遗传性心律不齐的特征是可变表达和不完整的渗透率。需要广泛的基因型 - 表型研究来阐明这些疾病的遗传基础。研究通道病的分子遗传学有几个原因，例如确定这些疾病的分子流行病学，提供了更好地理解疾病分子基础的证据，确定发生的遗传模式（遗传或再次遗传），并改善了疾病的遗传模式，并改善了疾病的遗传模式。诊断和遗传咨询。此外，这些疾病的遗传研究可能导致发现与这些疾病相关的新遗传变异和实验模型的创建。

建议对任何具有强烈临床怀疑的遗传遗传通道病的患者进行基因检测（I类），包括长QT综合征，儿茶酚胺能多态性的心室心动过速，Brugada综合征和短QT综合征。还建议针对家庭成员进行指数案例中确定的突变的特定基因测试（I类）。

心脏通道病的分子遗传学在发达国家的人群中进行了广泛的研究。过去，最常用的方法是单个或几个可疑基因的测序。最近，越来越多地使用了更宽的面板甚至完整外显子组的测序。该过程允许发现越来越多的遗传变异。

尽管已知许多这些疾病的遗传基础，但许多家庭尚未有明确的遗传原因。此外，很难预测个体突变的致病性和临床演变。诱导多能干细胞（IP）的最新进展可能使心律不齐的翻译研究取得很大进展。

自1995年发现第一个通道疗法以来，将基因检测用于诊断和预后目的的使用已大大发展，现在正在用于临床实践中，而不仅仅是用于研究目的。尽管所有这些进展，但使用DNA测序来确定某些疾病的存在或不存在是一个挑战，因为所有这些临床综合征都可以与不同的突变有关，其中许多突变尚未描述。具有遗传遗传性心律不齐的患者的遗传测序不仅对于提供与特征良好的突变有关的临床信息至关重要，而且还有助于发现新的遗传改变。例如，在布鲁加达综合征中，尽管到目前为止已经描述了12种基因型，但仅30％的病例已经鉴定出遗传变化。这些差异的原因与对心脏离子通道功能和调控所涉及的所有途径的了解仍然不完整有关。

下面介绍了最研究的通道病的简要描述。长QT综合征（LQTS）在世界不同地区，不同种族的群体中已经发现了这种疾病。尽管到目前为止已经描述了至少13种这种疾病，但尚未定义大约20％的病例的原因。

该疾病的特征是QT间隔和心律不齐的事件的延长。这些患者通常发现的心律失常是多态性心室心动过速（Torsades de Pointes）的发作，会引起头晕和晕厥，并可能发展为心室纤维化和猝死。受LQT影响的个体比总体人群更容易受到心房颤动的影响，这是研究最多的通道病，遗传变异与临床进化之间的相关性非常高。目前，众所周知，运动和情绪压力会引发LQT1患者的心律不齐，而LQT3患者通常在睡眠期间患心律失常。众所周知，LQT8的症状早早出现，对治疗的反应不佳。至少有20％的遗传证明的LQT病例具有正常的ECG。由于所有这些原因，LQT是遗传表征如何有助于理解临床状况并改善治疗的一个例子。

Brugada综合征（BRS）该临床综合征的特征是多态性心室心动过速的自发发作，可以退化为心室纤颤和典型的ST段从V1至V3的典型的心电图图。

在亚洲，这种疾病的患病率较高，在某些地方，它被认为是50岁以下男性自然死亡的最常见原因。

该综合征通常从成年开始，在儿童中很少见。已经描述了几种基因型，通常涉及钠（NA）的电流降低或钾（K）电流的增加。遗传模式是常染色体主导的，因此预计将有一半的家庭成员受到影响。如前所述，LQTS，尚未阐明具有Brugada综合征临床标准的几种临床标准的分子遗传学。

选择的治疗方法是植入除颤器。尽管在电风暴案件中可以使用异丙肾上腺素或奎尼丁，但没有药理治疗是安全的。正在研究消融以控制其中一些患者。

该诊断是由心电图（ECG）制成的，其典型模式与该疾病的临床证据有关。有时可能需要进行挑衅的药物测试，因为典型模式可能是短暂的。 AJMaline等NA通道的阻滞剂可以帮助识别这些患者。

儿茶酚胺能多态性心室心动过速（CPVT）这种疾病的特征是双向或多态性心室心动过速的心律不齐事件，由肾上腺素能刺激触发。基线心电图和成像测试是非特异性的。在努力过程中仅观察到心室心律不齐，因此应力测试和抛光剂是重要的诊断方法。到目前为止，已经描述了两种突变。一个在ryanodine受体上，另一个在编码Cal secterin的基因上。只有60％的诊断个体携带其中一种突变，因此必须参与其他基因。其他条件已经描述了其他几种心律不齐综合症，例如短QT综合征，突然无法解释的死亡综合征，特发性心室纤维化，早期复活和某些遗传形式的房颤。突然中断死亡后，许多患者被诊断出。这些病例的更好的遗传分类可以帮助更好地理解这些疾病所涉及的机制并改善治疗方法。家庭筛查和足够的遗传咨询至关重要。

