• 发生不良事件的发生频率[时间范围：8个月]
  根据NCI-CTCAE V5.0标准发生不良事件的发生频率
• 根据疾病控制率[时间范围：8个月]的治疗功效
  疾病控制率（DCR）：完全反应（CR） +部分反应（PR） +稳定疾病（SD）通过RECIST 1.1标准评估
• 根据无进展生存（PFS）[时间范围：8个月]的治疗功效
  从患者的学习入学率开始的几个月中，直到患者根据RECIST 1.1标准或死亡的进展。
• 根据反应持续时间（DOR）[时间范围：8个月]的治疗功效
  首先确认对第一个记录的肿瘤进展日期（按1.1）或因任何原因而死亡的日期之间的时间（以任何原因发生）
• 根据总生存期（OS）[时间范围：8个月]的治疗功效
  自患者的学习入学至死亡以来的几个月时间。
• CA 19.9 [时间范围：8个月]
  CA 19.9级别降低> 50％
• GLI mRNA和SMA + CAF表达和ORR [时间范围：1个月]
  GLI mRNA与SMA + CAF表达的变化与客观反应率（ORR）之间的相关性。
• GLI mRNA和SMA + CAF表达和PFS [时间范围：1个月]
  GLI mRNA与SMA + CAF表达的变化与无进展生存（PFS）之间的相关性。
• 胶原蛋白结构和ORR [时间范围：1个月]
  胶原蛋白结构变化与客观响应率（ORR）之间的相关性
• 胶原蛋白结构和PFS [时间范围：1个月]
  胶原蛋白结构的变化与无进展生存期（PFS）之间的相关性。
• 淋巴细胞浸润和ORR [时间范围：1个月]
  淋巴细胞浸润和客观反应率（ORR）的变化之间的相关性。
• 淋巴细胞浸润和PFS [时间范围：1个月]
  淋巴细胞浸润的变化与自由进展生存期（PFS）之间的相关性。

• 安全概况[时间范围：8个月]
  根据NCI-CTCAE V5.0标准发生不良事件的发生频率
• 根据疾病控制率[时间范围：8个月]的治疗功效
  疾病控制率（DCR）：完全反应（CR） +部分反应（PR） +稳定疾病（SD）通过RECIST 1.1标准评估
• 根据无进展生存（PFS）[时间范围：8个月]的治疗功效
  从患者的学习入学率开始的几个月中，直到患者根据RECIST 1.1标准或死亡的进展。
• 根据反应持续时间（DOR）[时间范围：8个月]的治疗功效
  首先确认对第一个记录的肿瘤进展日期（按1.1）或因任何原因而死亡的日期之间的时间（以任何原因发生）
• 根据总生存期（OS）[时间范围：8个月]的治疗功效
  自患者的学习入学至死亡以来的几个月时间。
• CA 19.9 [时间范围：8个月]
  CA 19.9级别降低> 50％
• GLI mRNA和SMA + CAF表达和ORR [时间范围：1个月]
  GLI mRNA与SMA + CAF表达的变化与客观反应率（ORR）之间的相关性。
• GLI mRNA和SMA + CAF表达和PFS [时间范围：1个月]
  GLI mRNA与SMA + CAF表达的变化与无进展生存（PFS）之间的相关性。
• 胶原蛋白结构和ORR [时间范围：1个月]
  胶原蛋白结构变化与客观响应率（ORR）之间的相关性
• 胶原蛋白结构和PFS [时间范围：1个月]
  胶原蛋白结构的变化与无进展生存期（PFS）之间的相关性。
• 淋巴细胞浸润和ORR [时间范围：1个月]
  淋巴细胞浸润和客观反应率（ORR）的变化之间的相关性。
• 淋巴细胞浸润和PFS [时间范围：1个月]
  淋巴细胞浸润的变化与自由进展生存期（PFS）之间的相关性。

