• 结构性大脑发育 - 脑老板评分[时间范围：第2天]
  标准T1序列的体积颅MRI变化（发育生物标志物）
• 唾液皮质醇衰减曲线[时间范围：第1天]
  在Trier社会压力测试之前，期间和之后，唾液皮质醇浓度（NMOL/L）
• 唾液α-淀粉酶[时间范围：第1天]
  在Trier社会压力测试之前，之后和之后，唾液α-淀粉酶浓度（U/mL）
• BaroreFlex灵敏度[时间范围：第1天]
  在Trier社会压力测试之前，之中和之后
• 心率变异性[时间范围：第1天]
  在Trier社会压力测试之前，之中和之后
• 脑电图中的光谱边缘频率[时间范围：第1天]
  快速傅立叶转化以测量在Trier社会压力测试之前，之中和之后的脑活动
• 注意力缺陷 /多动障碍（FBB-ADHS，德语版本）的外部评估表[时间范围：第1天]
  父母评估注意力缺陷多动障碍相关行为的问卷。基于过度运动障碍症状（国际疾病10）和注意力缺陷多动障碍（精神障碍诊断和统计手册-5）的项目。较高的分数表示结果较差。
• 儿童行为清单（CBCL/6-18R）[时间范围：第1天]
  父母的问卷调查八个尺度评估孩子的行为症状 - （1）焦虑/沮丧，（2）撤回/沮丧，（3）躯体抱怨，（4）社会问题，（5）思想，睡眠和重复行为问题， （6）注意问题，（7）违反规则的行为和（8）攻击行为。较高的分数表示结果较差。
• 优势和困难问卷（SDQ）[时间范围：第1天]
  简要筛选问卷，以评估情绪和行为问题，多动症和注意力不集中，同伴关系问题以及亲社会行为。较高的分数表示结果较差。
• 连续性能测试（CPT）[时间范围：第1天]
  基于计算机的选择性注意，警惕和冲动性，以反应时间，性能变异性以及佣金和遗漏错误衡量。较高的分数表示性能较差。
• 情感兴奋性量表从9到14岁之间的儿童人格问卷调查（PFK 9-14，德语版本）[时间范围：第1天]
  孩子报告的基于计算机的人格评估；年龄9-14岁
• 儿童运动评估电池 - 第二版（M-ABC-2）[时间范围：第1天]
  3-16岁的运动障碍评估
• 儿童焦虑测试III（KAT-III，德语版本）[时间范围：第2天]
  6至18岁的儿童的状态和特质焦虑；在Trier社会压力测试之前和之后；较高的分数表示更高的主观焦虑

简介：多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）影响工业化国家中有1,000人，主要是育龄妇女。为了防止MS复发，大多数患者接受疾病改良疗法（DMTS）。但是，在怀孕期间，大多数DMT（干扰素和乙酸盐乙酸盐）未经批准。因此，在怀孕期间定期停止DMT，随后增加了复发的风险。因此，怀孕期间的复发是一种普遍现象。在第一和第二个孕期未服用DMT的怀孕MS患者中，每年的平均复发率几乎与美产前相同，此后在三个月期间大幅下降。德国神经学会估计，在怀孕期间，大约25％的MS孕妇将复发。

通常，欧洲和美国指南建议使用合成的糖皮质激素（GC）甲基丙糖酮（MP）治疗MS复发，这对未出生而言是无害的。但是，无论GCS对MS复发治疗的积极影响无疑，对于儿童的副作用是否像MS指南假定的副作用一样低。该胎儿在GC水平非常低的情况下发展，因为它无法产生皮质醇，直到怀孕结束，而大约90％的母体皮质醇被胎盘11ß-HSD2灭活。与母体皮质醇相比，合成GC不是胎盘11ß-HSD2的底物，因此在不被灭活的情况下通过胎盘。一旦进入胎儿循环，GC会干扰胎儿中枢神经系统（CNS）的发展。合成GCS对以后生活中胎儿发育，健康和疾病的影响以及介导这些作用的机制最适合于β-塞米松暴露在婴儿中诱导胎儿肺部成熟，因为在所有劳动中威胁到早产的婴儿，几乎所有治疗方法都在所有治疗中使用。怀孕。在各种研究中它的两个臂，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPAA）和自主神经系统（ANS）。伪造性GC浓度也被认为重置了胎儿HPAA负反馈调节的设定点，这导致后来的HPAA活性增加。 HPAA活性的增加与压力敏感性的增加以及许多行为变化和神经精神疾病有关，包括焦虑，抑郁症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）。在胎儿生命的关键时期，不利环境影响（例如暴露于过度GC）和后代健康状况之间的关系是“胎儿编程”假设的基础。

