• 评估EBUS-TBNA与手术之间的一致性[时间范围：17个月]
  评估这两种过程在预测淋巴结转移存在方面的诊断精度
• 通过EBU和手术升级的淋巴结评估[时间范围：17个月]
  两种过程的预测性假阴性和病理升级
• 评估并发症率[时间范围：17个月]
  评估EBUS-TBNA程序中任何类型并发症的发生率

现代分期系统的引入增加了早期阶段的小肺癌的检测[1]。 I期非小细胞肺癌（NSCLC）仅限于肺而无需淋巴结受累，目前，手术切除被认为是标准治疗方法。

最初，通过计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）扫描进行节点分期进行，然后在CT和/或PET暗示Mediatersinal时，用支气管内超声引导的经支流针吸气（EBUS-TBNA）进行了微创侵入性分期进行。节点参与。目前，肺切除术和根治性淋巴结清扫术被认为是早期肺癌的选择治疗方法。

几项研究表明，原发性侵入性非细胞肺癌> 2.0 cm的可能性是鼻腔转移量的两倍，其癌症≤2.0cm，强调小肺癌的淋巴结受累较少，并确认了更好的生存。在我们2011年发表在《欧洲胸外科杂志》上的试点研究[18]中，在120名患者中，有20名患者中有62例肺结核大小小于10毫米的患者中的任何一个均未观察到淋巴结受累。尺寸为11-20毫米，在37个肿瘤中有9个（24％）21-30毫米（P = 0.0007）。

如果认为不是必需的，这些患者可以保留根治性的淋巴结清扫术，从而降低手术风险，术后发病率和手术时间。 A preoperative diagnostic determination to establish the size and correct staging of the tumor is mandatory for appropriate selection of candidates, avoiding unnecessary surgery.

背景和基本原理引入了现代分期系统，例如计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描/CT（PET/CT），其氟脱氧葡萄糖（FDG）在早期阶段增加了对小周围肺癌的检测[1]。 I期非小细胞肺癌（NSCLC）仅限于肺而无需淋巴结受累，目前，手术切除被认为是标准治疗方法。目前，肺切除术和根治性淋巴结清切除术被认为是早期肺癌的首选治疗方法，无论肿瘤大小或宠物的代谢特征如何。但是，新的TNM分类最近表明，很小的肺癌可能比其他肺癌不那么侵略性[2]，这表明一种降低发病率的侵略性手术方法较低。

根据新的TNM分类（第8版），病理IA NSCLC的总体5年生存率分别为85％，T1A和T1C肿瘤分别从80％到90％，而IB期IB肿瘤[64％[ 2]。在I期癌症患者中，肿瘤的大小可能会影响预后和推动生存，如不同的研究证实[7-12]。

几项研究表明，原发性浸润性非细胞肺癌> 2.0 cm的可能性是癌细胞≤2.0cm的两倍，强调小肺癌的淋巴结受累较少，并且确认了更好的生存[11-15 [11-15] ]。基于此，Ishida等。然后是Konaka等。在这种情况下，已经证明缺乏淋巴结受累，并且在这种情况下省略了淋巴结清扫术的可行性[15,16]。但是，Zhoua等人。在存在亚中心疾病的情况下，建议进行系统的淋巴结清扫，在15％的NSCLC <1 cm中发现淋巴结转移，但还包括较高的肿瘤阶段，例如II和III，在他们的研究中，而没有进行PET扫描，而无需进行术前分期的一部分。 [17]。在我们2011年发表在《欧洲胸外科杂志》上的试点研究[18]中，在120名患者中，有20名患者中有62例肺结核大小小于10毫米的患者中的任何一个均未观察到淋巴结受累。尺寸为11-20毫米，在37个肿瘤中有9个（24％）21-30毫米（P = 0.0007）。所有55例结节SUV <2.0和所有26个非固体病变的患者均为PN0（分别为P = 0.0001和P = 0.03）。因此，我们采用了10毫米的结节直径和2.0的截止值作为SUV，以区分淋巴结受累的患者与没有淋巴结的患者。

如果认为不是必需的，这些患者可以保留根治性的淋巴结清扫术，从而降低手术风险，术后发病率和手术时间。 A preoperative diagnostic determination to establish the size and correct staging of the tumor is mandatory for appropriate selection of candidates, avoiding unnecessary surgery.