就死亡率而言，胰腺癌是世界上领先的肿瘤之一，其存活率非常低，主要是由于其在晚期阶段的快速发展和诊断，这使得其治疗极为困难。

由于这种优越性与其他治疗方法，Gemcitabine Plus NAB-Paclitaxel目前被认为是晚期胰腺癌的一线标准治疗方法。

为了找到改善晚期胰腺癌存活的替代方法，本研究旨在通过一线治疗来评估两种实验药物，刺猬途径抑制剂（NLM-001）和CTLA-4阻滞剂（Zalifrelimab）的疗效（Zalifrelimab） ）在先前未经治疗的晚期胰腺癌患者中。

• 药物：吉西他滨
  在第1、8和15天（常规化疗）的吉西他滨1000 mg/m2 IV。
• 药物：NAB紫杉醇
  第1、8和15天（常规化疗）的NAB-丙二酰二昔二奈二酰二酰二酰二叶二叶二叶二二昔二叶。
• 药物：NLM-001
  NLM-001在前3个周期内给药。
• 药物：Zalifrelimab
  Zalifrelimab每6周给药。

纳入标准：

1. 调查人员必须确保患者能够理解研究的要求并提供知情同意
2. 年龄≥18岁
3. 胰腺癌的组织学或细胞学诊断
4. IV期疾病
5. 没有事先治疗晚期疾病。如果至少六个月从上次的化学疗法治疗中经过了至少六个月的时间，则接受化疗的局部疾病疗法。
6. 由研究者确定的每条恢复1.1的可测量疾病
7. ECOG（东部合作肿瘤学小组）PS 0-1

8. 足够的造血，肾脏和肝功能定义为：

   • 中性粒细胞计数≥1.5x 109 / l
   • 血小板计数≥100x 109 / l
   • 胆红素≤1.5x ULN（正常的上限）
   • 肝病患者的AST和 /或ALT≤2.5x ULN或≤5
   • 血清肌酐≤1.5x ULN
9. CA 19.9> 150 U / ml的基线水平
10. 肿瘤病变可用于安全重复活检
11. 育龄的妇女和希望参加研究的男性必须同意使用适当的避孕方法从签署知情同意书中使用适当的避孕方法，直到停药后的3个月后，有足够的避孕药，包括禁欲，口服避孕药，透皮贴剂和透皮贴片和注射延长孕激素（至少在研究药物给药前4周开始），双屏障方法：避孕套或雌性避孕套（diaphragm或避孕套 /阴道）加精子疗法，宫内内装置（IUD），植入物或A如果男性是妇女唯一的性伴侣，则阴道环（至少在调查药物进行研究前4周放置）或男性伴侣灭菌（带有Azoospermia的文献的输精管切除术（带有Azoospermia的文献记录））。

研究人员必须确保招募的患者能够满足所有研究要求，包括肿瘤活检，化疗和监测。

排除标准：

1. 可能干扰患者的资格或治疗的主动感染，疾病或严重的疾病
2. 精神病病史将损害患者理解或遵守协议要求或提供知情同意的能力的能力
3. 并发抗肿瘤疗法
4. 怀孕或哺乳的妇女
5. 归因于相似化学结构或类似生物学药物组成的化合物的过敏反应史
6. 威胁生命的严重不良事件的历史
7. 晚期胰腺癌的化学疗法或化学放射治疗
8. 需要或接受有效CYP3A4抑制剂和诱导剂治疗的患者。
9. 除了原位子宫颈癌或非甲状腺瘤皮肤癌外，其他5年内治疗的恶性肿瘤。
10. 间质性肺部疾病的史。
11. 将排除患有病史或存在的受试者或存在难以实现止血的受试者。

12. 原发性或继发性免疫缺陷，包括免疫抑制疾病，自身免疫性疾病（包括自身免疫性内分泌病）或免疫抑制药物的使用。

    注意：患有1型糖尿病的受试者，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能亢进或甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗。允许患有2型糖尿病的受试者。