目标主要目标本研究旨在对巴西患者及其家人进行心脏通道病的全面遗传分析。

次要目标发现新的遗传变异，这些变异是因果关系或与心律不齐相关的。确定这些疾病的分子流行病学。找到更好地理解这些疾病分子基础的证据。

允许创建实验模型。确定发生的遗传模式（遗传或新的）。允许改善诊断。实现遗传咨询的改善。

假设遗传分析将改善患者及其家人的诊断和遗传咨询。在某些情况下，早期诊断可以预防猝死。有可能检测与通道病有关的新遗传变异。

方法研究设计和人口20患者和80名家庭成员（总共100人）伴随着心律不齐的Rede d'OR组。在研究中包括的个人总数是指目前的患者，然后是Rede d'OR的专家小组，他们是研究的一部分及其家人。每个概率最多选择4个家庭成员的选择是合理的，因为在大多数情况下，这一数量的相关个体足以确定表型的发生和隔离模式。

将根据遗传遗传的模式，家庭组成以及其他家庭成员的样本的可用性，根据情况进行每个证据的家庭成员的规范。更常见的是，因果遗传变异或与表型相关的遗传模式是常染色体占主导地位。在这种情况下，父母双方的基因检测以及受表型影响或不影响的一级亲戚的基因检测足以建立或排除因果关系。尽管不太常见，但也可以看到零星的病例。在这种情况下，不应在父母中检测到致病性遗传变异，但必须对其进行测试以确认零星模式。在这些情况下，只能在父母没有父母的情况下对兄弟姐妹和/或一级亲戚进行测试。

这是一项试点研究，将提供有关我们国家受这些疾病影响的人口的信息。所有合格的患者，受通道病的影响，并在里约热内卢的Rede d'或圣路易斯的医院和诊所中进行跟进，并将邀请参加研究。纳入后3±2个月将进行DNA测序。表型分析将在纳入后2个月进行，并包括临床评估，超声心动图，24小时抛射器或延长的心电图监测（数据收集表格 - 附录B）。将对所包括的病例进行完整而整合的基因型 - 表型分析。患者及其家人至少要进行2年，最多5年，每年将通过临床咨询以及上述相同的补充方法对他们进行评估。

DNA样品的程序收集和纯化基因组DNA将从外周血或口拭子中纯化。全血将通过外周血术在包含K2EDTA作为抗凝剂的管的管中收集。血液样本将在DNA纯化前长达4-8 OC，持续一周。将使用Oracollect•DNA试剂盒（OCR-100）（加拿大DNA Genotek Inc.）收集嘴拭子。全血或拭子样品中的基因组DNA将使用Dneasy血液和组织试剂盒（Qiagen）纯化。

通过Sanger方法或通过新一代测序对种系遗传变异（遗传或从头开始）的分析不受DNA纯化DNA的组织或体液的影响。因此，外周血或口服涂片/唾液可以用作DNA的来源，而无需任何技术折衷或引入偏见。因此，血液或口服拭子的选择将基本上取决于研究参与者的舒适性和便利性，并旨在合理使用可用资源。

DNA定量和质量控制纯化的基因组DNA将通过紫外线分光光度计来定量使用纳米体微度分光光度计（Thermofisher Scientific）。 DNA完整性将通过琼脂糖凝胶电泳和使用Agilent 4200挂接系统来测量。

在初始发现阶段的遗传分析策略，将选择20个概率，以分析一组选定候选基因的序列和拷贝数变体。在此初始阶段中确定的可疑因果变量将在每个概率中最多4个家庭成员或一级亲属分析。

通过审查小组和专业社会发布的文献和共识，建议，建议以及指南，选择了小组中包含的遗传小组和基因选择标准候选基因候选基因。建立了候选基因的最终清单，包括临床信息丰富的基因，即有助于诊断或治疗性决策，以及指示遗传学参与心律失常病理生理学的实验证据。

新一代测序候选基因将分析使用新一代测序的序列和拷贝数变体的检测。将使用Ampliseq™技术对整个编码区域和内含子界限进行测序。将使用在线工具离子Ampliseq Designer设计用于放大感兴趣区域的寡核苷酸。测序库将使用离子OneTouch 2系统（Thermofisher Scientific）上的ION AmpliseQ™库套件生成。该测序将使用离子318™芯片V2 BC和离子PGM™HI-Q™视图测序试剂（Thermofisher Scientific）在离子个人基因组机（PGM）测序仪上进行。测序分析将使用ION Reporter™软件（Thermofisher Scientific）进行。

序列变体的解释和报告。序列变体的解释和注册将根据美国医学遗传学与基因组学，分子病理协会和美国病理学家的同意进行。简而言之，为了描述引起孟德尔疾病的基因中鉴定出的变体，该共识建议使用标准术语：致病性，可能是致病性，不确定的意义，可能是良性和良性。根据这一建议，在这五个类别中对变体进行分类的过程基于一系列不同类型的证据，例如人群数据，计算机模拟，功能数据和遗传分离数据。

专家对检测到的遗传变异的致病性评估将由专家独立进行。在NilsonAraújo博士的监督下，该组的心律不齐专家对患者进行临床评估和表型的测定。 Marcelo Reis博士将以“盲目”的方式进行遗传评估。如果发现的变体与表型之间存在分歧，则该发现将由Luciana Sacilotto博士（心律不齐的专家具有临床遗传学经验）和Carolina Bustamante博士（分子遗传学专家）。

遗传变异的功能效应的计算预测将使用序列变体的功能效应，将使用一系列公共可用工具。这些算法考虑了氨基酸残基和保守蛋白质结构域，蛋白质结构和功能，Hiden Markov模型以及位置依赖性逻辑的进化保护。每当可用的情况下，还将在体外进行功能性实验数据对特定序列变体的影响进行解释。

