• 确定剂量水平[时间范围：12个月]
  为了确定当没有记录剂量限制毒性（DLT）的pembrolizumab（200 mg iv）结合使用时，肿瘤内tigilanol tiglate的剂量水平。
• 确定治疗新出现不良事件的发生率[时间范围：12个月]
  确定治疗的出现不良事件（TEAE）的发生率，包括所有等级的TEAE和异常实验室发现AES

• 客观响应率（ORR）[时间范围：24个月]
  评估客观反应率（ORR）包括注射肿瘤的部分反应（PR）和完全反应（CR）以及未注射的肿瘤。
• 最佳总体响应（BOR）[时间范围：24个月]
  评估注射和未注射肿瘤的最佳总体反应（BOR）。
• 耐用响应率（DRR）[时间范围：24个月]
  评估注射肿瘤的耐用缓解率（DRR）。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：24个月]
  评估注射肿瘤的反应持续时间（DOR）
• 无进展生存（PFS）[时间范围：24个月]
  评估无进展生存率（PFS）。定义为在治疗期间和治疗后的时间长度，使患者居住而没有疾病进展。

用tigilanol tiglate结合全身性抗编程细胞死亡受体1（PD 1）免疫疗法的肿瘤内治疗可增强抗肿瘤免疫反应并改善黑色素瘤患者的结局。

主要目标：

1.确定最大耐受剂量（MTD）或最大可行剂量（MFD）水平与pembrolizumab结合使用的tigilanol tiglate（TX1）的单一肿瘤内治疗（TX1）。

2.评估：i）在量不断升级的剂量水平（剂量 - 降低）与静脉内（IV）pembrolizumab（200 mg）结合使用的剂量水平（剂量升级）时，对肿瘤内tigilanol tiglate进行单一治疗（TX1）的安全性和耐受性；和ii）重复治疗肿瘤内蒂吉拉醇tiglate（最多3种处理）与IV Pembrolizumab（200 mg，Q3W）结合使用。重复治疗肿瘤内tigilanol tiglate，在TX1时以相同剂量水平施用如下：

1. 如果最初注射的肿瘤未完全消融，则可以将肿瘤内提蓝醇TX2 +/- TX3重新限制到同一肿瘤（S）。
2. 如果最初注射的肿瘤被完全消融并可以治疗其他预识别的肿瘤，则可以对肿瘤内提甲醇tiglate，TX2 +/- TX3也可以用于这些肿瘤。

注意：在筛查中确定的肿瘤被指定为“不被注射”肿瘤（即未注射的肿瘤进行观察），在TX1，TX2或TX3上不能治疗。

次要目标：

1. 根据RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，包括对注射肿瘤和未注射肿瘤的机车区域控制，以及本研究治疗的患者中的存活率。
2. 为了评估pembrolizumab正在进行的治疗的安全性和耐受性，总计达到35个周期（Q3W），包括最多3种肿瘤内tigilanol tiglate（Q3W）的结合。

探索性目标：

1.评估用tigilanol tiglate与pembrolizumab结合的肿瘤内注射治疗后肿瘤的肿瘤反应

• 药物：tigilanol tiglate

  tigilanol tiglate的单次或多个肿瘤内治疗，升级为0.6mg，1.2mg和2.4mg。

  Tigilanol Tiglate是一种新型的短链二萜酯，用于早期临床发育，用于局部治疗广泛的实体瘤。

• 药物：Pembrolizumab

  三周200mg静脉注射pembrolizumab治疗。

  Pembrolizumab是一种全身性抗编程的细胞死亡受体1（PD 1）免疫疗法。

  其他名称：keytruda

纳入标准：

如果患者符合以下所有标准，将有资格进行研究参与：

1. 在任何协议要求的程序之前，愿意并且能够为研究提供书面知情同意，并遵守所有本地和研究要求。 （注意：如果患者无法提供书面知情同意，则可以代表他们的合法可接受的代表可以代表他们同意）。
2. 在提供知情同意的当天，成人至少18岁。
3. 有组织学确认的黑色素瘤诊断，该诊断是IIIB期至IV M1C（AJCC 8版），不建议进行手术。只有先前暴露于检查点抑制剂的患者才有资格。 BRAF V600+患者允许先前的BRAF抑制剂治疗。
4. 每个恢复v1.1具有可测量的疾病，包括皮肤或皮下肿瘤，或包括≥1个靶向肿瘤的区域淋巴结可访问并适合于肿瘤内注射和≥1个靶肿瘤，并指定为未注射的肿瘤，可通过观察到可准确测量的肿瘤对比度增强了研究者本地位置放射学评估的CT或MRI。
5. 具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1。
6. 预期寿命超过12周。