对研究人员工作组的一项前身研究检验了以下假设：胎儿β大厅治疗会损害结构和功能性脑发育以及压力敏感性，从而导致晚期神经认知性能和以后的行为扰动。值得注意的是，倍他米松的剂量（相距2 x 12mg，24h）比用于治疗MS复发的剂量（3-5天内1000mg）低约300倍。作为一项重大研究结果，研究人员注意到产前替他米松暴露对8-9岁时普通认知能力的有害影响。智商（IQ） - 遭受β-塞米松的儿童的分数平均比对照组低10.5点，其效果大小为d = 0.68。尽管暴露于替他米松的儿童的智商得分仍在预期的人口范围内，但研究人员认为这种差异在临床上是相关的，并阻碍了参与者的未来生活成功。此外，暴露于倍他米松的儿童在国际疾病分类（ICD）基于-10的评分量表，诊断诊断症状the diagnostik-systemfürpsychischeStörungennach ICD-10和-III，中等效应大小为d = 0.51。脑电图（EEG）分析表明，BM暴露的儿童在静止时和压力期间具有较高的光谱边缘频率，表明总体神经电弛豫能力降低。心率变异性（HRV）分析表明，在暴露于替他塞米松的儿童中ANS的重置。

目的：这项研究的主要目标是检查一般认知能力，作为接受MP患者的儿童大脑发育的标志，这些儿童接受了MP的治疗，以治疗怀孕期间MS复发。次要目标是确定怀孕期间给予的MP对后代结构和功能性脑发育以及神经精神病学和行为表现的影响。将测量GC受体功能的应力敏感性和表观遗传变化，以确定潜在的机制。

该研究基于以下假设：

怀孕MS患者复发治疗期间胎儿暴露于MP导致

• 由于MP的成熟潜力，结构和功能性脑发育的干扰会导致脑功能终生变化的大脑功能系统的成熟序列不对称的序列，
• HPAA敏感性和自主功能的永久性改变与后来的神经精神病学和行为障碍有关，以及
• GC受体功能的改变和GR受体基因（NR3C1）和H19/IGF2基因座的甲基化的改变，作为在妊娠期间与MP博览会联系的基本机制，以及后代的后代认知和后代的认知和行为功能。

方法：研究人员将对8至18岁的儿童和青少年进行多中心，观察性的，横断面的研究。研究设计是回顾性的，这是由于保留标准复发治疗和至少10年的长期研究持续时间的道德考虑。招募后，所有参与者将在一次研究访问中接受相同的检查程序，包括两天。通过将研究访问扩大到两天，研究人员确保了无压力检查。通常，研究访问的第1天和第2天直接连续进行。但是，如果有时间安排问题，或者如果孩子及其父母住在附近并且不想过夜，则可能有几天的时间。

