l
     4. 如果据信中性粒细胞减少症或血小板减少症是由于骨髓浸润，那么绝对中性粒细胞0.75x10 9 /L（750 /µL）或血小板计数≥50x109 /L（50,000 /µL）。
     5. 对于AML，WBC计数，筛选时没有上限，但在第一次剂量的研究药物之前的第1天必须<10 x109/L。注意：直到第一次剂量的研究药物降低WBC之前2天，可以用羟基脲治疗过度爆炸的受试者。血小板计数> 10,000/µL;允许在第一次剂量之前输血。
     6. INR/PT和APTT≤1.5倍正常（ULN）的机构上限。

  8. 临床化学实验室参数必须在以下范围内：

     1. 天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT），GGT和碱性磷酸酶≤2.5×正常的上限（ULN）。
     2. 血清总胆红素≤1.5×ULN。
     3. 肌酐清除率≥60mL/min（Cockcroft-Gault Formula）。
  9. 在以下范围内的心脏参数：校正的QT间隔（使用Fridericia的公式[QTCF]校正QTC间隔）≤470毫秒，基于一式三份评估的平均值，相距不超过5分钟（±3分钟）。
  10. 预期寿命至少3个月。
  11. 一名生育潜力的女性必须在筛查时和第一次剂量的研究药物之前具有阴性血清beta-human绒毛膜促性腺激素（β-HCG）。
  12. 妇女必须是（如附录3所定义的，避孕指导和怀孕）：没有生育潜力b。生育潜力和 - 练习一种高效的，最好是用户独立的避孕方法（始终如一地使用时，每年的失败率<1％），并同意在接受研究药物的同时保持高效方法，直到90天后最后剂量。高效避孕方法的示例在附录3中，避孕指导和怀孕。
  13. 除了用户无关，高效的避孕方法外，还需要男性或女性避孕套。雄性避孕套和女性避孕套不应一起使用（由于摩擦失败的风险）。
  14. 一个与生育潜力且没有输精管切除术的女性性活跃的男人必须同意使用屏障方法，例如与遮挡帽的避孕套或伴侣（diaphragmm timaphragm或cervical/caveal caps）。
  15. 男女必须同意不要为了在研究期间和最后一次研究药物管理后至少3个月内的辅助繁殖目的捐赠精子或卵（OVA，卵母细胞）。
  16. 对于第2部分（剂量扩张）：对于B细胞NHL，除非临床禁忌症，否则在基线时需要肿瘤组织的可用性。
  17. 必须愿意并且能够遵守ICF和该协议中指定的要求和限制。

排除标准：

• 符合以下任何标准的任何潜在主题都将被排除在参加审判之外。

  1. 原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或已知的筛查中CNS参与，除非治疗和稳定≥3个月而无需类固醇或抗癫痫药。
  2. 先前的固体移植。
  3. 先前用同源性干细胞移植在第一次剂量研究药物之前≤6个月的治疗，具有移植物与宿主疾病的证据，或需要免疫抑制剂治疗。
  4. 在ETH-155008首次剂量之前的3个月内自体HSCT。
  5. 在过去的两年中，活跃的自身免疫性疾病需要全身免疫抑制药物（即慢性皮质类固醇，甲氨蝶呤或他克莫司）。
  6. 以前的抗癌疗法的毒性尚未解决至基线水平或1级或更低级别的脱发和周围神经病。

  7. 除纳入诊断以外，还知道过去或当前的恶性肿瘤，除了：

     1. 1B或更少的宫颈癌。
     2. 非侵入性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
     3. 非侵入性膀胱癌。
     4. 当前PSA水平<0.1 ng/mL的前列腺癌。
     5. 研究人员认为，与赞助商的医疗监测仪同意的恶性肿瘤被认为是在第一次剂量的研究药物之前的1年内被固化的疾病。
     6. 任何可治愈的癌症，CR持续了2年。
  8. 先前用CDK4/6或PIM抑制剂治疗。
  9. 已知的过敏，超敏反应或对ETH-155008或其赋形剂的不宽容。
  10. 在初次治疗前3周内，在第一次治疗ETH-155008之前的2周内，在初次治疗前3周内进行了化学疗法。对于已知半衰期的研究剂，应有至少2周或5个半衰期的无治疗窗口。