7. 如下定义具有足够的器官功能。必须在学习治疗开始前10天内收集标本。

   血液学：

   绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/µl血小板≥100000/µl血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/l1

   肾脏

   肌酐或测量或计算2肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）≤1.5×ULN或

   肌酐水平> 1.5×机构ULN的患者≥30mL/min

   肝

   总胆红素：≤1.5×ULN或直接胆红素≤LULN，总胆红素水平> 1.5×ULN

   AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（肝转移患者≤5×ULN）

   凝血

   国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）激活的部分凝血活蛋白时间（APTT）：≤1.5×ULN，除非患者接受抗凝治疗，否则只要PT或APTT在治疗范围内接受抗凝治疗范围，

8. 满足以下条件：

   1. 从研究进入前的第一天，在研究参与期间以及在上一个治疗之后，男性患者必须同意使用足够的避孕（如下定义），并在研究参与期间以及至少90天（一个精子发生周期）使用。此外，男性患者必须同意在研究期间，在最后一天的治疗之后至少90天内不捐赠精子或父亲。
   2. 如果女性未怀孕，则有资格参加（如血清β-Human绒毛膜促性腺激素[βHCG]妊娠试验的阴性表明），而不是母乳喂养，同意在上一次学习治疗日，即至少在上一次学习治疗之后的120天不想孩子的孩子，至少有以下条件之一适用：

   i）不是有生育潜力的女人（WOCBP）（即，预期，外科手术永久性无菌[子宫切除术，双侧盐切除术和双侧卵巢切除术]或绝经后12个月，没有替代性医疗原因）或

ii）WOCBP（IE，不是梅结构，不是外科手术永久性无菌[子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术]或在没有其他医疗原因的绝经后12个月的≥12个月），他们同意使用充分的避孕（如下所示）（如下所示） ）从研究入学前的第一天开始，在研究参与期间，至少在上一个研究治疗之后至少120天。

C。足够的避孕包括性禁欲（仅当首选节育方法）；口服，内种或透皮组合的雌激素和孕激素避孕与抑制排卵相关；口服，可注射或可植入的孕酮的纯荷尔蒙避孕与排卵抑制有关；宫内装置（IUD）;宫内激素释放系统（IUS）；双侧管阻塞；或只有输精管切除性伴侣。