选择的检查序列的方式是使血液采样和神经心理学检查诱导参与者尽可能少的压力。

1. 功能性大脑开发：研究人员将采用最先进的神经认知，行为和心理健康指标来确定功能性大脑发育的阶段：使用Reynolds的德语适合年龄的版本确定一般认知能力（主要终点）评估量表和筛查（RIAS）智能测试。行为是使用三种外部评估问卷来衡量的，这些问卷通常在诊所和科学界使用。德国评级量表FremdbeurteilungsbogenfürAufmerksamkeitsdefizit-/hyperaktivitätsstörungen（FBB-ADHS）基于ADHD的ICD-10标准，并评估了无焦点，超级活跃性，活跃性，过度和冲动性。儿童行为清单（CBCL）是一种已建立的诊断筛查程序，可测量儿童和青少年的心理病理异常。优势和困难问卷（SDQ）评估了儿童的优势和劣势。连续性能测试（CPT）是一种临床和科学上建立的工具，可检测具有足够的可靠性和有效性的选择性注意力，警惕和冲动行为。使用儿童的运动评估电池（M-ABC 2）评估运动开发，该电池可以对运动配音缺陷进行可靠且及时的评估。
2. 结构性大脑发育：将根据体积的T1-MRI标准序列来量化结构脑发育的阶段，该标志是使用陀螺和皮质厚度等标记，以及脑部的评分，这是研究人员研究小组的发展。研究人员预计，由于GCS加速组织分化和成熟，以组织生长为代价，因此产前MP对脑年龄有重大影响。
3. 压力敏感性和自主功能：使用TRIER社会压力测试（TSST）检查了包括HPAA功能和自主神经系统功能的个体压力敏感性。这是一种建立且常用的工具，可用于使用模拟检查情况产生可重复的心理生理压力反应。它包括一个10分钟的休息时间和一个任务阶段，包括五分钟的讲故事和精神算术时期，该期间在“考试委员会”前完成。在压力测试之前和期间，采集用于测量皮质醇水平和α-淀粉酶的唾液样品，以确定HPAA和激活期间的HPAA和交感神经活动。另外，进行连续心电图（ECG）和脑电图引线。还使用基于既定的HRV标准以及该部门开发的创新非线性信息的方法来确定自主活动的自主活动。反映在HRV中的自主活动是神经发育轨迹中扰动的敏感标记。使用功率谱和非线性脑电图分析技术测量神经生理激活。
4. 机制：研究人员将确定NR3C1启动子和H19/IGF2基因座的GC受体敏感性和表观遗传变化。

预期的影响：这项研究的结果将提高临床医生对在“现实世界”条件下的安全性下在怀孕期间继续进行DMT进行基于证据的福利风险评估的能力。急性复发疗法使用MP患有未出生儿童的急性复发疗法的术语风险。

研究人员预计，结果将为额外的论点（1）继续预防免疫调节复发，例如在怀孕期间与干扰素有关，尤其是鉴于他们最近认识的儿童相对安全，或（2）选择长效DMT例如甲别宾，可持续保护怀孕期间的复发。

• MP暴露组
  在MS复发疗法的背景下
  干预：其他：怀孕期间接触
• MP非暴露组/对照组
  患有8至18岁的女士的母亲的儿童和青少年

• Moisiadis VG，Matthews SG。糖皮质激素和胎儿编程第1部分：结果。 Nat Rev Endocrinol。 2014年7月; 10（7）：391-402。 doi：10.1038/nrendo.2014.73。 EPUB 2014年5月27日。评论。
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纳入标准：

• MS诊断是根据诊断时有效的麦当劳标准进行的
• 在详细的口腔和书面教育之后，参与儿童的法定监护人的书面同意书的书面同意
• 暴露组（n = 40）：在MS复发疗法的背景下，儿童和青少年（8至18岁）对MP的母亲向MP展示
• 非暴露群体（n = 40）：在怀孕期间接受MS的儿童和青少年在怀孕期间接受MP治疗（8至18岁）的年龄，性别和社会背景匹配

排除标准：

• 围产期并发症，例如脑出血，通风新生儿重症监护，糖皮质激素的产前治疗，除了MS复发
• 怀孕期间孕产妇滥用有害特工
• 长期糖皮质激素药物（例如哮喘）
• 早产（怀孕36周之前）
• 严重疾病使检查不可能（例如智力障碍）
• 怀孕期间疾病改良治疗