• 病人
  通道病的患者
  干预：遗传分析
• 家庭
  通道病患者的亲属
  干预：遗传分析

• Abriel，H。和Zaklyazminskaya，EV（2013）。心脏通道病：遗传和分子机制。基因。 https://doi.org/10.1016/j.gene.2012.12.061
• Ackerman MJ，Priori SG，Willems S，Berul C，Brugada R，Calkins H，Camm AJ，Ellinor PT，Gollob M，Gollob M，Hamilton R，Hershberger RE，Hershberger RE，DP法官，Le Marec H，McKenna WJ，Schulze-Bahr E，Schulze-Bahr E，Schulze-Bahr，Smssarian C ，Towbin JA，Watkins H，Wilde A，Wolpert C，Zipes DP；心律协会（HRS）；欧洲心律协会（EHRA）。 HRS/EHRA专家的专家共识声明关于通道病和心肌病的基因检测状况：该文件是作为心律协会（HRS）与欧洲心律协会（EHRA）之间的合作伙伴关系开发的。欧洲。 2011年8月; 13（8）：1077-109。 doi：10.1093/europace/eur245。 Erratum in：Europace。 2012年2月; 14（2）：277。 Probst，Vincent [添加]; Schwartz，Peter J [添加]； Kääb，Stefan [添加]； Kirchhof，Paulus [添加]。
• Antzelevitch C，Brugada P，Borggrefe M，Brugada J，Brugada R，Corrado D，Gussak I，Lemarec H，Nademanee K，Perez Riera AR，Shimizu W，Schulze-Bahr E，Tan H，Tan H，Wilde A. Brugada Cyndrome：of Wilde A. Brugada Cynlome：of of of drogada综合征：第二次共识会议。心节奏。 2005年4月； 2（4）：429-40。审查。勘误：心律。 2005年8月； 2（8）：905。
• Bezzerides VJ，Zhang D，PU WT。使用诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞对遗传性心律失常疾病进行建模。 Circ J. 2016年12月22日； 81（1）：12-21。 doi：10.1253/cicj.cj-16-1113。 Epub 2016 12月3日。评论。
• Brugada P，Brugada R，BrugadaJ。无症状的Brugada心电图患者是否应接受药理和电生理测试？循环。 2005年7月12日; 112（2）：279-92;讨论279-92。
• Chugh SS，Huertas-Vazquez A.遗传性心律不齐综合征：外显子组测序为诊断开辟了新的门。 J Am Coll Cardiol。 2014年1月28日； 63（3）：267-8。 doi：10.1016/j.jacc.2013.07.089。 EPUB 2013年9月25日。
• Coumel P，Fidelle J，Lucet V等。儿童诱导的儿童心律不齐的严重性心律失常，患有亚当斯 - 斯托克斯综合征：四例报告。 BR HEART J 1978; 40（增刊）：28-37
• Fernández-Falgueras A，Sarquella-Brugada G，Brugada J，Brugada R，Campuzano O.心脏通道病和猝死：最近的临床和遗传进步。生物学（巴塞尔）。 2017年1月29日； 6（1）。 PII：E7。 doi：10.3390/生物学6010007。审查。
• Giudicessi Jr，Ackerman MJ。遗传性心律不齐综合征中不完整的渗透性和可变表达性的决定因素。转换res。 2013年1月； 161（1）：1-14。 doi：10.1016/j.trsl.2012.08.005。 Epub 2012年9月17日。
• Giudicessi Jr，Ackerman MJ。遗传性心律失常综合征中的基因检测：将致病突变与背景遗传噪声区分开。 Curr Opin Cardiol。 2013年1月； 28（1）：63-71。 doi：10.1097/hco.0b013e32835b0a41。审查。
• Gollob MH，Blier L，Brugada R，Champagne J，Chauhan V，Connors S，Gardner M，Green MS，Green MS，Gow R，Gow R，Hamilton R，Harris L，Haarris L，Healey JS，Hodgkinson K，Honewell C，Honeywell C，Kantoch M，Kantoch M，Kirsh J，Krahn A A A A Krahn A A A ，Mullen M，Parkash R，Redfearn D，Rutberg J，Sanatani S，WooA。在遗传测试中使用基因检测的建议纸。可以J Cardiol。 2011 Mar-Apr; 27（2）：232-45。 doi：10.1016/j.cjca.2010.12.078。审查。
• Hofman N，Tan HL，Alders M，Van Langen IM，Wilde AA。主遗传心律不齐综合征中的主动级联筛查：它是否导致预防治疗？ J Am Coll Cardiol。 2010 Jun 8; 55（23）：2570-6。 doi：10.1016/j.jacc.2009.12.063。
• Ingles J，Zodgekar PR，Yeates L，MacCiocca I，Semsarian C，Fatkin D； CSANZ心脏遗传疾病理事会写作小组。遗传性心脏病的基因检测指南。心脏肺循环。 2011年11月； 20（11）：681-7。 doi：10.1016/j.hlc.2011.07.013。审查。
