• 第二阶段：ORR [时间范围：疾病进展]
  在第二阶段，在每个队列中，将报告经历PR或CR的参与者的比例以及95％的置信区间。
• I阶段：MTD [时间范围：I期]
  在第一阶段，将通过剂量水平，类型和等级报告在每个剂量水平上确定的毒性。

• 无进展生存率（PFS）[时间范围：疾病进展]
  使用Kaplan-Meier方法伴随着中位数及其95％的置信区间，将从研究日期直到进展或死亡的日期或死亡而无需进展的日期计算出无进展生存期（PFS）。
• 总体生存（OS）[时间范围：死亡]
  总生存期（OS）将从研究日期到死亡日期进行计算。
• 毒性等级和类型[时间范围：治疗期间]
  为了评估PARP抑制剂HRD肿瘤和先前治疗的SCLC中II期同伴中的安全性和耐受性，将报告所有在这两个同类中接受治疗的患者的毒性等级和类型。
• 响应持续时间[时间范围：疾病进展]
  响应持续时间将通过Kaplan-Meier方法计算（伴随着中位数及其95％的置信区间），从日期响应开始，直到进展或宣布响应已终止，如果参与者有PR或Cr。
• 安全性和耐受性[时间范围：治疗期间]
  组合的安全性和耐受性将通过剂量水平以及毒性的类型和等级来描述每CTCAE v5.0的不良事件（AE）。这将集中在第一阶段，但也会在第二阶段报告。

背景：

FDA已批准了几种小分子多聚合酶聚合酶抑制剂（PARPI），用于多种同源重组（HR）缺陷的癌症。尽管具有可衡量的初始益处，但PARPI耐药性是诊所的主要问题。没有建立的标准来照顾parpi后患有疾病进展的患者。

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵略性癌症，预后不良。尽管最初对化学敏感，但肿瘤在复发时总是具有化学抗性。目前，针对化疗后患有疾病进展的患者的可用疗法可获得有限的益处，并且大多数患者在复发后死亡。

在临床前研究中，共济失调性毛细血管扩张和RAD3相关蛋白（ATR）抑制作用可以克服恢复HR或恢复叉子保护的肿瘤中的PARPI/化学疗法抗性。然而，由于重叠的毒性，特别是骨髓抑制，DNA损伤反应抑制剂和化疗的组合在临床上可能具有挑战性。

为了减轻与骨髓抑制有关的一些重叠毒性，我们提出了一种策略，该策略融合了靶向DNA的降低DNA化疗递送（使用抗体药物结合物等方法）和ATR抑制剂的剂量调度。

sacituzumab govitecan是一种抗体 - 药物结合物，包括拓扑酶-i抑制camptothecin，SN-38，与靶向人性化抗体有关的人性化抗体，靶向滋养细胞的细胞表面表面抗原2（Trop-2），并被授予FDA，以fda为fda，以fda为trodiple-trodiple-trodiple-trodiple-neknepty trodiple-newngative trodiple-nekngative trodiple-nekangative至少接受过两种先前治疗转移性疾病疗法的癌症患者。

Berzosertib是A阶段和II期临床试验中ATR的有效和选择性激酶抑制剂，作为单一药物，并与化学疗法，放射线和其他抗癌药结合使用。

我们假设Berzosertib与Sacituzumab Govitecan的结合将为患有PARPI耐药性肿瘤和耐化学疗法的SCLC的患者提供有效的治疗选择。

主要目标：

第一阶段：确定sacituzumab govitecan的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib结合使用。

II阶段HRD队列：评估Sacituzumab Govitecan和Berzosertib在先前治疗的HRD参与者中的疗效（ORR）的功效。

II阶段SCLC队列：评估Sacituzumab Govitecan和Berzosertib在先前治疗的SCLC参与者中的ORR的疗效。

合格：

所有阶段：受试者必须大于或等于18岁，并且具有小于或等于2的性能状态（ECOG）。

第一阶段：具有晚期实体瘤的成年参与者，至少一种先前的化学疗法进展。

II期HRD队列：已知的HRD癌症，并记录了种​​系或体细胞BRCA突变或其他HRD种系突变的证据，或者肿瘤为HRD阳性；进行性疾病，同时服用PARPI作为先前的疗法或完成PARPI治疗后的6个月内。