13. 具有人类免疫缺陷病毒1和2的已知史的受试者，人类T淋巴病毒1。

14. 在研究药物第一次给药之前，在以下间隔内施用抗癌药物或研究药物：

    1. ≤14天的化学疗法，靶向小分子疗法或放射治疗。受试者也必须因治疗而患有放射性肺炎，如果他们患有慢性皮质类固醇患有肺炎的慢性皮质类固醇，则不能参与研究。允许1周的洗涤量用于非中枢神经系统（CNS）疾病的姑息辐射，并获得医疗监测率的批准。

       注意：双膦酸盐和denosumab被允许药物。

    2. 先前皮质类固醇治疗的7天≤7天，但以下例外：

       • 允许使用吸入或局部皮质类固醇。
       • 允许对染料过敏的射线照相成像进行皮质类固醇药物治疗。
       • 在与医疗监测器协商后，可以批准使用生理皮质类固醇替代疗法。
    3. 出于任何原因，基于免疫抑制的治疗≤7天，上面有其他皮质类固醇治疗的例外。
    4. 所有其他研究研究药物或设备的第一次剂量研究治疗前≤21天或5个半衰期。对于长期失败的研究代理（例如，> 5天），在第五个半衰期之前入学需要医疗监测率批准。

15. 在开始治疗之前，尚未从先前疗法的毒性作用和/或并发症中恢复到≤1级。

    注意：≤2级神经病和脱发的受试者是一个例外，可能会招募。

16. 在研究者认为，异常心电图的历史或存在在临床上是有意义的。
17. 同时参加其他研究药物试验。
18. 具有CNS肿瘤，转移（ES）和/或癌性脑膜炎，可以在筛查期间获得的基线脑成像上鉴定出来，或在同意之前鉴定出来。

注意：患有已接受治疗的脑转移病史的受试者只要在筛查时显示出稳定的上置病变的证据（定义为2个脑图像，这两者都是在治疗脑转移后获得的。这些成像扫描都应获得相隔≥4周）。此外，由于脑转移而产生的任何神经系统症状或治疗都必须恢复到基线或解决。对于接受类固醇作为脑转移治疗一部分的个体，必须在第一次剂量的研究药物前7天停止≥7天。

• Apices Soluciones sl
• Agenus Inc.

• 发生不良事件的发生频率[时间范围：8个月]
  根据NCI-CTCAE V5.0标准发生不良事件的发生频率
• 根据疾病控制率[时间范围：8个月]的治疗功效
  疾病控制率（DCR）：完全反应（CR） +部分反应（PR） +稳定疾病（SD）通过RECIST 1.1标准评估
• 根据无进展生存（PFS）[时间范围：8个月]的治疗功效
  从患者的学习入学率开始的几个月中，直到患者根据RECIST 1.1标准或死亡的进展。
• 根据反应持续时间（DOR）[时间范围：8个月]的治疗功效
  首先确认对第一个记录的肿瘤进展日期（按1.1）或因任何原因而死亡的日期之间的时间（以任何原因发生）
• 根据总生存期（OS）[时间范围：8个月]的治疗功效
  自患者的学习入学至死亡以来的几个月时间。
• CA 19.9 [时间范围：8个月]
  CA 19.9级别降低> 50％
• GLI mRNA和SMA + CAF表达和ORR [时间范围：1个月]
  GLI mRNA与SMA + CAF表达的变化与客观反应率（ORR）之间的相关性。
• GLI mRNA和SMA + CAF表达和PFS [时间范围：1个月]
  GLI mRNA与SMA + CAF表达的变化与无进展生存（PFS）之间的相关性。
• 胶原蛋白结构和ORR [时间范围：1个月]
  胶原蛋白结构变化与客观响应率（ORR）之间的相关性
• 胶原蛋白结构和PFS [时间范围：1个月]
  胶原蛋白结构的变化与无进展生存期（PFS）之间的相关性。
• 淋巴细胞浸润和ORR [时间范围：1个月]
  淋巴细胞浸润和客观反应率（ORR）的变化之间的相关性。
• 淋巴细胞浸润和PFS [时间范围：1个月]
  淋巴细胞浸润的变化与自由进展生存期（PFS）之间的相关性。