• Li MM，Datto M，Duncavage EJ，Kulkarni S，Lindeman NI，Roy S，Tsimberidou AM，Vnencak-Jones CL，Wolff DJ，Younes A，Nikiforova MN。癌症序列变体解释和报告的标准和指南：分子病理协会，美国临床肿瘤学会和美国病理学家学院的共同共识。 J MOL诊断。 2017年1月； 19（1）：4-23。 doi：10.1016/j.jmoldx.2016.10.002。审查。
• Medeiros-Domingo A，Bhuiyan ZA，Tester DJ，Hofman N，Bikker H，Van Tintelen JP，Mannens MM，Wilde AA，Ackerman MJ。 RYR2编码的Ryanodine受体/钙释放通道先前诊断为患有儿茶酚胺能多态性心室心动过速或基因型阴性，运动诱导的长QT综合征：全面的开放阅读框架突变分析。 J Am Coll Cardiol。 2009年11月24日； 54（22）：2065-74。 doi：10.1016/j.jacc.2009.08.022。
• Mizusawa Y，Wilde AA。布鲁加达综合征。循环心律失常电生理。 2012 Jun 1; 5（3）：606-16。 doi：10.1161/circep.111.964577。审查。
• Nademanee K，Veerakul G，Chandanamattha P，Chaothawee L，Ariyachaipanich A，Jirasiririrojanakorn K，Likittanasombat K，Bhuripanyo K，Bhuripanyo K，Ngarmukos T.预防Brugada综合征的胸膜综合症的预防胸膜综合体的预防。循环。 2011年3月29日； 123（12）：1270-9。 doi：10.1161/CirculationAha.110.972612。 Epub 2011 3月14日。
• Priori SG，Wilde AA，Horie M，Cho Y，Cher er，Berul C，Blom N，Brugada J，Chiang CE，Huikuri H，Kannankeril P，Krahn A，Leenhardt A，Moss A，Moss A，Schwartz PJ，Shimizu W，Shimizu W，Tomaselli G，Tomaselli G，Tomaselli G，Tomaselli G， ，Tracy C；文档审稿人，Ackerman M，Belhassen B，Estes NA 3rd，Fatkin D，Kalman J，Kaufman E，Kirchhof P，Schulze-Bahr E，Wolpert C，Vohra J，Refaat J，Refaat M，Etheridge S，Etheridge SP，Campbell RM，Martin Et，Quek SC，Martin Et，Quek SC，Quek SC ;心律社会；欧洲心律协会；亚太心节奏协会。执行摘要：HRS/EHRA/APHRS专家共识声明，据遗传性心律失常综合症患者的诊断和管理。欧洲。 2013年10月; 15（10）：1389-406。 doi：10.1093/欧洲/EUT272。 EPUB 2013 8月30日。评论。
• Richards S，Aziz N，Bale S，Bick D，Das S，Gastier-Foster J，Grody WW，Hegde M，Lyon E，Spector E，Voelkerding K，Rehm HL； ACMG实验室质量保证委员会。序列变体解释的标准和准则：美国医学遗传学与基因组学学院的共识和分子病理协会的共识。基因医学。 2015年5月； 17（5）：405-24。 doi：10.1038/gim.2015.30。 EPUB 2015 3月5日。
• Schwartz PJ，Priori SG，Spazzolini C，Moss AJ，Vincent GM，Napolitano C，Denjoy I，Guicheney P，Breithardt G，Keating MT，Towbin JA，Beggs JA，Beggs AH，Brink AH，Brink P，Brink P，Wilde AA，Toivonen L，Toivonen L，Robinson JL，Robinson JL，Robinson JL，Robinson JL ，Timothy KW，Corfield V，Wattanasirichaigoon D，Corbett C，Haverkamp W，Schulze-Bahr E，Lehmann MH，Schwartz K，Schwartz K，Coumel P，Bloise R.基因型 - 表型相关性的长期QT综合征：基因特异性诱因： - 威胁性心律失常。循环。 2001年1月2日； 103（1）：89-95。
• Splawski I，Timothy KW，Sharpe LM，Decher N，Kumar P，Bloise R，Napolitano C，Schwartz PJ，Joseph RM，Confouris K，Tager-Flusberg H，Priori SG，Sanguinetti MC，Sanguinetti MC，Keating MT。 CA（V）1.2钙通道功能障碍会导致多系统疾病，包括心律不齐和自闭症。细胞。 2004年10月1日； 119（1）：19-31。
• Wang Q，Shen J，Splawski I，Atkinson D，Li Z，Robinson JL，Moss AJ，Towbin JA，Keating MT。 SCN5A突变与遗传性心律失常，长QT综合征有关。细胞。 1995年3月10日； 80（5）：805-11。
• Zellerhoff S, Pistulli R, Mönnig G, Hinterseer M, Beckmann BM, Köbe J, Steinbeck G, Kääb S, Haverkamp W, Fabritz L, Gradaus R, Breithardt G, Schulze-Bahr E, Böcker D, Kirchhof P. Atrial Arrhythmias in在日常生活条件下的长QT综合征：嵌套案例控制研究。 J心脏电植物学。 2009年4月； 20（4）：401-7。 doi：10.1111/j.1540-8167.2008.01339.x。 Epub 2008年10月27日。