• 布丘姆大学鲁尔大学
• 医学院临床研究的跨学科中心耶拿
• 默克医疗保健KGAA，德国达姆施塔特，德国默克KGAA的分支机构，德国达姆施塔特

• 结构性大脑发育 - 脑老板评分[时间范围：第2天]
  标准T1序列的体积颅MRI变化（发育生物标志物）
• 唾液皮质醇衰减曲线[时间范围：第1天]
  在Trier社会压力测试之前，期间和之后，唾液皮质醇浓度（NMOL/L）
• 唾液α-淀粉酶[时间范围：第1天]
  在Trier社会压力测试之前，之后和之后，唾液α-淀粉酶浓度（U/mL）
• BaroreFlex灵敏度[时间范围：第1天]
  在Trier社会压力测试之前，之中和之后
• 心率变异性[时间范围：第1天]
  在Trier社会压力测试之前，之中和之后
• 脑电图中的光谱边缘频率[时间范围：第1天]
  快速傅立叶转化以测量在Trier社会压力测试之前，之中和之后的脑活动
• 注意力缺陷 /多动障碍（FBB-ADHS，德语版本）的外部评估表[时间范围：第1天]
  父母评估注意力缺陷多动障碍相关行为的问卷。基于过度运动障碍' target='_blank'>运动障碍症状（国际疾病10）和注意力缺陷多动障碍（精神障碍诊断和统计手册-5）的项目。较高的分数表示结果较差。
• 儿童行为清单（CBCL/6-18R）[时间范围：第1天]
  父母的问卷调查八个尺度评估孩子的行为症状 - （1）焦虑/沮丧，（2）撤回/沮丧，（3）躯体抱怨，（4）社会问题，（5）思想，睡眠和重复行为问题， （6）注意问题，（7）违反规则的行为和（8）攻击行为。较高的分数表示结果较差。
• 优势和困难问卷（SDQ）[时间范围：第1天]
  简要筛选问卷，以评估情绪和行为问题，多动症和注意力不集中，同伴关系问题以及亲社会行为。较高的分数表示结果较差。
• 连续性能测试（CPT）[时间范围：第1天]
  基于计算机的选择性注意，警惕和冲动性，以反应时间，性能变异性以及佣金和遗漏错误衡量。较高的分数表示性能较差。
• 情感兴奋性量表从9到14岁之间的儿童人格问卷调查（PFK 9-14，德语版本）[时间范围：第1天]
  孩子报告的基于计算机的人格评估；年龄9-14岁
• 儿童运动评估电池 - 第二版（M-ABC-2）[时间范围：第1天]
  3-16岁的运动障碍' target='_blank'>运动障碍评估
• 儿童焦虑测试III（KAT-III，德语版本）[时间范围：第2天]
  6至18岁的儿童的状态和特质焦虑；在Trier社会压力测试之前和之后；较高的分数表示更高的主观焦虑

简介：多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）影响工业化国家中有1,000人，主要是育龄妇女。为了防止MS复发，大多数患者接受疾病改良疗法（DMTS）。但是，在怀孕期间，大多数DMT（干扰素和乙酸盐乙酸盐）未经批准。因此，在怀孕期间定期停止DMT，随后增加了复发的风险。因此，怀孕期间的复发是一种普遍现象。在第一和第二个孕期未服用DMT的怀孕MS患者中，每年的平均复发率几乎与美产前相同，此后在三个月期间大幅下降。德国神经学会估计，在怀孕期间，大约25％的MS孕妇将复发。

通常，欧洲和美国指南建议使用合成的糖皮质激素（GC）甲基丙糖酮（MP）治疗MS复发，这对未出生而言是无害的。但是，无论GCS对MS复发治疗的积极影响无疑，对于儿童的副作用是否像MS指南假定的副作用一样低。该胎儿在GC水平非常低的情况下发展，因为它无法产生皮质醇，直到怀孕结束，而大约90％的母体皮质醇被胎盘11ß-HSD2灭活。与母体皮质醇相比，合成GC不是胎盘11ß-HSD2的底物，因此在不被灭活的情况下通过胎盘。一旦进入胎儿循环，GC会干扰胎儿中枢神经系统（CNS）的发展。合成GCS对以后生活中胎儿发育，健康和疾病的影响以及介导这些作用的机制最适合于β-塞米松暴露在婴儿中诱导胎儿肺部成熟，因为在所有劳动中威胁到早产的婴儿，几乎所有治疗方法都在所有治疗中使用。怀孕。在各种研究中它的两个臂，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPAA）和自主神经系统（ANS）。伪造性GC浓度也被认为重置了胎儿HPAA负反馈调节的设定点，这导致后来的HPAA活性增加。 HPAA活性的增加与压力敏感性的增加以及许多行为变化和神经精神疾病有关，包括焦虑，抑郁症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）。在胎儿生命的关键时期，不利环境影响（例如暴露于过度GC）和后代健康状况之间的关系是“胎儿编程”假设的基础。