  11. 皮质类固醇> 10毫克每日泼尼松当量：

      •允许一门简短的课程（即，每天> 10 mg每天泼尼松等效于7天）的皮质类固醇。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量≤10mg每天泼尼松当量。

      •如果使用皮质类固醇来治疗与先前治疗相关的免疫相关不良事件，则≥7天以来，必须经过皮质类固醇以来。

  12. 在研究药物的第一个剂量之前的6个月内，临床意义的心血管疾病史，包括但不限于：
  1. 心肌梗塞
  2. 严重或不稳定的心绞痛
  3. 临床意义心律失常
  4. 无控制的（持续性）高血压：收缩压> 159 mmHg；舒张压> 99 mmHg
  5. 中风或短暂缺血性攻击
  6. 在研究药物的第1个月内，静脉血栓栓塞事件（即，肺栓塞）；简单（≤2级）深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成不被认为排除。
  7. 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会III-IV类）
  8. 心包炎或临床上明显的心包积液
  9. 心肌炎
  10. 心内膜炎13.临床上显着的肺部损害，尤其是需要补充氧气以维持足够的氧合作用。

  14.无法吞咽胶囊或片剂或吸收不良综合征，疾病显着影响胃肠道功能，或切除胃或小肠，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全或完全的肠梗阻。如果存在这些条件中的任何一个，则该站点应与赞助商讨论以确定主题资格。

  15.活性病毒，细菌或不受控制的全身真菌感染的证据，需要在第一次剂量的研究药物前2周内进行肠胃外治疗。

  16.主动或慢性丙型肝炎或丙型肝炎感染。

  •丙型肝炎感染是由丙型肝炎表面抗原（HBSAG）的阳性测试定义的，或HBSAG阴性和抗肝炎B核心抗原（HBC）的阳性，具有或没有抗HBS。

  •丙型肝炎感染是由丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）定义的。

  17.筛查时测试的HIV阳性。 18.在研究药物的第28天内，创伤或大型手术（例如，需要全身麻醉）。注意：根据局部麻醉的计划进行手术程序的受试者可能会参与。

  19.任何严重的潜在医学或精神病病（例如，酒精或吸毒），痴呆或精神状况改变；或任何会损害受试者在调查现场接受或容忍计划治疗的能力，了解知情同意的问题，或者在研究人员认为的情况下，将禁忌参与研究或混淆规程规定的评估。或研究结果。

  20.需要在研究期间无法停止或取代或在时间上打断的禁止药物；有关禁止的疗法，请参见第6.6.2节。

  21.目前正在服用或以前服用敏感的口服CYP3A4底物或带有狭窄治疗窗口的口服3A4底物（需要至少5 x半寿命清洗）。

  22.目前正在服用或服用有效的CYP3A4或P-糖蛋白诱导剂或抑制剂（包括处方和非处方药和/或草药产品）。将需要至少2周（或至少5 x半衰期的半衰期用品）。

• 不良事件的发病率和严重程度[时间范围：4周]
  确定ETH-155008在具有复发/难治性B细胞NHL，CLL/ SLL和AML的受试者中的安全性
• 严重不良事件的发生率和严重性（SAE）[时间范围：4周]
  确定ETH-155008在具有复发/难治性B细胞NHL，CLL/ SLL和AML的受试者中的安全性
• 剂量限制毒性（DLTS）[时间范围：4周]
  DLT的发病率从第一剂量期开始到ETH-15008的第一个治疗周期结束。
• 具有复发/难治性B细胞NHL，CLL/ SLL和AML的受试者中的RP2D（S）或ETH-155008的MTD [时间范围：4周]
  RP2D是最大耐受剂量（MTD）或更少。