• 安全概况[时间范围：8个月]
  根据NCI-CTCAE V5.0标准发生不良事件的发生频率
• 根据疾病控制率[时间范围：8个月]的治疗功效
  疾病控制率（DCR）：完全反应（CR） +部分反应（PR） +稳定疾病（SD）通过RECIST 1.1标准评估
• 根据无进展生存（PFS）[时间范围：8个月]的治疗功效
  从患者的学习入学率开始的几个月中，直到患者根据RECIST 1.1标准或死亡的进展。
• 根据反应持续时间（DOR）[时间范围：8个月]的治疗功效
  首先确认对第一个记录的肿瘤进展日期（按1.1）或因任何原因而死亡的日期之间的时间（以任何原因发生）
• 根据总生存期（OS）[时间范围：8个月]的治疗功效
  自患者的学习入学至死亡以来的几个月时间。
• CA 19.9 [时间范围：8个月]
  CA 19.9级别降低> 50％
• GLI mRNA和SMA + CAF表达和ORR [时间范围：1个月]
  GLI mRNA与SMA + CAF表达的变化与客观反应率（ORR）之间的相关性。
• GLI mRNA和SMA + CAF表达和PFS [时间范围：1个月]
  GLI mRNA与SMA + CAF表达的变化与无进展生存（PFS）之间的相关性。
• 胶原蛋白结构和ORR [时间范围：1个月]
  胶原蛋白结构变化与客观响应率（ORR）之间的相关性
• 胶原蛋白结构和PFS [时间范围：1个月]
  胶原蛋白结构的变化与无进展生存期（PFS）之间的相关性。
• 淋巴细胞浸润和ORR [时间范围：1个月]
  淋巴细胞浸润和客观反应率（ORR）的变化之间的相关性。
• 淋巴细胞浸润和PFS [时间范围：1个月]
  淋巴细胞浸润的变化与自由进展生存期（PFS）之间的相关性。

就死亡率而言，胰腺癌是世界上领先的肿瘤之一，其存活率非常低，主要是由于其在晚期阶段的快速发展和诊断，这使得其治疗极为困难。

由于这种优越性与其他治疗方法，Gemcitabine Plus NAB-Paclitaxel目前被认为是晚期胰腺癌的一线标准治疗方法。

为了找到改善晚期胰腺癌存活的替代方法，本研究旨在通过一线治疗来评估两种实验药物，刺猬途径抑制剂（NLM-001）和CTLA-4阻滞剂（Zalifrelimab）的疗效（Zalifrelimab） ）在先前未经治疗的晚期胰腺癌患者中。

• 药物：吉西他滨
  在第1、8和15天（常规化疗）的吉西他滨1000 mg/m2 IV。
• 药物：NAB紫杉醇
  第1、8和15天（常规化疗）的NAB-丙二酰二昔二奈二酰二酰二酰二叶二叶二叶二二昔二叶。
• 药物：NLM-001
  NLM-001在前3个周期内给药。
• 药物：Zalifrelimab
  Zalifrelimab每6周给药。

纳入标准：

1. 调查人员必须确保患者能够理解研究的要求并提供知情同意
2. 年龄≥18岁
3. 胰腺癌的组织学或细胞学诊断
4. IV期疾病
5. 没有事先治疗晚期疾病。如果至少六个月从上次的化学疗法治疗中经过了至少六个月的时间，则接受化疗的局部疾病疗法。
6. 由研究者确定的每条恢复1.1的可测量疾病
7. ECOG（东部合作肿瘤学小组）PS 0-1

8. 足够的造血，肾脏和肝功能定义为：

   • 中性粒细胞计数≥1.5x 109 / l
   • 血小板计数≥100x 109 / l
   • 胆红素≤1.5x ULN（正常的上限）
   • 肝病患者的AST和 /或ALT≤2.5x ULN或≤5
   • 血清肌酐≤1.5x ULN
9. CA 19.9> 150 U / ml的基线水平
10. 肿瘤病变可用于安全重复活检
11. 育龄的妇女和希望参加研究的男性必须同意使用适当的避孕方法从签署知情同意书中使用适当的避孕方法，直到停药后的3个月后，有足够的避孕药，包括禁欲，口服避孕药，透皮贴剂和透皮贴片和注射延长孕激素（至少在研究药物给药前4周开始），双屏障方法：避孕套或雌性避孕套（diaphragm或避孕套 /阴道）加精子疗法，宫内内装置（IUD），植入物或A如果男性是妇女唯一的性伴侣，则阴道环（至少在调查药物进行研究前4周放置）或男性伴侣灭菌（带有Azoospermia的文献的输精管切除术（带有Azoospermia的文献记录））。