纳入标准：

• 来自Rede d'Or或SãoLuiz及其亲戚的患者
• 患者怀有心律失常及其亲戚
• 因果遗传变异的遗传模式或与心脏通道病及其亲戚共同定义的表型相关的遗传模式

排除标准：

• 没有任何

遗传性心律不齐的特征是可变表达和不完整的渗透率。需要广泛的基因型 - 表型研究来阐明这些疾病的遗传基础。研究通道病的分子遗传学有几个原因，例如确定这些疾病的分子流行病学，提供了更好地理解疾病分子基础的证据，确定发生的遗传模式（遗传或再次遗传），并改善了疾病的遗传模式，并改善了疾病的遗传模式。诊断和遗传咨询。此外，这些疾病的遗传研究可能导致发现与这些疾病相关的新遗传变异和实验模型的创建。

建议对任何具有强烈临床怀疑的遗传遗传通道病的患者进行基因检测（I类），包括长QT综合征，儿茶酚胺能多态性的心室心动过速' target='_blank'>心动过速，Brugada综合征和短QT综合征。还建议针对家庭成员进行指数案例中确定的突变的特定基因测试（I类）。

心脏通道病的分子遗传学在发达国家的人群中进行了广泛的研究。过去，最常用的方法是单个或几个可疑基因的测序。最近，越来越多地使用了更宽的面板甚至完整外显子组的测序。该过程允许发现越来越多的遗传变异。

尽管已知许多这些疾病的遗传基础，但许多家庭尚未有明确的遗传原因。此外，很难预测个体突变的致病性和临床演变。诱导多能干细胞（IP）的最新进展可能使心律不齐的翻译研究取得很大进展。

自1995年发现第一个通道疗法以来，将基因检测用于诊断和预后目的的使用已大大发展，现在正在用于临床实践中，而不仅仅是用于研究目的。尽管所有这些进展，但使用DNA测序来确定某些疾病的存在或不存在是一个挑战，因为所有这些临床综合征都可以与不同的突变有关，其中许多突变尚未描述。具有遗传遗传性心律不齐的患者的遗传测序不仅对于提供与特征良好的突变有关的临床信息至关重要，而且还有助于发现新的遗传改变。例如，在布鲁加达综合征中，尽管到目前为止已经描述了12种基因型，但仅30％的病例已经鉴定出遗传变化。这些差异的原因与对心脏离子通道功能和调控所涉及的所有途径的了解仍然不完整有关。

下面介绍了最研究的通道病的简要描述。长QT综合征（LQTS）在世界不同地区，不同种族的群体中已经发现了这种疾病。尽管到目前为止已经描述了至少13种这种疾病，但尚未定义大约20％的病例的原因。

该疾病的特征是QT间隔和心律不齐的事件的延长。这些患者通常发现的心律失常是多态性心室心动过速' target='_blank'>心动过速（Torsades de Pointes）的发作，会引起头晕和晕厥，并可能发展为心室纤维化和猝死。受LQT影响的个体比总体人群更容易受到心房颤动的影响，这是研究最多的通道病，遗传变异与临床进化之间的相关性非常高。目前，众所周知，运动和情绪压力会引发LQT1患者的心律不齐，而LQT3患者通常在睡眠期间患心律失常。众所周知，LQT8的症状早早出现，对治疗的反应不佳。至少有20％的遗传证明的LQT病例具有正常的ECG。由于所有这些原因，LQT是遗传表征如何有助于理解临床状况并改善治疗的一个例子。

Brugada综合征（BRS）该临床综合征的特征是多态性心室心动过速' target='_blank'>心动过速的自发发作，可以退化为心室纤颤和典型的ST段从V1至V3的典型的心电图图。

在亚洲，这种疾病的患病率较高，在某些地方，它被认为是50岁以下男性自然死亡的最常见原因。

该综合征通常从成年开始，在儿童中很少见。已经描述了几种基因型，通常涉及钠（NA）的电流降低或钾（K）电流的增加。遗传模式是常染色体主导的，因此预计将有一半的家庭成员受到影响。如前所述，LQTS，尚未阐明具有Brugada综合征临床标准的几种临床标准的分子遗传学。

选择的治疗方法是植入除颤器。尽管在电风暴案件中可以使用异丙肾上腺素或奎尼丁，但没有药理治疗是安全的。正在研究消融以控制其中一些患者。

该诊断是由心电图（ECG）制成的，其典型模式与该疾病的临床证据有关。有时可能需要进行挑衅的药物测试，因为典型模式可能是短暂的。 AJMaline等NA通道的阻滞剂可以帮助识别这些患者。

儿茶酚胺能多态性心室心动过速' target='_blank'>心动过速（CPVT）这种疾病的特征是双向或多态性心室心动过速' target='_blank'>心动过速的心律不齐事件，由肾上腺素能刺激触发。基线心电图和成像测试是非特异性的。在努力过程中仅观察到心室心律不齐，因此应力测试和抛光剂是重要的诊断方法。到目前为止，已经描述了两种突变。一个在ryanodine受体上，另一个在编码Cal secterin的基因上。只有60％的诊断个体携带其中一种突变，因此必须参与其他基因。其他条件已经描述了其他几种心律不齐综合症，例如短QT综合征，突然无法解释的死亡综合征，特发性心室纤维化，早期复活和某些遗传形式的房颤。突然中断死亡后，许多患者被诊断出。这些病例的更好的遗传分类可以帮助更好地理解这些疾病所涉及的机制并改善治疗方法。家庭筛查和足够的遗传咨询至关重要。