数据表明，正电子发射断层扫描（PET-FDG）是评估孤立肺结节和淋巴结受累方面的可靠工具[3]。当PET暗示了纵隔淋巴结累及时，标准节点分期最初是非侵入性的，然后使用支气管内超声引导的经支气管穿支针刺（EBUS-TBNA）进行微创分期进行。实际上，EBUS-TBNA是一种微创手术，对肺癌的淋巴结分期产生了高收率[4]。 EBUS-TBNA允许进入副淋巴结站（2R，2L，4R，4L），海底淋巴结（7级），Hilar，Interlobar和Lobar淋巴结（级别10、11、11和12）。先前的研究，包括系统评价和荟萃分析，以及最近的Yasufuku等。 EBUS-TBNA对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗产生了重大影响，其诊断率与纵隔镜检查相当[5,6]。 Annema等。最近已经确认，内射学的敏感性与纵隔镜检查的敏感性相似（分别为85％和79％），并且与并发症率较低相关（1％vs 6％的纵隔镜检查），因此得出结论，内射线学应该是第一步用于纵隔淋巴结阶段[19]。

对于没有纵隔淋巴结转移的患者，对PET和CT的患者，对EBUS-TBNA的需求变得不太清楚。最新的美国胸部医师学院（ACCP）基于证据的指南建议使用PET/CT患有中枢肿瘤或淋巴结肺造嘴疾病（N1）的患者使用针技术侵入性的纵隔分阶段。这是基于该组N2疾病的患病率的增加，但这是1C级建议，基于低质量证据。在患有外周肿瘤的患者中，不建议在PET/CT上表现出纵隔或肺门淋巴结疾病的证据，不建议进行侵入性分期。

鉴于PET/CT患有N0疾病患者的神秘淋巴结转移的患病率似乎高于先前报道的，最近的研究表明价值高达17-22％[20,21]，因此对这些建议提出了担忧。 EBUS-TBNA可能会提供有吸引力的选择来提高分期精度。然而，EBUS-TBNA对PET/CT临床N0/N1疾病患者的敏感性尚不清楚，并且主要基于回顾性研究[22,23]。 Leong等人发表的唯一前瞻性研究。 [24]证明，PET/CT患有N0/N1疾病的患者中有很大一部分患有N2疾病（20％），Ebus-TBNA能够鉴定出大量这些患者的一部分，因此与PET/CT相比提高了诊断精度。独自的。然而，与较大体积纵隔疾病患者的历史数据相比，EBUS-TBNA的敏感性似乎较低[5,6,26]。

审判目标

假设：

• 在选定的系列中，EBUS的总体灵敏度从80-90％（88％）不等，但对于临床N0/N1，降至40-49％。
• 大约24％的早期肺癌> 2 cm和小于5 cm的患者（T1B，C和T2A，B N0 PET-）为N+，而T1A（较小或等于1 cm）的NSCLC都不是NSCLC考虑到不存在N+ [19]。

参考19 pt尺寸所有PN+ <10 mm 62 0（0％）11-20 mm 120 20（17％）> 20 mm 37 9（24％）

7.整体设计和试验计划

7.1研究的设计所有患者的临床I和II临床阶段将是肺和纵隔淋巴结的分期的EBUS-TBNA。

所有患者将在胸外科学会（STS）指南之后，将接受机器人（大鼠）或视频切除术和激进淋巴结清扫术。先前用EBUS-TBNA取样的所有淋巴结将与手术中收获的淋巴结进行比较。

观察到的统计分析（手术）PN-PN+预测EBUS负TN FN升级=（FN+TP）/总患者正阳性FP TP敏感性定义为TP/（TP+FN）的分级，将达到12个升级患者的样本大小将实现假设无效假设下的灵敏度为49％（Leong等人的荟萃分析结果，2018年[22]），检测灵敏度差异> 38.4％的80％功率> 38.4％，并且实际敏感性> 88％ （在Guarize等人的研究中为95.6％，2018年[25]）使用双向二项式测试。