排除标准：

如果适用以下任何标准，将将患者排除在研究参与之外：

1. 计划在筛查前的4周内或用替戈洛甘醇tiglate或pembrolizumab治疗期间4周内接受肿瘤内治疗或放疗的患者，或在研究治疗开始后的2周内接受放射治疗。 （注意：患者必须从所有与辐射有关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有辐射肺炎。允许进行4周的姑息辐射（放射疗法≤4周放射疗法），以进行非CNS疾病）。
2. 旨在注射（注射肿瘤）的肿瘤，与任何主要动脉或静脉紧密相邻或浸润。
3. 一个旨在注射（注射肿瘤）的肿瘤，该区域内注射后肿胀可能会损害气道。
4. 先前在预期注射肿瘤处于气道附近的任何干预措施（因此，对注射液的跟踪可能是不可预测的，并且可能导致气道肿胀）。
5. 组织学确认的紫veal或粘膜黑色素瘤是唯一预期的注射肿瘤。
6. 在开始研究治疗前72小时内进行尿液妊娠试验阳性（注意：如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要血清妊娠试验）。
7. 在学习治疗开始前30天内，已收到实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。 （注意：注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许；但是，鼻内流感疫苗[例如，Flumist®]是活疫苗，不允许使用）。
8. 正在计划接受其他生物疗法，激素疗法，其他化学疗法，以治疗研究治疗时。
9. 在接受Tigilanol Tiglate（TX1，TX2或TX3）治疗后的1周内，正在接受治疗性抗凝或抗血小板剂（例如，氯吡格雷）。 （注意：允许使用低分子量肝素或低剂量阿司匹林的预防剂量[每天≤150mg]。低分子量肝素必须在每次蒂吉拉醇tiglate治疗前至少停止24小时）。
10. 在研究开始之前的4周内已收到以下所有内容；全身性抗癌治疗，包括研究剂，或者参与了研究剂的研究或使用了研究装置。 （注意：进入研究研究的后续阶段的患者可能会参与，只要在先前的研究剂的最后一个剂量之后至少4周之后）。由于先前的治疗≤1级或≤2级神经病的基线患者，患者必须从所有AE中恢复过所有AE。 （注意：如果患者接受了大手术，则必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复）。
11. 已知中枢神经系统转移，活跃的脑转移和/或癌脑膜炎的当前或史。
12. 具有任何出血的素质或凝血病，会使肿瘤内注射或活检不安全。
13. 临床上显着的急性或不稳定的心血管脑血管疾病。
14. 旨在注射的可及性肿瘤的明显外周血管疾病的患者位于四肢。
15. 具有先前的同种异体组织/固体器官移植。
16. 具有过敏反应或严重的超敏反应病史（≥3级），归因于Tigilanol tiglate或pembrolizumab，与Tigilanol Tiglate或Pembrolizumab相似的化学或生物学组合物的化合物，或者在研究中使用的任何其他型药物，或者在研究中使用的任何其他方法对检查点抑制剂的毒性。
17. 有需要全身治疗的主动感染。
18. 具有已知的免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇疗法（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在研究开始治疗开始前7天内。
19. 在过去3年中，有一个已知的额外恶性肿瘤，或者需要积极治疗。 （注意：基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌或原位宫颈癌）的患者进行了潜在的治疗疗法）。
20. 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。 （注意：替代疗法[例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足]不被认为是一种系统性自身免疫治疗的形式，并且被允许）。
21. 患有当前的肺炎，结肠炎，肝炎，内分泌炎，肾炎/肾功能障碍或严重的皮肤反应（例如，史蒂文斯 - 约翰逊综合征，毒性表皮坏死溶解）或（非抗性的）肺炎，结肠炎，肝炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾炎，疾病/需要类固醇的肾功能障碍或严重的皮肤反应。
22. 具有乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染的人类免疫缺陷病毒（HIV）和/或史，或称为丙型肝炎抗原（HBSAG），乙型肝炎病毒（HBV）DNA或丙型肝炎阳性。 （注意：活性丙型肝炎病毒[HCV]由已知阳性丙型肝炎抗体结果和已知的定量HCV RNA结果定义，大于检测测定的下限）。
23. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰患者合作研究的能力。
24. 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前的证据，干扰了患者在整个研究期间的参与，或者不符合患者参与的最大利益，在治疗调查员的看来。

• 确定剂量水平[时间范围：12个月]
  为了确定当没有记录剂量限制毒性（DLT）的pembrolizumab（200 mg iv）结合使用时，肿瘤内tigilanol tiglate的剂量水平。
• 确定治疗新出现不良事件的发生率[时间范围：12个月]
  确定治疗的出现不良事件（TEAE）的发生率，包括所有等级的TEAE和异常实验室发现AES

• 客观响应率（ORR）[时间范围：24个月]
  评估客观反应率（ORR）包括注射肿瘤的部分反应（PR）和完全反应（CR）以及未注射的肿瘤。
• 最佳总体响应（BOR）[时间范围：24个月]
  评估注射和未注射肿瘤的最佳总体反应（BOR）。
• 耐用响应率（DRR）[时间范围：24个月]
  评估注射肿瘤的耐用缓解率（DRR）。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：24个月]
  评估注射肿瘤的反应持续时间（DOR）
• 无进展生存（PFS）[时间范围：24个月]
  评估无进展生存率（PFS）。定义为在治疗期间和治疗后的时间长度，使患者居住而没有疾病进展。

用tigilanol tiglate结合全身性抗编程细胞死亡受体1（PD 1）免疫疗法的肿瘤内治疗可增强抗肿瘤免疫反应并改善黑色素瘤患者的结局。

主要目标：

1.确定最大耐受剂量（MTD）或最大可行剂量（MFD）水平与pembrolizumab结合使用的tigilanol tiglate（TX1）的单一肿瘤内治疗（TX1）。

2.评估：i）在量不断升级的剂量水平（剂量 - 降低）与静脉内（IV）pembrolizumab（200 mg）结合使用的剂量水平（剂量升级）时，对肿瘤内tigilanol tiglate进行单一治疗（TX1）的安全性和耐受性；和ii）重复治疗肿瘤内蒂吉拉醇tiglate（最多3种处理）与IV Pembrolizumab（200 mg，Q3W）结合使用。重复治疗肿瘤内tigilanol tiglate，在TX1时以相同剂量水平施用如下：

1. 如果最初注射的肿瘤未完全消融，则可以将肿瘤内提蓝醇TX2 +/- TX3重新限制到同一肿瘤（S）。
2. 如果最初注射的肿瘤被完全消融并可以治疗其他预识别的肿瘤，则可以对肿瘤内提甲醇tiglate，TX2 +/- TX3也可以用于这些肿瘤。