II期SCLC队列：至少一种先前基于铂的治疗后，经过复发性SCLC。

设计：

这是一项I/II期开放标签临床试验，鉴定了Sacituzumab Govitecan的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib在I期试验中结合使用，并评估了Sacituzumab Govitecan和Govitecan和Govitecan和sacituzumab Govitecan和sacituzumab govitecan和sacituzumab govitecan和sacity响应的疗效在II期试验中，Berzosertib作为复发性SCLC和HRD阳性肿瘤的受试者的治疗。本研究的应计天花板将设置为70。

参与者将在第1天和第8天接受Sacituzumab Govitecan，在第2天和第9天接受Berzosertib，每21天（1周期）进行一次，直到疾病进展或无法忍受的副作用的发展为止。

血液，毛囊和肿瘤将在各个时间点收集以支持探索性目标。

第一阶段将遵循3+3的设计：剂量将在3-6名参与者的队列中升级，每个参与者的剂量与berzosertib和sacituzumab govitecan的单个剂量在连续的剂量水平上增加。

II期HRD队列和II期SCLC队列将使用Simon两阶段的最小值设计进行，以排除HRD的不可接受的低5％响应率（P0 = 0.05）和10％（P = 0.10）的响应率对于SCLC，有利于目标响应率为20％（P1 = 0.20）和30％（P1 = 0.30）。

背景：

FDA已批准了几种小分子多聚合酶聚合酶抑制剂（PARPI），用于多种同源重组（HR）缺陷的癌症。尽管具有可衡量的初始益处，但PARPI耐药性是诊所的主要问题。没有建立的标准来照顾parpi后患有疾病进展的患者。

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵略性癌症，预后不良。尽管最初对化学敏感，但肿瘤在复发时总是具有化学抗性。目前，针对化疗后患有疾病进展的患者的可用疗法可获得有限的益处，并且大多数患者在复发后死亡。

在临床前研究中，共济失调性毛细血管扩张和RAD3相关蛋白（ATR）抑制作用可以克服恢复HR或恢复叉子保护的肿瘤中的PARPI/化学疗法抗性。然而，由于重叠的毒性，特别是骨髓抑制，DNA损伤反应抑制剂和化疗的组合在临床上可能具有挑战性。

为了减轻与骨髓抑制有关的一些重叠毒性，我们提出了一种策略，该策略融合了靶向DNA的降低DNA化疗递送（使用抗体药物结合物等方法）和ATR抑制剂的剂量调度。

sacituzumab govitecan是一种抗体 - 药物结合物，包括拓扑酶-i抑制camptothecin，SN-38，与靶向人性化抗体有关的人性化抗体靶向滋养细胞细胞表面表面抗原2（Trop-2），并被批准为fda，trodeLemark（trodeLemark）（TrodeLemark）批准 - 乳腺癌患者至少接受了两种先前的转移性疾病疗法。

Berzosertib是A阶段和II期临床试验中ATR的有效和选择性激酶抑制剂，作为单一药物，并与化学疗法，放射线和其他抗癌药结合使用。

我们假设Berzosertib与Sacituzumab Govitecan的结合将为患有PARPI耐药性肿瘤和耐化学疗法的SCLC的患者提供有效的治疗选择。

主要目标：

第一阶段：确定sacituzumab govitecan的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib结合使用。

II阶段HRD队列：评估Sacituzumab Govitecan和Berzosertib在先前治疗的HRD参与者中的疗效（ORR）的功效。

II阶段SCLC队列：评估Sacituzumab Govitecan和Berzosertib在先前治疗的SCLC参与者中的ORR的疗效。

合格：

所有阶段：受试者必须大于或等于18岁，并且具有小于或等于2的性能状态（ECOG）。

第一阶段：具有晚期实体瘤的成年参与者，至少一种先前的化学疗法进展。

II期HRD队列：已知的HRD癌症，并记录了种​​系或体细胞BRCA突变或其他HRD种系突变的证据，或者肿瘤为HRD阳性；进行性疾病，同时服用PARPI作为先前的疗法或完成PARPI治疗后的6个月内。

II期SCLC队列：至少一种先前基于铂的治疗后，经过复发性SCLC。

设计：

这是一项I/II期开放标签临床试验，鉴定了Sacituzumab Govitecan的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib在I期试验中结合使用，并评估了Sacituzumab Govitecan和Govitecan和Govitecan和sacituzumab Govitecan和sacituzumab govitecan和sacituzumab govitecan和sacity响应的疗效在II期试验中，Berzosertib作为复发性SCLC和HRD阳性肿瘤的受试者的治疗。本研究的应计天花板将设置为70。