N°升级EBUS升级手术敏感性Leong 2017荟萃分析15％（6-24％）N/A 49％NAUR 2017 167 6％（10/167）10％（12/115）43％（10/21）ONG 2015 220 8％（18/220）27％（27/100）36.7％* Shingyoji 2014 113 6％（7/113）** 17.6％（20/113）35％（7/20）（7/20）VIAL 2018 75 8％ （6/75）20％（15/75）40％（6/15）

假设病理PN+（升级）患者的比例为24％，则需要将50例患者的总样本纳入研究。

如果在12名升级患者中观察到2个或更多FN，则将拒绝该假设。

道德考虑

患者保护负责任的研究者将确保与赫尔辛基宣言一致进行这项研究。

该协议将获得地方道德委员会的批准。

受试者识别将自动归因于试验中注册的每个受试者/患者。该号码将识别主题/患者，必须包含在所有病例报告表中。

知情同意，调查人员必须向每个受试者/患者提供有关试验的口头和书面信息，并且必须确保对受试者的目的充分了解试验，程序，潜在风险，任何不适和预期收益的目的。

受试者/患者必须同意，他/她的数据将以匿名形式进行处理和存储，以评估该试验和任何以后的概述，并且他/她的数据也可以以匿名形式传输到第三方。

必须强调的是，参与是自愿的，并且受试者有权随时撤离审判，而不会偏见。

医师必须在任何相关程序之前获得受试者的自愿，亲自签署（和过时的）知情同意书。

数据提交我们将根据国际人类使用技术要求（ICH）良好临床实践（GCP）指南的国际技术要求进行试验。

案例报告表格将收集有关特定案例报告表的数据。

签署和提交表格所有表格应由首席调查员或指定人签署。

本试验中收集的数据管理数据将发送到欧洲肿瘤学研究所的数据管理办公室。数据管理中心将处理数据，并将生成查询和表格请求。统计学家将执行数据分析。

授权记录首席研究员（PI）应确定由PI监督并批准以示例报告表（CRF），查询等提供信息的临床试验小组的其他成员。

受试者/患者识别日志根据GCP，受试者/患者有权获得机密性。因此，在CRF或传输到数据管理的任何其他文档中不得使用主题“/患者”名称。用于识别受试者/患者的项目包括受试者/患者姓名的缩写，出生日期，注册号。

该研究主席将负责编写协议，审查所有案例报告表格并记录他们对评估表，报告的内容以及发布研究结果的审查。他们通常还将负责回答有关资格，治疗和受试者/患者评估的所有临床问题。

数据和出版政策的财产数据的财产是欧洲肿瘤学研究所。临床试验的主要结果将在经过同行评审的科学杂志上发表。最终的出版物将由研究主席或研究的一个或多个共同投资者撰写。

提交之前，所有出版物，摘要或演示包括与本试验有关的数据（包括本试验有关的数据）将供研究主席。

试验结果将在试验的主要终点达到数据成熟度之前不会发布。

纳入标准：

• 怀疑或经过证明的非小细胞肺癌（NSCLC）临床I和II（直径> 1 cm> 1 cm，小于5 cm，无胸腔入侵）临床N0M0（8th TNM）
• 所有患者必须通过全身CT扫描和PET-FDG上演
• 在CT和CT/PET处的肺门和纵隔水平的术前分阶段（PET和淋巴结短轴<1 cm时，CT扫描）
• 年龄在18至75岁之间

排除标准：

• NSCLC较小或等于1厘米
• 不适合支气管镜检查或手术切除
• 局部晚期或转移性疾病的证据
• 这种恶性肿瘤的先前化学疗法或放疗
• 在过去5年中，其他恶性肿瘤除非黑色素瘤皮肤癌，浅表膀胱癌或癌的原位
• 先前的肺癌手术治疗
• 多个肺部肿瘤