注意：在筛查中确定的肿瘤被指定为“不被注射”肿瘤（即未注射的肿瘤进行观察），在TX1，TX2或TX3上不能治疗。

次要目标：

1. 根据RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，包括对注射肿瘤和未注射肿瘤的机车区域控制，以及本研究治疗的患者中的存活率。
2. 为了评估pembrolizumab正在进行的治疗的安全性和耐受性，总计达到35个周期（Q3W），包括最多3种肿瘤内tigilanol tiglate（Q3W）的结合。

探索性目标：

1.评估用tigilanol tiglate与pembrolizumab结合的肿瘤内注射治疗后肿瘤的肿瘤反应

• 药物：tigilanol tiglate

  tigilanol tiglate的单次或多个肿瘤内治疗，升级为0.6mg，1.2mg和2.4mg。

  Tigilanol Tiglate是一种新型的短链二萜酯，用于早期临床发育，用于局部治疗广泛的实体瘤。

• 药物：Pembrolizumab

  三周200mg静脉注射pembrolizumab治疗。

  Pembrolizumab是一种全身性抗编程的细胞死亡受体1（PD 1）免疫疗法。

  其他名称：keytruda

纳入标准：

如果患者符合以下所有标准，将有资格进行研究参与：

1. 在任何协议要求的程序之前，愿意并且能够为研究提供书面知情同意，并遵守所有本地和研究要求。 （注意：如果患者无法提供书面知情同意，则可以代表他们的合法可接受的代表可以代表他们同意）。
2. 在提供知情同意的当天，成人至少18岁。
3. 有组织学确认的黑色素瘤诊断，该诊断是IIIB期至IV M1C（AJCC 8版），不建议进行手术。只有先前暴露于检查点抑制剂的患者才有资格。 BRAF V600+患者允许先前的BRAF抑制剂治疗。
4. 每个恢复v1.1具有可测量的疾病，包括皮肤或皮下肿瘤，或包括≥1个靶向肿瘤的区域淋巴结可访问并适合于肿瘤内注射和≥1个靶肿瘤，并指定为未注射的肿瘤，可通过观察到可准确测量的肿瘤对比度增强了研究者本地位置放射学评估的CT或MRI。
5. 具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1。
6. 预期寿命超过12周。

7. 如下定义具有足够的器官功能。必须在学习治疗开始前10天内收集标本。

   血液学：

   绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/µl血小板≥100000/µl血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/l1

   肾脏

   肌酐或测量或计算2肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）≤1.5×ULN或

   肌酐水平> 1.5×机构ULN的患者≥30mL/min

   肝

   总胆红素：≤1.5×ULN或直接胆红素≤LULN，总胆红素水平> 1.5×ULN

   AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（肝转移患者≤5×ULN）

   凝血

   国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）激活的部分凝血活蛋白时间（APTT）：≤1.5×ULN，除非患者接受抗凝治疗，否则只要PT或APTT在治疗范围内接受抗凝治疗范围，

8. 满足以下条件：

   1. 从研究进入前的第一天，在研究参与期间以及在上一个治疗之后，男性患者必须同意使用足够的避孕（如下定义），并在研究参与期间以及至少90天（一个精子发生周期）使用。此外，男性患者必须同意在研究期间，在最后一天的治疗之后至少90天内不捐赠精子或父亲。
   2. 如果女性未怀孕，则有资格参加（如血清β-Human绒毛膜促性腺激素[βHCG]妊娠试验的阴性表明），而不是母乳喂养，同意在上一次学习治疗日，即至少在上一次学习治疗之后的120天不想孩子的孩子，至少有以下条件之一适用：

   i）不是有生育潜力的女人（WOCBP）（即，预期，外科手术永久性无菌[子宫切除术，双侧盐切除术和双侧卵巢切除术]或绝经后12个月，没有替代性医疗原因）或

ii）WOCBP（IE，不是梅结构，不是外科手术永久性无菌[子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术]或在没有其他医疗原因的绝经后12个月的≥12个月），他们同意使用充分的避孕（如下所示）（如下所示） ）从研究入学前的第一天开始，在研究参与期间，至少在上一个研究治疗之后至少120天。

C。足够的避孕包括性禁欲（仅当首选节育方法）；口服，内种或透皮组合的雌激素和孕激素避孕与抑制排卵相关；口服，可注射或可植入的孕酮的纯荷尔蒙避孕与排卵抑制有关；宫内装置（IUD）;宫内激素释放系统（IUS）；双侧管阻塞；或只有输精管切除性伴侣。