参与者将在第1天和第8天接受Sacituzumab Govitecan，在第2天和第9天接受Berzosertib，每21天（1周期）进行一次，直到疾病进展或无法忍受的副作用的发展为止。

血液，毛囊和肿瘤将在各个时间点收集以支持探索性目标。

第一阶段将遵循3+3的设计：剂量将在3-6名参与者的队列中升级，每个参与者的剂量与berzosertib和sacituzumab govitecan的单个剂量在连续的剂量水平上增加。

II期HRD队列和II期SCLC队列将使用Simon两阶段的最小值设计进行，以排除HRD的不可接受的低5％响应率（P0 = 0.05）和10％（P = 0.10）的响应率对于SCLC，有利于目标响应率为20％（P1 = 0.20）和30％（P1 = 0.30）。

• 人力资源癌症
• SCLC
• 晚期实体瘤

• 药物：Berzosertib
  在静脉输注之前，将以20 mg/ml M6620的供应Berzosertib在水溶液中用5％葡萄糖稀释。
• 药物：sacituzumab govitecan
  Sacituzumab Govitecan将在21天治疗周期的第1天和第8天每周一次作为静脉输注。

• 实验：1/I期
  剂量升级的sacituzumab govitecan和berzosertib
  干预措施：

  • 药物：Berzosertib
  • 药物：sacituzumab govitecan
• 实验：2/II期
  基于第一阶段的MTD，sacituzumab govitecan和Berzosertib处理MTD。
  干预措施：

  • 药物：Berzosertib
  • 药物：sacituzumab govitecan

• 纳入标准：

所有阶段和人群

• 受试者不得在2周内进行化疗或进行重大手术，并在第1天周期前24小时内进行放疗。
• 年龄大于或等于18岁。由于目前尚无剂量或不良事件数据在使用sacituzumab govitecan与少于18岁的参与者中结合使用，因此将儿童排除在这项研究之外，但有资格参加未来的儿科试验。
• ECOG性能状态小于或等于2

• 参与者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 白细胞大于或等于3,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于9.0g/dl
  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 正常机构限制内胆红素的总胆红素
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于2.5 x正常机构上限
  • 肌酐在正常的机构限制内

要么

- 肌酐水平高于机构正常水平的参与者大于或等于30 ml/min/1.73 m2的造克汀清除率

（由Cockcroft-Gault公式计算）。

• 具有定义为无症状转移的神经学稳定的脑转移的参与者或治疗后至少2周（包括脑放射疗法）没有进展或出血的经过治疗的转移。参与者必须在入学前至少7天内脱离任何全身性皮质类固醇来治疗脑转移。
• 可以参加先前用拓扑异构酶1/2抑制剂治疗的参与者。
• 联合研究药物对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知研究剂以及该试验中使用的其他治疗剂是致死性的，因此拥有育儿潜力的女性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或屏障方法；戒酒；戒酒）在接受研究药物的同时，在接受研究药物（Berzosertib或sacituzumab Govitecan）后进行了研究。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。
• 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

第一阶段

• 组织学或细胞学上确认的晚期实体瘤的参与者至少在一种先前的化疗中进展。

• 已知的HRD癌症，并记录了以下至少一个或多个的证据：

  • 致病性或可能的致病性体细胞突变或失活的基因改变参与同源重组的基因（BRCA1，BRCA2，ATM，BRIP1，BARD1，CDK12，CDK12，CHEK1，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，PALB2，PPP2R2，PPP2R2A，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD51D，RAD51D，RAD54L）肿瘤。将接受临床实验室改善法（CLIA）认证实验室的本地测试。不

将允许具有不确定意义的变体（VUS）。

• 如果在循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）测定中鉴定出这种改变，则变体 - 替代部分必须> 20％以表明与主要的肿瘤克隆相关
• 在研究者的一个或多个其他参与肿瘤同源DNA重组修复的基因中的突变可能包括在研究者的

审慎

---通过基因组签名在肿瘤中通过Broca-HR，Foundation One或等效测定

--Presence of pathogenic or likely pathogenic germline mutation/variant in BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, or RAD54L.其他人力资源基因中的种系突变将由研究者的酌情决定。将接受临床实验室改善法（CLIA）认证实验室的本地测试。不允许使用不确定意义的变体（VUS）。