研究人员必须确保招募的患者能够满足所有研究要求，包括肿瘤活检，化疗和监测。

排除标准：

1. 可能干扰患者的资格或治疗的主动感染，疾病或严重的疾病
2. 精神病病史将损害患者理解或遵守协议要求或提供知情同意的能力的能力
3. 并发抗肿瘤疗法
4. 怀孕或哺乳的妇女
5. 归因于相似化学结构或类似生物学药物组成的化合物的过敏反应史
6. 威胁生命的严重不良事件的历史
7. 晚期胰腺癌的化学疗法或化学放射治疗
8. 需要或接受有效CYP3A4抑制剂和诱导剂治疗的患者。
9. 除了原位子宫颈癌或非甲状腺瘤皮肤癌外，其他5年内治疗的恶性肿瘤。
10. 间质性肺部疾病的史。
11. 将排除患有病史或存在的受试者或存在难以实现止血的受试者。

12. 原发性或继发性免疫缺陷，包括免疫抑制疾病，自身免疫性疾病（包括自身免疫性内分泌病）或免疫抑制药物的使用。

    注意：患有1型糖尿病的受试者，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗。允许患有2型糖尿病的受试者。

13. 具有人类免疫缺陷病毒1和2的已知史的受试者，人类T淋巴病毒1。

14. 在研究药物第一次给药之前，在以下间隔内施用抗癌药物或研究药物：

    1. ≤14天的化学疗法，靶向小分子疗法或放射治疗。受试者也必须因治疗而患有放射性肺炎，如果他们患有慢性皮质类固醇患有肺炎的慢性皮质类固醇，则不能参与研究。允许1周的洗涤量用于非中枢神经系统（CNS）疾病的姑息辐射，并获得医疗监测率的批准。

       注意：双膦酸盐和denosumab被允许药物。

    2. 先前皮质类固醇治疗的7天≤7天，但以下例外：

       • 允许使用吸入或局部皮质类固醇。
       • 允许对染料过敏的射线照相成像进行皮质类固醇药物治疗。
       • 在与医疗监测器协商后，可以批准使用生理皮质类固醇替代疗法。
    3. 出于任何原因，基于免疫抑制的治疗≤7天，上面有其他皮质类固醇治疗的例外。
    4. 所有其他研究研究药物或设备的第一次剂量研究治疗前≤21天或5个半衰期。对于长期失败的研究代理（例如，> 5天），在第五个半衰期之前入学需要医疗监测率批准。

15. 在开始治疗之前，尚未从先前疗法的毒性作用和/或并发症中恢复到≤1级。

    注意：≤2级神经病和脱发的受试者是一个例外，可能会招募。

16. 在研究者认为，异常心电图的历史或存在在临床上是有意义的。
17. 同时参加其他研究药物试验。
18. 具有CNS肿瘤，转移（ES）和/或癌性脑膜炎，可以在筛查期间获得的基线脑成像上鉴定出来，或在同意之前鉴定出来。

注意：患有已接受治疗的脑转移病史的受试者只要在筛查时显示出稳定的上置病变的证据（定义为2个脑图像，这两者都是在治疗脑转移后获得的。这些成像扫描都应获得相隔≥4周）。此外，由于脑转移而产生的任何神经系统症状或治疗都必须恢复到基线或解决。对于接受类固醇作为脑转移治疗一部分的个体，必须在第一次剂量的研究药物前7天停止≥7天。

• Apices Soluciones sl
• Agenus Inc.