目标主要目标本研究旨在对巴西患者及其家人进行心脏通道病的全面遗传分析。

次要目标发现新的遗传变异，这些变异是因果关系或与心律不齐相关的。确定这些疾病的分子流行病学。找到更好地理解这些疾病分子基础的证据。

允许创建实验模型。确定发生的遗传模式（遗传或新的）。允许改善诊断。实现遗传咨询的改善。

假设遗传分析将改善患者及其家人的诊断和遗传咨询。在某些情况下，早期诊断可以预防猝死。有可能检测与通道病有关的新遗传变异。

方法研究设计和人口20患者和80名家庭成员（总共100人）伴随着心律不齐的Rede d'OR组。在研究中包括的个人总数是指目前的患者，然后是Rede d'OR的专家小组，他们是研究的一部分及其家人。每个概率最多选择4个家庭成员的选择是合理的，因为在大多数情况下，这一数量的相关个体足以确定表型的发生和隔离模式。

将根据遗传遗传的模式，家庭组成以及其他家庭成员的样本的可用性，根据情况进行每个证据的家庭成员的规范。更常见的是，因果遗传变异或与表型相关的遗传模式是常染色体占主导地位。在这种情况下，父母双方的基因检测以及受表型影响或不影响的一级亲戚的基因检测足以建立或排除因果关系。尽管不太常见，但也可以看到零星的病例。在这种情况下，不应在父母中检测到致病性遗传变异，但必须对其进行测试以确认零星模式。在这些情况下，只能在父母没有父母的情况下对兄弟姐妹和/或一级亲戚进行测试。

这是一项试点研究，将提供有关我们国家受这些疾病影响的人口的信息。所有合格的患者，受通道病的影响，并在里约热内卢的Rede d'或圣路易斯的医院和诊所中进行跟进，并将邀请参加研究。纳入后3±2个月将进行DNA测序。表型分析将在纳入后2个月进行，并包括临床评估，超声心动图，24小时抛射器或延长的心电图监测（数据收集表格 - 附录B）。将对所包括的病例进行完整而整合的基因型 - 表型分析。患者及其家人至少要进行2年，最多5年，每年将通过临床咨询以及上述相同的补充方法对他们进行评估。

DNA样品的程序收集和纯化基因组DNA将从外周血或口拭子中纯化。全血将通过外周血术在包含K2EDTA作为抗凝剂的管的管中收集。血液样本将在DNA纯化前长达4-8 OC，持续一周。将使用Oracollect•DNA试剂盒（OCR-100）（加拿大DNA Genotek Inc.）收集嘴拭子。全血或拭子样品中的基因组DNA将使用Dneasy血液和组织试剂盒（Qiagen）纯化。

通过Sanger方法或通过新一代测序对种系遗传变异（遗传或从头开始）的分析不受DNA纯化DNA的组织或体液的影响。因此，外周血或口服涂片/唾液可以用作DNA的来源，而无需任何技术折衷或引入偏见。因此，血液或口服拭子的选择将基本上取决于研究参与者的舒适性和便利性，并旨在合理使用可用资源。

DNA定量和质量控制纯化的基因组DNA将通过紫外线分光光度计来定量使用纳米体微度分光光度计（Thermofisher Scientific）。 DNA完整性将通过琼脂糖凝胶电泳和使用Agilent 4200挂接系统来测量。

在初始发现阶段的遗传分析策略，将选择20个概率，以分析一组选定候选基因的序列和拷贝数变体。在此初始阶段中确定的可疑因果变量将在每个概率中最多4个家庭成员或一级亲属分析。

通过审查小组和专业社会发布的文献和共识，建议，建议以及指南，选择了小组中包含的遗传小组和基因选择标准候选基因候选基因。建立了候选基因的最终清单，包括临床信息丰富的基因，即有助于诊断或治疗性决策，以及指示遗传学参与心律失常病理生理学的实验证据。

新一代测序候选基因将分析使用新一代测序的序列和拷贝数变体的检测。将使用Ampliseq™技术对整个编码区域和内含子界限进行测序。将使用在线工具离子Ampliseq Designer设计用于放大感兴趣区域的寡核苷酸。测序库将使用离子OneTouch 2系统（Thermofisher Scientific）上的ION AmpliseQ™库套件生成。该测序将使用离子318™芯片V2 BC和离子PGM™HI-Q™视图测序试剂（Thermofisher Scientific）在离子个人基因组机（PGM）测序仪上进行。测序分析将使用ION Reporter™软件（Thermofisher Scientific）进行。

序列变体的解释和报告。序列变体的解释和注册将根据美国医学遗传学与基因组学，分子病理协会和美国病理学家的同意进行。简而言之，为了描述引起孟德尔疾病的基因中鉴定出的变体，该共识建议使用标准术语：致病性，可能是致病性，不确定的意义，可能是良性和良性。根据这一建议，在这五个类别中对变体进行分类的过程基于一系列不同类型的证据，例如人群数据，计算机模拟，功能数据和遗传分离数据。

专家对检测到的遗传变异的致病性评估将由专家独立进行。在NilsonAraújo博士的监督下，该组的心律不齐专家对患者进行临床评估和表型的测定。 Marcelo Reis博士将以“盲目”的方式进行遗传评估。如果发现的变体与表型之间存在分歧，则该发现将由Luciana Sacilotto博士（心律不齐的专家具有临床遗传学经验）和Carolina Bustamante博士（分子遗传学专家）。