• 评估EBUS-TBNA与手术之间的一致性[时间范围：17个月]
  评估这两种过程在预测淋巴结转移存在方面的诊断精度
• 通过EBU和手术升级的淋巴结评估[时间范围：17个月]
  两种过程的预测性假阴性和病理升级
• 评估并发症率[时间范围：17个月]
  评估EBUS-TBNA程序中任何类型并发症的发生率

现代分期系统的引入增加了早期阶段的小肺癌的检测[1]。 I期非小细胞肺癌（NSCLC）仅限于肺而无需淋巴结受累，目前，手术切除被认为是标准治疗方法。

最初，通过计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）扫描进行节点分期进行，然后在CT和/或PET暗示Mediatersinal时，用支气管内超声引导的经支流针吸气（EBUS-TBNA）进行了微创侵入性分期进行。节点参与。目前，肺切除术和根治性淋巴结清扫术被认为是早期肺癌的选择治疗方法。

几项研究表明，原发性侵入性非细胞肺癌> 2.0 cm的可能性是鼻腔转移量的两倍，其癌症≤2.0cm，强调小肺癌的淋巴结受累较少，并确认了更好的生存。在我们2011年发表在《欧洲胸外科杂志》上的试点研究[18]中，在120名患者中，有20名患者中有62例肺结核大小小于10毫米的患者中的任何一个均未观察到淋巴结受累。尺寸为11-20毫米，在37个肿瘤中有9个（24％）21-30毫米（P = 0.0007）。

如果认为不是必需的，这些患者可以保留根治性的淋巴结清扫术，从而降低手术风险，术后发病率和手术时间。 A preoperative diagnostic determination to establish the size and correct staging of the tumor is mandatory for appropriate selection of candidates, avoiding unnecessary surgery.

背景和基本原理引入了现代分期系统，例如计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描/CT（PET/CT），其氟脱氧葡萄糖（FDG）在早期阶段增加了对小周围肺癌的检测[1]。 I期非小细胞肺癌（NSCLC）仅限于肺而无需淋巴结受累，目前，手术切除被认为是标准治疗方法。目前，肺切除术和根治性淋巴结清切除术被认为是早期肺癌的首选治疗方法，无论肿瘤大小或宠物的代谢特征如何。但是，新的TNM分类最近表明，很小的肺癌可能比其他肺癌不那么侵略性[2]，这表明一种降低发病率的侵略性手术方法较低。

根据新的TNM分类（第8版），病理IA NSCLC的总体5年生存率分别为85％，T1A和T1C肿瘤分别从80％到90％，而IB期IB肿瘤[64％[ 2]。在I期癌症患者中，肿瘤的大小可能会影响预后和推动生存，如不同的研究证实[7-12]。

几项研究表明，原发性浸润性非细胞肺癌> 2.0 cm的可能性是癌细胞≤2.0cm的两倍，强调小肺癌的淋巴结受累较少，并且确认了更好的生存[11-15 [11-15] ]。基于此，Ishida等。然后是Konaka等。在这种情况下，已经证明缺乏淋巴结受累，并且在这种情况下省略了淋巴结清扫术的可行性[15,16]。但是，Zhoua等人。在存在亚中心疾病的情况下，建议进行系统的淋巴结清扫，在15％的NSCLC <1 cm中发现淋巴结转移，但还包括较高的肿瘤阶段，例如II和III，在他们的研究中，而没有进行PET扫描，而无需进行术前分期的一部分。 [17]。在我们2011年发表在《欧洲胸外科杂志》上的试点研究[18]中，在120名患者中，有20名患者中有62例肺结核大小小于10毫米的患者中的任何一个均未观察到淋巴结受累。尺寸为11-20毫米，在37个肿瘤中有9个（24％）21-30毫米（P = 0.0007）。所有55例结节SUV <2.0和所有26个非固体病变的患者均为PN0（分别为P = 0.0001和P = 0.03）。因此，我们采用了10毫米的结节直径和2.0的截止值作为SUV，以区分淋巴结受累的患者与没有淋巴结的患者。

如果认为不是必需的，这些患者可以保留根治性的淋巴结清扫术，从而降低手术风险，术后发病率和手术时间。 A preoperative diagnostic determination to establish the size and correct staging of the tumor is mandatory for appropriate selection of candidates, avoiding unnecessary surgery.