• ETH-155008的PK参数：CMAX [时间范围：3个月]
  ETH-155008的最大浓度（CMAX）
• ETH-155008的PK参数：TMAX [时间范围：4周]
  CMAX首次出现ETH-155008的时间
• ETH-155008的PK参数：AUC [时间范围：3个月]
  曲线下方的区域（AUC）
• 评估ETH-155008的PD：抑制PIM激酶[时间范围：6个月]
  抑制PIM激酶
• 评估ETH-155008的PD：抑制FLT3 [时间范围：6个月]
  抑制FLT3（仅AML）
• 评估ETH-15008的PD：视网膜细胞瘤蛋白[时间范围：6个月]
  上游蛋白的磷酸化：视网膜细胞瘤蛋白（RB）
• 评估ETH-155008的PD：核糖体蛋白[时间范围：6个月]
  上游蛋白的磷酸化：核糖体蛋白（S6）
• 评估ETH-15008的PD [时间范围：6个月]
  研究药物治疗后的转录5（STAT5）的信号传感器和激活剂。

• ETH-155008的PK参数：CMAX [时间范围：3个月]
  ETH-155008的最大浓度（CMAX）
• ETH-155008的PK参数：TMAX [时间范围：4周]
  CMAX首次出现ETH-155008的时间
• ETH-155008的PK参数：AUC [时间范围：3个月]
  曲线下方的区域（AUC）
• 评估ETH-15008的PD [时间范围：6个月]
  PD参数包括：PIM激酶和FLT3（仅AML）的抑制作用，以及上游蛋白的磷酸化，例如视网膜细胞瘤蛋白（RB），核糖体蛋白（S6），信号转换剂和转录5（STAT5）的激活剂后，使用了研究药物。

这项研究的主要目标是评估ETH-155008的安全性，并确定推荐的2期剂量（RP2D）方案或最大耐受剂量（MTD）。次要目标和终点将评估ETH-155008的PK和PD和ETH-155008的ETH-155008和初步临床抗肿瘤活性。 CLL/SLL）和急性髓样白血病（AML）。

该试验是一项FIH，开放标签，多中心试验，可评估ETH-15008在患有R/R B-cell NHL，CLL/SLL和AML的受试者中的安全性，耐受性，药代动力学和初步功效不符合标准治疗选择。该研究将分为2部分：剂量升级（第1部分）和队列扩张（第2部分）。在剂量升级中，ETH-155008将口服管理，每天（QD）以6剂水平为28天，在28天的周期中从10 mg到100 mg。将在第一个治疗周期内评估剂量限制毒性（DLT），并确定最大耐受剂量（MTD）。在受赞扬的2阶段剂量（RP2D）的剂量扩张中，添加对象将在剂量扩张中进行治疗。

在研究期间，数据审查委员会（DRC）将在每个剂量升级步骤和队列扩张期间定期监视安全性。对DLT的持续重新评估将有助于最大程度地减少与研究药物相关的潜在风险。随后的治疗周期的累积数据也将受到晚期毒性的监测。

• NHL
• 白血病

纳入标准：

• 每个潜在的受试者都必须符合以下所有标准，才能纳入研究。

  1. 至少18岁，<80岁。
  2. 必须签署知情同意书（ICF），表明他或她了解审判所需的目的和程序，并愿意在任何其他与试验有关的评估或程序之前参加试验。在启动任何与受试者疾病标准标准的研究相关测试或程序之前，应获得同意。

  3. 在组织学或细胞学上确认的复发和/或难治性的B细胞NHL，CLL/SLL或AML没有可用的标准疗法，或者不是可用标准疗法的候选者，并且在研究人员认为ETH的实验疗法中， -155008可能是有益的。

     此外，必须满足以下疾病特定的标准。

     一种。对于所有惰性的NHL（FL，MZL和Waldenström球蛋白血症' target='_blank'>巨球蛋白血症），先前至少用2条先验的全身治疗线治疗，至少1行是抗CD20抗体含有抗体的组合方案。