遗传变异的功能效应的计算预测将使用序列变体的功能效应，将使用一系列公共可用工具。这些算法考虑了氨基酸残基和保守蛋白质结构域，蛋白质结构和功能，Hiden Markov模型以及位置依赖性逻辑的进化保护。每当可用的情况下，还将在体外进行功能性实验数据对特定序列变体的影响进行解释。

• 病人
  通道病的患者
  干预：遗传分析
• 家庭
  通道病患者的亲属
  干预：遗传分析

• Abriel，H。和Zaklyazminskaya，EV（2013）。心脏通道病：遗传和分子机制。基因。 https://doi.org/10.1016/j.gene.2012.12.061
• Ackerman MJ，Priori SG，Willems S，Berul C，Brugada R，Calkins H，Camm AJ，Ellinor PT，Gollob M，Gollob M，Hamilton R，Hershberger RE，Hershberger RE，DP法官，Le Marec H，McKenna WJ，Schulze-Bahr E，Schulze-Bahr E，Schulze-Bahr，Smssarian C ，Towbin JA，Watkins H，Wilde A，Wolpert C，Zipes DP；心律协会（HRS）；欧洲心律协会（EHRA）。 HRS/EHRA专家的专家共识声明关于通道病和心肌病的基因检测状况：该文件是作为心律协会（HRS）与欧洲心律协会（EHRA）之间的合作伙伴关系开发的。欧洲。 2011年8月; 13（8）：1077-109。 doi：10.1093/europace/eur245。 Erratum in：Europace。 2012年2月; 14（2）：277。 Probst，Vincent [添加]; Schwartz，Peter J [添加]； Kääb，Stefan [添加]； Kirchhof，Paulus [添加]。
• Antzelevitch C，Brugada P，Borggrefe M，Brugada J，Brugada R，Corrado D，Gussak I，Lemarec H，Nademanee K，Perez Riera AR，Shimizu W，Schulze-Bahr E，Tan H，Tan H，Wilde A. Brugada Cyndrome：of Wilde A. Brugada Cynlome：of of of drogada综合征：第二次共识会议。心节奏。 2005年4月； 2（4）：429-40。审查。勘误：心律。 2005年8月； 2（8）：905。
• Bezzerides VJ，Zhang D，PU WT。使用诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞对遗传性心律失常疾病进行建模。 Circ J. 2016年12月22日； 81（1）：12-21。 doi：10.1253/cicj.cj-16-1113。 Epub 2016 12月3日。评论。
• Brugada P，Brugada R，BrugadaJ。无症状的Brugada心电图患者是否应接受药理和电生理测试？循环。 2005年7月12日; 112（2）：279-92;讨论279-92。
• Chugh SS，Huertas-Vazquez A.遗传性心律不齐综合征：外显子组测序为诊断开辟了新的门。 J Am Coll Cardiol。 2014年1月28日； 63（3）：267-8。 doi：10.1016/j.jacc.2013.07.089。 EPUB 2013年9月25日。
• Coumel P，Fidelle J，Lucet V等。儿童诱导的儿童心律不齐的严重性心律失常，患有亚当斯 - 斯托克斯综合征：四例报告。 BR HEART J 1978; 40（增刊）：28-37
• Fernández-Falgueras A，Sarquella-Brugada G，Brugada J，Brugada R，Campuzano O.心脏通道病和猝死：最近的临床和遗传进步。生物学（巴塞尔）。 2017年1月29日； 6（1）。 PII：E7。 doi：10.3390/生物学6010007。审查。
• Giudicessi Jr，Ackerman MJ。遗传性心律不齐综合征中不完整的渗透性和可变表达性的决定因素。转换res。 2013年1月； 161（1）：1-14。 doi：10.1016/j.trsl.2012.08.005。 Epub 2012年9月17日。
• Giudicessi Jr，Ackerman MJ。遗传性心律失常综合征中的基因检测：将致病突变与背景遗传噪声区分开。 Curr Opin Cardiol。 2013年1月； 28（1）：63-71。 doi：10.1097/hco.0b013e32835b0a41。审查。
• Gollob MH，Blier L，Brugada R，Champagne J，Chauhan V，Connors S，Gardner M，Green MS，Green MS，Gow R，Gow R，Hamilton R，Harris L，Haarris L，Healey JS，Hodgkinson K，Honewell C，Honeywell C，Kantoch M，Kantoch M，Kirsh J，Krahn A A A A Krahn A A A ，Mullen M，Parkash R，Redfearn D，Rutberg J，Sanatani S，WooA。在遗传测试中使用基因检测的建议纸。可以J Cardiol。 2011 Mar-Apr; 27（2）：232-45。 doi：10.1016/j.cjca.2010.12.078。审查。
• Hofman N，Tan HL，Alders M，Van Langen IM，Wilde AA。主遗传心律不齐综合征中的主动级联筛查：它是否导致预防治疗？ J Am Coll Cardiol。 2010 Jun 8; 55（23）：2570-6。 doi：10.1016/j.jacc.2009.12.063。
• Ingles J，Zodgekar PR，Yeates L，MacCiocca I，Semsarian C，Fatkin D； CSANZ心脏遗传疾病理事会写作小组。遗传性心脏病的基因检测指南。心脏肺循环。 2011年11月； 20（11）：681-7。 doi：10.1016/j.hlc.2011.07.013。审查。