数据表明，正电子发射断层扫描（PET-FDG）是评估孤立肺结节和淋巴结受累方面的可靠工具[3]。当PET暗示了纵隔淋巴结累及时，标准节点分期最初是非侵入性的，然后使用支气管内超声引导的经支气管穿支针刺（EBUS-TBNA）进行微创分期进行。实际上，EBUS-TBNA是一种微创手术，对肺癌的淋巴结分期产生了高收率[4]。 EBUS-TBNA允许进入副淋巴结站（2R，2L，4R，4L），海底淋巴结（7级），Hilar，Interlobar和Lobar淋巴结（级别10、11、11和12）。先前的研究，包括系统评价和荟萃分析，以及最近的Yasufuku等。 EBUS-TBNA对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗产生了重大影响，其诊断率与纵隔镜检查相当[5,6]。 Annema等。最近已经确认，内射学的敏感性与纵隔镜检查的敏感性相似（分别为85％和79％），并且与并发症率较低相关（1％vs 6％的纵隔镜检查），因此得出结论，内射线学应该是第一步用于纵隔淋巴结阶段[19]。

对于没有纵隔淋巴结转移的患者，对PET和CT的患者，对EBUS-TBNA的需求变得不太清楚。最新的美国胸部医师学院（ACCP）基于证据的指南建议使用PET/CT患有中枢肿瘤或淋巴结肺造嘴疾病（N1）的患者使用针技术侵入性的纵隔分阶段。这是基于该组N2疾病的患病率的增加，但这是1C级建议，基于低质量证据。在患有外周肿瘤的患者中，不建议在PET/CT上表现出纵隔或肺门淋巴结疾病的证据，不建议进行侵入性分期。

鉴于PET/CT患有N0疾病患者的神秘淋巴结转移的患病率似乎高于先前报道的，最近的研究表明价值高达17-22％[20,21]，因此对这些建议提出了担忧。 EBUS-TBNA可能会提供有吸引力的选择来提高分期精度。然而，EBUS-TBNA对PET/CT临床N0/N1疾病患者的敏感性尚不清楚，并且主要基于回顾性研究[22,23]。 Leong等人发表的唯一前瞻性研究。 [24]证明，PET/CT患有N0/N1疾病的患者中有很大一部分患有N2疾病（20％），Ebus-TBNA能够鉴定出大量这些患者的一部分，因此与PET/CT相比提高了诊断精度。独自的。然而，与较大体积纵隔疾病患者的历史数据相比，EBUS-TBNA的敏感性似乎较低[5,6,26]。

审判目标

假设：

• 在选定的系列中，EBUS的总体灵敏度从80-90％（88％）不等，但对于临床N0/N1，降至40-49％。
• 大约24％的早期肺癌> 2 cm和小于5 cm的患者（T1B，C和T2A，B N0 PET-）为N+，而T1A（较小或等于1 cm）的NSCLC都不是NSCLC考虑到不存在N+ [19]。

参考19 pt尺寸所有PN+ <10 mm 62 0（0％）11-20 mm 120 20（17％）> 20 mm 37 9（24％）

7.整体设计和试验计划

7.1研究的设计所有患者的临床I和II临床阶段将是肺和纵隔淋巴结的分期的EBUS-TBNA。

所有患者将在胸外科学会（STS）指南之后，将接受机器人（大鼠）或视频切除术和激进淋巴结清扫术。先前用EBUS-TBNA取样的所有淋巴结将与手术中收获的淋巴结进行比较。

观察到的统计分析（手术）PN-PN+预测EBUS负TN FN升级=（FN+TP）/总患者正阳性FP TP敏感性定义为TP/（TP+FN）的分级，将达到12个升级患者的样本大小将实现假设无效假设下的灵敏度为49％（Leong等人的荟萃分析结果，2018年[22]），检测灵敏度差异> 38.4％的80％功率> 38.4％，并且实际敏感性> 88％ （在Guarize等人的研究中为95.6％，2018年[25]）使用双向二项式测试。