• 参与者必须有可测量的疾病，根据1.1。
• 参与者必须至少有一个被视为安全活检的病变，并愿意进行强制性活检（肿瘤前，治疗，PD）。可能会招募多达10名非生物疾病的参与者。
• 参与者应在服用PARPI作为先前的治疗或完成PARPI治疗后6个月内表现出进行性疾病。不需要对先前的PARPI响应。
• 参与者可能已经在PARPI和入学之间的间隔接受化学疗法。

II期SCLC

• 至少一种先前的基于铂的治疗后，在组织学或细胞学上经常证实的SCLC进行了复发。
• 参与者必须有可测量的疾病，根据1.1。
• 参与者必须至少有一个被视为安全活检的病变，并愿意进行强制性活检（肿瘤前，治疗，PD）。可能会招募多达10名非生物疾病的参与者。

排除标准：

• 接受任何其他研究代理商或同时进行系统性抗癌疗法的参与者。
• 过敏反应的史归因于研究药物或研究中使用的其他药物的相似化学或生物学成分的化合物。
• 有症状性脑转移的参与者。
• 在计划在sacituzumab govitecan的研究期间，需要使用CYP3A的强抑制剂或诱导剂或UGT1A1抑制剂进行治疗的参与者。
• 已知参与者对UGT1A1*28变体等位基因纯合，ugt1a1活性严重降低。
• 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交情况，这些疾病会限制遵守研究要求。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为研究药物具有致死性或流拟牙作用的潜力。因为在母亲用研究药物治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 患有骨髓抑制疾病或白血病' target='_blank'>急性髓性白血病的参与者。
• HIV阳性参与者具有以下例外：抗逆转录病毒疗法的长期（> 5年）HIV> 1个月（不可检测的HIV病毒载荷和CD4计数> 150个细胞/microl），如果主要研究者在临床上没有预期的预期，则可能是符合条件的。重要的药物相互作用。
• 患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染的证据的参与者，除非HBV病毒载量在抑制疗法上必须无法检测到。
• HCV感染的参与者具有以下例外：患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染的参与者，如果无法检测到的HCV病毒载荷，则有资格。

• 第二阶段：ORR [时间范围：疾病进展]
  在第二阶段，在每个队列中，将报告经历PR或CR的参与者的比例以及95％的置信区间。
• I阶段：MTD [时间范围：I期]
  在第一阶段，将通过剂量水平，类型和等级报告在每个剂量水平上确定的毒性。

• 无进展生存率（PFS）[时间范围：疾病进展]
  使用Kaplan-Meier方法伴随着中位数及其95％的置信区间，将从研究日期直到进展或死亡的日期或死亡而无需进展的日期计算出无进展生存期（PFS）。
• 总体生存（OS）[时间范围：死亡]
  总生存期（OS）将从研究日期到死亡日期进行计算。
• 毒性等级和类型[时间范围：治疗期间]
  为了评估PARP抑制剂HRD肿瘤和先前治疗的SCLC中II期同伴中的安全性和耐受性，将报告所有在这两个同类中接受治疗的患者的毒性等级和类型。
• 响应持续时间[时间范围：疾病进展]
  响应持续时间将通过Kaplan-Meier方法计算（伴随着中位数及其95％的置信区间），从日期响应开始，直到进展或宣布响应已终止，如果参与者有PR或Cr。
• 安全性和耐受性[时间范围：治疗期间]
  组合的安全性和耐受性将通过剂量水平以及毒性的类型和等级来描述每CTCAE v5.0的不良事件（AE）。这将集中在第一阶段，但也会在第二阶段报告。

背景：

FDA已批准了几种小分子多聚合酶聚合酶抑制剂（PARPI），用于多种同源重组（HR）缺陷的癌症。尽管具有可衡量的初始益处，但PARPI耐药性是诊所的主要问题。没有建立的标准来照顾parpi后患有疾病进展的患者。

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵略性癌症，预后不良。尽管最初对化学敏感，但肿瘤在复发时总是具有化学抗性。目前，针对化疗后患有疾病进展的患者的可用疗法可获得有限的益处，并且大多数患者在复发后死亡。

在临床前研究中，共济失调性毛细血管扩张和RAD3相关蛋白（ATR）抑制作用可以克服恢复HR或恢复叉子保护的肿瘤中的PARPI/化学疗法抗性。然而，由于重叠的毒性，特别是骨髓抑制，DNA损伤反应抑制剂和化疗的组合在临床上可能具有挑战性。