排除标准：

如果适用以下任何标准，将将患者排除在研究参与之外：

1. 计划在筛查前的4周内或用替戈洛甘醇tiglate或pembrolizumab治疗期间4周内接受肿瘤内治疗或放疗的患者，或在研究治疗开始后的2周内接受放射治疗。 （注意：患者必须从所有与辐射有关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有辐射肺炎。允许进行4周的姑息辐射（放射疗法≤4周放射疗法），以进行非CNS疾病）。
2. 旨在注射（注射肿瘤）的肿瘤，与任何主要动脉或静脉紧密相邻或浸润。
3. 一个旨在注射（注射肿瘤）的肿瘤，该区域内注射后肿胀可能会损害气道。
4. 先前在预期注射肿瘤处于气道附近的任何干预措施（因此，对注射液的跟踪可能是不可预测的，并且可能导致气道肿胀）。
5. 组织学确认的紫veal或粘膜黑色素瘤是唯一预期的注射肿瘤。
6. 在开始研究治疗前72小时内进行尿液妊娠试验阳性（注意：如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要血清妊娠试验）。
7. 在学习治疗开始前30天内，已收到实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。 （注意：注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许；但是，鼻内流感疫苗[例如，Flumist®]是活疫苗，不允许使用）。
8. 正在计划接受其他生物疗法，激素疗法，其他化学疗法，以治疗研究治疗时。
9. 在接受Tigilanol Tiglate（TX1，TX2或TX3）治疗后的1周内，正在接受治疗性抗凝或抗血小板剂（例如，氯吡格雷）。 （注意：允许使用低分子量肝素或低剂量阿司匹林的预防剂量[每天≤150mg]。低分子量肝素必须在每次蒂吉拉醇tiglate治疗前至少停止24小时）。
10. 在研究开始之前的4周内已收到以下所有内容；全身性抗癌治疗，包括研究剂，或者参与了研究剂的研究或使用了研究装置。 （注意：进入研究研究的后续阶段的患者可能会参与，只要在先前的研究剂的最后一个剂量之后至少4周之后）。由于先前的治疗≤1级或≤2级神经病的基线患者，患者必须从所有AE中恢复过所有AE。 （注意：如果患者接受了大手术，则必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复）。
11. 已知中枢神经系统转移，活跃的脑转移和/或癌脑膜炎的当前或史。
12. 具有任何出血的素质或凝血病，会使肿瘤内注射或活检不安全。
13. 临床上显着的急性或不稳定的心血管脑血管疾病。
14. 旨在注射的可及性肿瘤的明显外周血管疾病的患者位于四肢。
15. 具有先前的同种异体组织/固体器官移植。
16. 具有过敏反应或严重的超敏反应病史（≥3级），归因于Tigilanol tiglate或pembrolizumab，与Tigilanol Tiglate或Pembrolizumab相似的化学或生物学组合物的化合物，或者在研究中使用的任何其他型药物，或者在研究中使用的任何其他方法对检查点抑制剂的毒性。
17. 有需要全身治疗的主动感染。
18. 具有已知的免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇疗法（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在研究开始治疗开始前7天内。
19. 在过去3年中，有一个已知的额外恶性肿瘤，或者需要积极治疗。 （注意：基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌或原位宫颈癌）的患者进行了潜在的治疗疗法）。
20. 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。 （注意：替代疗法[例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足]不被认为是一种系统性自身免疫治疗的形式，并且被允许）。
21. 患有当前的肺炎，结肠炎，肝炎，内分泌炎，肾炎/肾功能障碍或严重的皮肤反应（例如，史蒂文斯 - 约翰逊综合征，毒性表皮坏死溶解）或（非抗性的）肺炎，结肠炎，肝炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾上腺炎，肾炎，疾病/需要类固醇的肾功能障碍或严重的皮肤反应。
22. 具有乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染的人类免疫缺陷病毒（HIV）和/或史，或称为丙型肝炎抗原（HBSAG），乙型肝炎病毒（HBV）DNA或丙型肝炎阳性。 （注意：活性丙型肝炎病毒[HCV]由已知阳性丙型肝炎抗体结果和已知的定量HCV RNA结果定义，大于检测测定的下限）。
23. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰患者合作研究的能力。
24. 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前的证据，干扰了患者在整个研究期间的参与，或者不符合患者参与的最大利益，在治疗调查员的看来。