N°升级EBUS升级手术敏感性Leong 2017荟萃分析15％（6-24％）N/A 49％NAUR 2017 167 6％（10/167）10％（12/115）43％（10/21）ONG 2015 220 8％（18/220）27％（27/100）36.7％* Shingyoji 2014 113 6％（7/113）** 17.6％（20/113）35％（7/20）（7/20）VIAL 2018 75 8％ （6/75）20％（15/75）40％（6/15）

假设病理PN+（升级）患者的比例为24％，则需要将50例患者的总样本纳入研究。

如果在12名升级患者中观察到2个或更多FN，则将拒绝该假设。

道德考虑

患者保护负责任的研究者将确保与赫尔辛基宣言一致进行这项研究。

该协议将获得地方道德委员会的批准。

受试者识别将自动归因于试验中注册的每个受试者/患者。该号码将识别主题/患者，必须包含在所有病例报告表中。

知情同意，调查人员必须向每个受试者/患者提供有关试验的口头和书面信息，并且必须确保对受试者的目的充分了解试验，程序，潜在风险，任何不适和预期收益的目的。

受试者/患者必须同意，他/她的数据将以匿名形式进行处理和存储，以评估该试验和任何以后的概述，并且他/她的数据也可以以匿名形式传输到第三方。

必须强调的是，参与是自愿的，并且受试者有权随时撤离审判，而不会偏见。

医师必须在任何相关程序之前获得受试者的自愿，亲自签署（和过时的）知情同意书。

数据提交我们将根据国际人类使用技术要求（ICH）良好临床实践（GCP）指南的国际技术要求进行试验。

案例报告表格将收集有关特定案例报告表的数据。

签署和提交表格所有表格应由首席调查员或指定人签署。

本试验中收集的数据管理数据将发送到欧洲肿瘤学研究所的数据管理办公室。数据管理中心将处理数据，并将生成查询和表格请求。统计学家将执行数据分析。

授权记录首席研究员（PI）应确定由PI监督并批准以示例报告表（CRF），查询等提供信息的临床试验小组的其他成员。

受试者/患者识别日志根据GCP，受试者/患者有权获得机密性。因此，在CRF或传输到数据管理的任何其他文档中不得使用主题“/患者”名称。用于识别受试者/患者的项目包括受试者/患者姓名的缩写，出生日期，注册号。

该研究主席将负责编写协议，审查所有案例报告表格并记录他们对评估表，报告的内容以及发布研究结果的审查。他们通常还将负责回答有关资格，治疗和受试者/患者评估的所有临床问题。

数据和出版政策的财产数据的财产是欧洲肿瘤学研究所。临床试验的主要结果将在经过同行评审的科学杂志上发表。最终的出版物将由研究主席或研究的一个或多个共同投资者撰写。

提交之前，所有出版物，摘要或演示包括与本试验有关的数据（包括本试验有关的数据）将供研究主席。

试验结果将在试验的主要终点达到数据成熟度之前不会发布。

纳入标准：

• 怀疑或经过证明的非小细胞肺癌（NSCLC）临床I和II（直径> 1 cm> 1 cm，小于5 cm，无胸腔入侵）临床N0M0（8th TNM）
• 所有患者必须通过全身CT扫描和PET-FDG上演
• 在CT和CT/PET处的肺门和纵隔水平的术前分阶段（PET和淋巴结短轴<1 cm时，CT扫描）
• 年龄在18至75岁之间

排除标准：

• NSCLC较小或等于1厘米
• 不适合支气管镜检查或手术切除
• 局部晚期或转移性疾病的证据
• 这种恶性肿瘤的先前化学疗法或放疗
• 在过去5年中，其他恶性肿瘤除非黑色素瘤皮肤癌，浅表膀胱癌或癌的原位
• 先前的肺癌手术治疗
• 多个肺部肿瘤