为了减轻与骨髓抑制有关的一些重叠毒性，我们提出了一种策略，该策略融合了靶向DNA的降低DNA化疗递送（使用抗体药物结合物等方法）和ATR抑制剂的剂量调度。

sacituzumab govitecan是一种抗体 - 药物结合物，包括拓扑酶-i抑制camptothecin，SN-38，与靶向人性化抗体有关的人性化抗体，靶向滋养细胞的细胞表面表面抗原2（Trop-2），并被授予FDA，以fda为fda，以fda为trodiple-trodiple-trodiple-trodiple-neknepty trodiple-newngative trodiple-nekngative trodiple-nekangative至少接受过两种先前治疗转移性疾病疗法的癌症患者。

Berzosertib是A阶段和II期临床试验中ATR的有效和选择性激酶抑制剂，作为单一药物，并与化学疗法，放射线和其他抗癌药结合使用。

我们假设Berzosertib与Sacituzumab Govitecan的结合将为患有PARPI耐药性肿瘤和耐化学疗法的SCLC的患者提供有效的治疗选择。

主要目标：

第一阶段：确定sacituzumab govitecan的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib结合使用。

II阶段HRD队列：评估Sacituzumab Govitecan和Berzosertib在先前治疗的HRD参与者中的疗效（ORR）的功效。

II阶段SCLC队列：评估Sacituzumab Govitecan和Berzosertib在先前治疗的SCLC参与者中的ORR的疗效。

合格：

所有阶段：受试者必须大于或等于18岁，并且具有小于或等于2的性能状态（ECOG）。

第一阶段：具有晚期实体瘤的成年参与者，至少一种先前的化学疗法进展。

II期HRD队列：已知的HRD癌症，并记录了种​​系或体细胞BRCA突变或其他HRD种系突变的证据，或者肿瘤为HRD阳性；进行性疾病，同时服用PARPI作为先前的疗法或完成PARPI治疗后的6个月内。

II期SCLC队列：至少一种先前基于铂的治疗后，经过复发性SCLC。

设计：

这是一项I/II期开放标签临床试验，鉴定了Sacituzumab Govitecan的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib在I期试验中结合使用，并评估了Sacituzumab Govitecan和Govitecan和Govitecan和sacituzumab Govitecan和sacituzumab govitecan和sacituzumab govitecan和sacity响应的疗效在II期试验中，Berzosertib作为复发性SCLC和HRD阳性肿瘤的受试者的治疗。本研究的应计天花板将设置为70。

参与者将在第1天和第8天接受Sacituzumab Govitecan，在第2天和第9天接受Berzosertib，每21天（1周期）进行一次，直到疾病进展或无法忍受的副作用的发展为止。

血液，毛囊和肿瘤将在各个时间点收集以支持探索性目标。

第一阶段将遵循3+3的设计：剂量将在3-6名参与者的队列中升级，每个参与者的剂量与berzosertib和sacituzumab govitecan的单个剂量在连续的剂量水平上增加。

II期HRD队列和II期SCLC队列将使用Simon两阶段的最小值设计进行，以排除HRD的不可接受的低5％响应率（P0 = 0.05）和10％（P = 0.10）的响应率对于SCLC，有利于目标响应率为20％（P1 = 0.20）和30％（P1 = 0.30）。

背景：

FDA已批准了几种小分子多聚合酶聚合酶抑制剂（PARPI），用于多种同源重组（HR）缺陷的癌症。尽管具有可衡量的初始益处，但PARPI耐药性是诊所的主要问题。没有建立的标准来照顾parpi后患有疾病进展的患者。

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵略性癌症，预后不良。尽管最初对化学敏感，但肿瘤在复发时总是具有化学抗性。目前，针对化疗后患有疾病进展的患者的可用疗法可获得有限的益处，并且大多数患者在复发后死亡。

在临床前研究中，共济失调性毛细血管扩张和RAD3相关蛋白（ATR）抑制作用可以克服恢复HR或恢复叉子保护的肿瘤中的PARPI/化学疗法抗性。然而，由于重叠的毒性，特别是骨髓抑制，DNA损伤反应抑制剂和化疗的组合在临床上可能具有挑战性。