对研究人员工作组的一项前身研究检验了以下假设：胎儿β大厅治疗会损害结构和功能性脑发育以及压力敏感性，从而导致晚期神经认知性能和以后的行为扰动。值得注意的是，倍他米松的剂量（相距2 x 12mg，24h）比用于治疗MS复发的剂量（3-5天内1000mg）低约300倍。作为一项重大研究结果，研究人员注意到产前替他米松暴露对8-9岁时普通认知能力的有害影响。智商（IQ） - 遭受β-塞米松的儿童的分数平均比对照组低10.5点，其效果大小为d = 0.68。尽管暴露于替他米松的儿童的智商得分仍在预期的人口范围内，但研究人员认为这种差异在临床上是相关的，并阻碍了参与者的未来生活成功。此外，暴露于倍他米松的儿童在国际疾病分类（ICD）基于-10的评分量表，诊断诊断症状the diagnostik-systemfürpsychischeStörungennach ICD-10和-III，中等效应大小为d = 0.51。脑电图（EEG）分析表明，BM暴露的儿童在静止时和压力期间具有较高的光谱边缘频率，表明总体神经电弛豫能力降低。心率变异性（HRV）分析表明，在暴露于替他塞米松的儿童中ANS的重置。

目的：这项研究的主要目标是检查一般认知能力，作为接受MP患者的儿童大脑发育的标志，这些儿童接受了MP的治疗，以治疗怀孕期间MS复发。次要目标是确定怀孕期间给予的MP对后代结构和功能性脑发育以及神经精神病学和行为表现的影响。将测量GC受体功能的应力敏感性和表观遗传变化，以确定潜在的机制。

该研究基于以下假设：

怀孕MS患者复发治疗期间胎儿暴露于MP导致

• 由于MP的成熟潜力，结构和功能性脑发育的干扰会导致脑功能终生变化的大脑功能系统的成熟序列不对称的序列，
• HPAA敏感性和自主功能的永久性改变与后来的神经精神病学和行为障碍有关，以及
• GC受体功能的改变和GR受体基因（NR3C1）和H19/IGF2基因座的甲基化的改变，作为在妊娠期间与MP博览会联系的基本机制，以及后代的后代认知和后代的认知和行为功能。

方法：研究人员将对8至18岁的儿童和青少年进行多中心，观察性的，横断面的研究。研究设计是回顾性的，这是由于保留标准复发治疗和至少10年的长期研究持续时间的道德考虑。招募后，所有参与者将在一次研究访问中接受相同的检查程序，包括两天。通过将研究访问扩大到两天，研究人员确保了无压力检查。通常，研究访问的第1天和第2天直接连续进行。但是，如果有时间安排问题，或者如果孩子及其父母住在附近并且不想过夜，则可能有几天的时间。