     b。对于积极的NHL（DLBCL，HGBCL和PMBCL），或不符合含有含有抗CD20单克隆抗体和自体干细胞移植的高剂量化学疗法的资格。

     C。对于MCL，以前至少接受了1个先前的全身疗法治疗，包括抗CD20抗体组合方案，没有其他批准的疗法，这些疗法在研究者的判断中更合适。

     d。对于CLL/SLL，使用包括BTK抑制剂或Venetoclax在内的不同治疗方案进行至少2条全身治疗方法复发或难治性。

     e。对于AML，根据2016年世界卫生组织（WHO）分类的AML诊断，他们接受了不超过3个先前的治疗方法，没有可用的治疗。

  4. 具有以下RB阳性B细胞NHL亚型或用于剂量扩展的AML之一：

     1. 激进的NHL（DLCBL，HGBCL和PMBCL）
     2. MCL，
     3. AML注意：在筛查时，存档或新鲜的肿瘤组织将由本地部位测定，并且可能需要由中央实验室确认以后以评估RB表达。如果鉴定出1+的染色水平或更高的背景，则RB IHC染色强度将被视为阳性。
  5. 存在可测量或可评估的疾病。
  6. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态等级为0或1（剂量升级队列）或≤2（剂量扩展队列）（附录1）。

  7. 对于B-NHL，血液学实验室参数必须在以下范围内。在第一次剂量的研究药物之前，至少7天必须没有输血或生长因子。

     1. 血红蛋白≥8g/dL
     2. 血小板≥75×109 /L
     3. 绝对中性粒细胞计数≥1.0×109 /l
     4. 如果据信中性粒细胞减少症或血小板减少症是由于骨髓浸润，那么绝对中性粒细胞0.75x10 9 /L（750 /µL）或血小板计数≥50x109 /L（50,000 /µL）。
     5. 对于AML，WBC计数，筛选时没有上限，但在第一次剂量的研究药物之前的第1天必须<10 x109/L。注意：直到第一次剂量的研究药物降低WBC之前2天，可以用羟基脲治疗过度爆炸的受试者。血小板计数> 10,000/µL;允许在第一次剂量之前输血。
     6. INR/PT和APTT≤1.5倍正常（ULN）的机构上限。

  8. 临床化学实验室参数必须在以下范围内：

     1. 天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT），GGT和碱性磷酸酶≤2.5×正常的上限（ULN）。
     2. 血清总胆红素≤1.5×ULN。
     3. 肌酐清除率≥60mL/min（Cockcroft-Gault Formula）。
  9. 在以下范围内的心脏参数：校正的QT间隔（使用Fridericia的公式[QTCF]校正QTC间隔）≤470毫秒，基于一式三份评估的平均值，相距不超过5分钟（±3分钟）。
  10. 预期寿命至少3个月。
  11. 一名生育潜力的女性必须在筛查时和第一次剂量的研究药物之前具有阴性血清beta-human绒毛膜促性腺激素（β-HCG）。
  12. 妇女必须是（如附录3所定义的，避孕指导和怀孕）：没有生育潜力b。生育潜力和 - 练习一种高效的，最好是用户独立的避孕方法（始终如一地使用时，每年的失败率<1％），并同意在接受研究药物的同时保持高效方法，直到90天后最后剂量。高效避孕方法的示例在附录3中，避孕指导和怀孕。
  13. 除了用户无关，高效的避孕方法外，还需要男性或女性避孕套。雄性避孕套和女性避孕套不应一起使用（由于摩擦失败的风险）。
  14. 一个与生育潜力且没有输精管切除术的女性性活跃的男人必须同意使用屏障方法，例如与遮挡帽的避孕套或伴侣（diaphragmm timaphragm或cervical/caveal caps）。
  15. 男女必须同意不要为了在研究期间和最后一次研究药物管理后至少3个月内的辅助繁殖目的捐赠精子或卵（OVA，卵母细胞）。
  16. 对于第2部分（剂量扩张）：对于B细胞NHL，除非临床禁忌症，否则在基线时需要肿瘤组织的可用性。
  17. 必须愿意并且能够遵守ICF和该协议中指定的要求和限制。

排除标准：

• 符合以下任何标准的任何潜在主题都将被排除在参加审判之外。

  1. 原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或已知的筛查中CNS参与，除非治疗和稳定≥3个月而无需类固醇或抗癫痫药。
  2. 先前的固体移植。
  3. 先前用同源性干细胞移植在第一次剂量研究药物之前≤6个月的治疗，具有移植物与宿主疾病的证据，或需要免疫抑制剂治疗。
  4. 在ETH-155008首次剂量之前的3个月内自体HSCT。
  5. 在过去的两年中，活跃的自身免疫性疾病需要全身免疫抑制药物（即慢性皮质类固醇，甲氨蝶呤或他克莫司）。
  6. 以前的抗癌疗法的毒性尚未解决至基线水平或1级或更低级别的脱发和周围神经病。