为了减轻与骨髓抑制有关的一些重叠毒性，我们提出了一种策略，该策略融合了靶向DNA的降低DNA化疗递送（使用抗体药物结合物等方法）和ATR抑制剂的剂量调度。

sacituzumab govitecan是一种抗体 - 药物结合物，包括拓扑酶-i抑制camptothecin，SN-38，与靶向人性化抗体有关的人性化抗体靶向滋养细胞细胞表面表面抗原2（Trop-2），并被批准为fda，trodeLemark（trodeLemark）（TrodeLemark）批准 - 乳腺癌患者至少接受了两种先前的转移性疾病疗法。

Berzosertib是A阶段和II期临床试验中ATR的有效和选择性激酶抑制剂，作为单一药物，并与化学疗法，放射线和其他抗癌药结合使用。

我们假设Berzosertib与Sacituzumab Govitecan的结合将为患有PARPI耐药性肿瘤和耐化学疗法的SCLC的患者提供有效的治疗选择。

主要目标：

第一阶段：确定sacituzumab govitecan的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib结合使用。

II阶段HRD队列：评估Sacituzumab Govitecan和Berzosertib在先前治疗的HRD参与者中的疗效（ORR）的功效。

II阶段SCLC队列：评估Sacituzumab Govitecan和Berzosertib在先前治疗的SCLC参与者中的ORR的疗效。

合格：

所有阶段：受试者必须大于或等于18岁，并且具有小于或等于2的性能状态（ECOG）。

第一阶段：具有晚期实体瘤的成年参与者，至少一种先前的化学疗法进展。

II期HRD队列：已知的HRD癌症，并记录了种​​系或体细胞BRCA突变或其他HRD种系突变的证据，或者肿瘤为HRD阳性；进行性疾病，同时服用PARPI作为先前的疗法或完成PARPI治疗后的6个月内。

II期SCLC队列：至少一种先前基于铂的治疗后，经过复发性SCLC。

设计：

这是一项I/II期开放标签临床试验，鉴定了Sacituzumab Govitecan的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib在I期试验中结合使用，并评估了Sacituzumab Govitecan和Govitecan和Govitecan和sacituzumab Govitecan和sacituzumab govitecan和sacituzumab govitecan和sacity响应的疗效在II期试验中，Berzosertib作为复发性SCLC和HRD阳性肿瘤的受试者的治疗。本研究的应计天花板将设置为70。

参与者将在第1天和第8天接受Sacituzumab Govitecan，在第2天和第9天接受Berzosertib，每21天（1周期）进行一次，直到疾病进展或无法忍受的副作用的发展为止。

血液，毛囊和肿瘤将在各个时间点收集以支持探索性目标。

第一阶段将遵循3+3的设计：剂量将在3-6名参与者的队列中升级，每个参与者的剂量与berzosertib和sacituzumab govitecan的单个剂量在连续的剂量水平上增加。

II期HRD队列和II期SCLC队列将使用Simon两阶段的最小值设计进行，以排除HRD的不可接受的低5％响应率（P0 = 0.05）和10％（P = 0.10）的响应率对于SCLC，有利于目标响应率为20％（P1 = 0.20）和30％（P1 = 0.30）。

• 人力资源癌症
• SCLC
• 晚期实体瘤

• 药物：Berzosertib
  在静脉输注之前，将以20 mg/ml M6620的供应Berzosertib在水溶液中用5％葡萄糖稀释。
• 药物：sacituzumab govitecan
  Sacituzumab Govitecan将在21天治疗周期的第1天和第8天每周一次作为静脉输注。

• 实验：1/I期
  剂量升级的sacituzumab govitecan和berzosertib
  干预措施：

  • 药物：Berzosertib
  • 药物：sacituzumab govitecan
• 实验：2/II期
  基于第一阶段的MTD，sacituzumab govitecan和Berzosertib处理MTD。
  干预措施：

  • 药物：Berzosertib
  • 药物：sacituzumab govitecan

• 纳入标准：

所有阶段和人群

• 受试者不得在2周内进行化疗或进行重大手术，并在第1天周期前24小时内进行放疗。
• 年龄大于或等于18岁。由于目前尚无剂量或不良事件数据在使用sacituzumab govitecan与少于18岁的参与者中结合使用，因此将儿童排除在这项研究之外，但有资格参加未来的儿科试验。
• ECOG性能状态小于或等于2