选择的检查序列的方式是使血液采样和神经心理学检查诱导参与者尽可能少的压力。

1. 功能性大脑开发：研究人员将采用最先进的神经认知，行为和心理健康指标来确定功能性大脑发育的阶段：使用Reynolds的德语适合年龄的版本确定一般认知能力（主要终点）评估量表和筛查（RIAS）智能测试。行为是使用三种外部评估问卷来衡量的，这些问卷通常在诊所和科学界使用。德国评级量表FremdbeurteilungsbogenfürAufmerksamkeitsdefizit-/hyperaktivitätsstörungen（FBB-ADHS）基于ADHD的ICD-10标准，并评估了无焦点，超级活跃性，活跃性，过度和冲动性。儿童行为清单（CBCL）是一种已建立的诊断筛查程序，可测量儿童和青少年的心理病理异常。优势和困难问卷（SDQ）评估了儿童的优势和劣势。连续性能测试（CPT）是一种临床和科学上建立的工具，可检测具有足够的可靠性和有效性的选择性注意力，警惕和冲动行为。使用儿童的运动评估电池（M-ABC 2）评估运动开发，该电池可以对运动配音缺陷进行可靠且及时的评估。
2. 结构性大脑发育：将根据体积的T1-MRI标准序列来量化结构脑发育的阶段，该标志是使用陀螺和皮质厚度等标记，以及脑部的评分，这是研究人员研究小组的发展。研究人员预计，由于GCS加速组织分化和成熟，以组织生长为代价，因此产前MP对脑年龄有重大影响。
3. 压力敏感性和自主功能：使用TRIER社会压力测试（TSST）检查了包括HPAA功能和自主神经系统功能的个体压力敏感性。这是一种建立且常用的工具，可用于使用模拟检查情况产生可重复的心理生理压力反应。它包括一个10分钟的休息时间和一个任务阶段，包括五分钟的讲故事和精神算术时期，该期间在“考试委员会”前完成。在压力测试之前和期间，采集用于测量皮质醇水平和α-淀粉酶的唾液样品，以确定HPAA和激活期间的HPAA和交感神经活动。另外，进行连续心电图（ECG）和脑电图引线。还使用基于既定的HRV标准以及该部门开发的创新非线性信息的方法来确定自主活动的自主活动。反映在HRV中的自主活动是神经发育轨迹中扰动的敏感标记。使用功率谱和非线性脑电图分析技术测量神经生理激活。
4. 机制：研究人员将确定NR3C1启动子和H19/IGF2基因座的GC受体敏感性和表观遗传变化。

预期的影响：这项研究的结果将提高临床医生对在“现实世界”条件下的安全性下在怀孕期间继续进行DMT进行基于证据的福利风险评估的能力。急性复发疗法使用MP患有未出生儿童的急性复发疗法的术语风险。

研究人员预计，结果将为额外的论点（1）继续预防免疫调节复发，例如在怀孕期间与干扰素有关，尤其是鉴于他们最近认识的儿童相对安全，或（2）选择长效DMT例如甲别宾，可持续保护怀孕期间的复发。

• MP暴露组
  在MS复发疗法的背景下
  干预：其他：怀孕期间接触
• MP非暴露组/对照组
  患有8至18岁的女士的母亲的儿童和青少年

• Moisiadis VG，Matthews SG。糖皮质激素和胎儿编程第1部分：结果。 Nat Rev Endocrinol。 2014年7月; 10（7）：391-402。 doi：10.1038/nrendo.2014.73。 EPUB 2014年5月27日。评论。
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纳入标准：

• MS诊断是根据诊断时有效的麦当劳标准进行的
• 在详细的口腔和书面教育之后，参与儿童的法定监护人的书面同意书的书面同意
• 暴露组（n = 40）：在MS复发疗法的背景下，儿童和青少年（8至18岁）对MP的母亲向MP展示
• 非暴露群体（n = 40）：在怀孕期间接受MS的儿童和青少年在怀孕期间接受MP治疗（8至18岁）的年龄，性别和社会背景匹配

排除标准：

• 围产期并发症，例如脑出血，通风新生儿重症监护，糖皮质激素的产前治疗，除了MS复发
• 怀孕期间孕产妇滥用有害特工
• 长期糖皮质激素药物（例如哮喘）
• 早产（怀孕36周之前）
• 严重疾病使检查不可能（例如智力障碍）
• 怀孕期间疾病改良治疗

• 布丘姆大学鲁尔大学
• 医学院临床研究的跨学科中心耶拿
• 默克医疗保健KGAA，德国达姆施塔特，德国默克KGAA的分支机构，德国达姆施塔特