• Li MM，Datto M，Duncavage EJ，Kulkarni S，Lindeman NI，Roy S，Tsimberidou AM，Vnencak-Jones CL，Wolff DJ，Younes A，Nikiforova MN。癌症序列变体解释和报告的标准和指南：分子病理协会，美国临床肿瘤学会和美国病理学家学院的共同共识。 J MOL诊断。 2017年1月； 19（1）：4-23。 doi：10.1016/j.jmoldx.2016.10.002。审查。
• Medeiros-Domingo A，Bhuiyan ZA，Tester DJ，Hofman N，Bikker H，Van Tintelen JP，Mannens MM，Wilde AA，Ackerman MJ。 RYR2编码的Ryanodine受体/钙释放通道先前诊断为患有儿茶酚胺能多态性心室心动过速' target='_blank'>心动过速或基因型阴性，运动诱导的长QT综合征：全面的开放阅读框架突变分析。 J Am Coll Cardiol。 2009年11月24日； 54（22）：2065-74。 doi：10.1016/j.jacc.2009.08.022。
• Mizusawa Y，Wilde AA。布鲁加达综合征。循环心律失常电生理。 2012 Jun 1; 5（3）：606-16。 doi：10.1161/circep.111.964577。审查。
• Nademanee K，Veerakul G，Chandanamattha P，Chaothawee L，Ariyachaipanich A，Jirasiririrojanakorn K，Likittanasombat K，Bhuripanyo K，Bhuripanyo K，Ngarmukos T.预防Brugada综合征的胸膜综合症的预防胸膜综合体的预防。循环。 2011年3月29日； 123（12）：1270-9。 doi：10.1161/CirculationAha.110.972612。 Epub 2011 3月14日。
• Priori SG，Wilde AA，Horie M，Cho Y，Cher er，Berul C，Blom N，Brugada J，Chiang CE，Huikuri H，Kannankeril P，Krahn A，Leenhardt A，Moss A，Moss A，Schwartz PJ，Shimizu W，Shimizu W，Tomaselli G，Tomaselli G，Tomaselli G，Tomaselli G， ，Tracy C；文档审稿人，Ackerman M，Belhassen B，Estes NA 3rd，Fatkin D，Kalman J，Kaufman E，Kirchhof P，Schulze-Bahr E，Wolpert C，Vohra J，Refaat J，Refaat M，Etheridge S，Etheridge SP，Campbell RM，Martin Et，Quek SC，Martin Et，Quek SC，Quek SC ;心律社会；欧洲心律协会；亚太心节奏协会。执行摘要：HRS/EHRA/APHRS专家共识声明，据遗传性心律失常综合症患者的诊断和管理。欧洲。 2013年10月; 15（10）：1389-406。 doi：10.1093/欧洲/EUT272。 EPUB 2013 8月30日。评论。
• Richards S，Aziz N，Bale S，Bick D，Das S，Gastier-Foster J，Grody WW，Hegde M，Lyon E，Spector E，Voelkerding K，Rehm HL； ACMG实验室质量保证委员会。序列变体解释的标准和准则：美国医学遗传学与基因组学学院的共识和分子病理协会的共识。基因医学。 2015年5月； 17（5）：405-24。 doi：10.1038/gim.2015.30。 EPUB 2015 3月5日。
• Schwartz PJ，Priori SG，Spazzolini C，Moss AJ，Vincent GM，Napolitano C，Denjoy I，Guicheney P，Breithardt G，Keating MT，Towbin JA，Beggs JA，Beggs AH，Brink AH，Brink P，Brink P，Wilde AA，Toivonen L，Toivonen L，Robinson JL，Robinson JL，Robinson JL，Robinson JL ，Timothy KW，Corfield V，Wattanasirichaigoon D，Corbett C，Haverkamp W，Schulze-Bahr E，Lehmann MH，Schwartz K，Schwartz K，Coumel P，Bloise R.基因型 - 表型相关性的长期QT综合征：基因特异性诱因： - 威胁性心律失常。循环。 2001年1月2日； 103（1）：89-95。
• Splawski I，Timothy KW，Sharpe LM，Decher N，Kumar P，Bloise R，Napolitano C，Schwartz PJ，Joseph RM，Confouris K，Tager-Flusberg H，Priori SG，Sanguinetti MC，Sanguinetti MC，Keating MT。 CA（V）1.2钙通道功能障碍会导致多系统疾病，包括心律不齐和自闭症。细胞。 2004年10月1日； 119（1）：19-31。
• Wang Q，Shen J，Splawski I，Atkinson D，Li Z，Robinson JL，Moss AJ，Towbin JA，Keating MT。 SCN5A突变与遗传性心律失常，长QT综合征有关。细胞。 1995年3月10日； 80（5）：805-11。
• Zellerhoff S, Pistulli R, Mönnig G, Hinterseer M, Beckmann BM, Köbe J, Steinbeck G, Kääb S, Haverkamp W, Fabritz L, Gradaus R, Breithardt G, Schulze-Bahr E, Böcker D, Kirchhof P. Atrial Arrhythmias in在日常生活条件下的长QT综合征：嵌套案例控制研究。 J心脏电植物学。 2009年4月； 20（4）：401-7。 doi：10.1111/j.1540-8167.2008.01339.x。 Epub 2008年10月27日。

纳入标准：

• 来自Rede d'Or或SãoLuiz及其亲戚的患者
• 患者怀有心律失常及其亲戚
• 因果遗传变异的遗传模式或与心脏通道病及其亲戚共同定义的表型相关的遗传模式

排除标准：

• 没有任何