  7. 除纳入诊断以外，还知道过去或当前的恶性肿瘤，除了：

     1. 1B或更少的宫颈癌。
     2. 非侵入性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
     3. 非侵入性膀胱癌。
     4. 当前PSA水平<0.1 ng/mL的前列腺癌。
     5. 研究人员认为，与赞助商的医疗监测仪同意的恶性肿瘤被认为是在第一次剂量的研究药物之前的1年内被固化的疾病。
     6. 任何可治愈的癌症，CR持续了2年。
  8. 先前用CDK4/6或PIM抑制剂治疗。
  9. 已知的过敏，超敏反应或对ETH-155008或其赋形剂的不宽容。
  10. 在初次治疗前3周内，在第一次治疗ETH-155008之前的2周内，在初次治疗前3周内进行了化学疗法。对于已知半衰期的研究剂，应有至少2周或5个半衰期的无治疗窗口。

  11. 皮质类固醇> 10毫克每日泼尼松当量：

      •允许一门简短的课程（即，每天> 10 mg每天泼尼松等效于7天）的皮质类固醇。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量≤10mg每天泼尼松当量。

      •如果使用皮质类固醇来治疗与先前治疗相关的免疫相关不良事件，则≥7天以来，必须经过皮质类固醇以来。

  12. 在研究药物的第一个剂量之前的6个月内，临床意义的心血管疾病史，包括但不限于：
  1. 心肌梗塞
  2. 严重或不稳定的心绞痛
  3. 临床意义心律失常
  4. 无控制的（持续性）高血压：收缩压> 159 mmHg；舒张压> 99 mmHg
  5. 中风或短暂缺血性攻击
  6. 在研究药物的第1个月内，静脉血栓栓塞事件（即，肺栓塞）；简单（≤2级）深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成不被认为排除。
  7. 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会III-IV类）
  8. 心包炎或临床上明显的心包积液
  9. 心肌炎
  10. 心内膜炎13.临床上显着的肺部损害，尤其是需要补充氧气以维持足够的氧合作用。

  14.无法吞咽胶囊或片剂或吸收不良综合征，疾病显着影响胃肠道功能，或切除胃或小肠，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全或完全的肠梗阻。如果存在这些条件中的任何一个，则该站点应与赞助商讨论以确定主题资格。

  15.活性病毒，细菌或不受控制的全身真菌感染的证据，需要在第一次剂量的研究药物前2周内进行肠胃外治疗。

  16.主动或慢性丙型肝炎或丙型肝炎感染。

  •丙型肝炎感染是由丙型肝炎表面抗原（HBSAG）的阳性测试定义的，或HBSAG阴性和抗肝炎B核心抗原（HBC）的阳性，具有或没有抗HBS。

  •丙型肝炎感染是由丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）定义的。

  17.筛查时测试的HIV阳性。 18.在研究药物的第28天内，创伤或大型手术（例如，需要全身麻醉）。注意：根据局部麻醉的计划进行手术程序的受试者可能会参与。

  19.任何严重的潜在医学或精神病病（例如，酒精或吸毒），痴呆或精神状况改变；或任何会损害受试者在调查现场接受或容忍计划治疗的能力，了解知情同意的问题，或者在研究人员认为的情况下，将禁忌参与研究或混淆规程规定的评估。或研究结果。

  20.需要在研究期间无法停止或取代或在时间上打断的禁止药物；有关禁止的疗法，请参见第6.6.2节。

  21.目前正在服用或以前服用敏感的口服CYP3A4底物或带有狭窄治疗窗口的口服3A4底物（需要至少5 x半寿命清洗）。

  22.目前正在服用或服用有效的CYP3A4或P-糖蛋白诱导剂或抑制剂（包括处方和非处方药和/或草药产品）。将需要至少2周（或至少5 x半衰期的半衰期用品）。