• 参与者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 白细胞大于或等于3,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于9.0g/dl
  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 正常机构限制内胆红素的总胆红素
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于2.5 x正常机构上限
  • 肌酐在正常的机构限制内

要么

- 肌酐水平高于机构正常水平的参与者大于或等于30 ml/min/1.73 m2的造克汀清除率

（由Cockcroft-Gault公式计算）。

• 具有定义为无症状转移的神经学稳定的脑转移的参与者或治疗后至少2周（包括脑放射疗法）没有进展或出血的经过治疗的转移。参与者必须在入学前至少7天内脱离任何全身性皮质类固醇来治疗脑转移。
• 可以参加先前用拓扑异构酶1/2抑制剂治疗的参与者。
• 联合研究药物对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知研究剂以及该试验中使用的其他治疗剂是致死性的，因此拥有育儿潜力的女性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或屏障方法；戒酒；戒酒）在接受研究药物的同时，在接受研究药物（Berzosertib或sacituzumab Govitecan）后进行了研究。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。
• 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

第一阶段

• 组织学或细胞学上确认的晚期实体瘤的参与者至少在一种先前的化疗中进展。

• 已知的HRD癌症，并记录了以下至少一个或多个的证据：

  • 致病性或可能的致病性体细胞突变或失活的基因改变参与同源重组的基因（BRCA1，BRCA2，ATM，BRIP1，BARD1，CDK12，CDK12，CHEK1，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，PALB2，PPP2R2，PPP2R2A，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD51D，RAD51D，RAD54L）肿瘤。将接受临床实验室改善法（CLIA）认证实验室的本地测试。不

将允许具有不确定意义的变体（VUS）。

• 如果在循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）测定中鉴定出这种改变，则变体 - 替代部分必须> 20％以表明与主要的肿瘤克隆相关
• 在研究者的一个或多个其他参与肿瘤同源DNA重组修复的基因中的突变可能包括在研究者的

审慎

---通过基因组签名在肿瘤中通过Broca-HR，Foundation One或等效测定

--Presence of pathogenic or likely pathogenic germline mutation/variant in BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, or RAD54L.其他人力资源基因中的种系突变将由研究者的酌情决定。将接受临床实验室改善法（CLIA）认证实验室的本地测试。不允许使用不确定意义的变体（VUS）。

• 参与者必须有可测量的疾病，根据1.1。
• 参与者必须至少有一个被视为安全活检的病变，并愿意进行强制性活检（肿瘤前，治疗，PD）。可能会招募多达10名非生物疾病的参与者。
• 参与者应在服用PARPI作为先前的治疗或完成PARPI治疗后6个月内表现出进行性疾病。不需要对先前的PARPI响应。
• 参与者可能已经在PARPI和入学之间的间隔接受化学疗法。

II期SCLC

• 至少一种先前的基于铂的治疗后，在组织学或细胞学上经常证实的SCLC进行了复发。
• 参与者必须有可测量的疾病，根据1.1。
• 参与者必须至少有一个被视为安全活检的病变，并愿意进行强制性活检（肿瘤前，治疗，PD）。可能会招募多达10名非生物疾病的参与者。

排除标准：

• 接受任何其他研究代理商或同时进行系统性抗癌疗法的参与者。
• 过敏反应的史归因于研究药物或研究中使用的其他药物的相似化学或生物学成分的化合物。
• 有症状性脑转移的参与者。
• 在计划在sacituzumab govitecan的研究期间，需要使用CYP3A的强抑制剂或诱导剂或UGT1A1抑制剂进行治疗的参与者。
• 已知参与者对UGT1A1*28变体等位基因纯合，ugt1a1活性严重降低。
• 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交情况，这些疾病会限制遵守研究要求。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为研究药物具有致死性或流拟牙作用的潜力。因为在母亲用研究药物治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 患有骨髓抑制疾病或白血病' target='_blank'>急性髓性白血病的参与者。
• HIV阳性参与者具有以下例外：抗逆转录病毒疗法的长期（> 5年）HIV> 1个月（不可检测的HIV病毒载荷和CD4计数> 150个细胞/microl），如果主要研究者在临床上没有预期的预期，则可能是符合条件的。重要的药物相互作用。
• 患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染的证据的参与者，除非HBV病毒载量在抑制疗法上必须无法检测到。
• HCV感染的参与者具有以下例外：患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染的参与者，如果无法检测到的HCV病毒载荷，则有资格。