据报道，局部晚期鼻咽癌（NPC）治疗后的复发率从15％到30％的病例不等，而大约5-11％的从头转移性疾病患者。

在NPC中，癌细胞的免疫原性来自累积的体细胞突变，也来自宿主和爱泼斯坦Barr病毒（EBV）之间的基因组和蛋白质组学差异。但是，抗癌免疫反应往往会微弱。这种受损的抗癌免疫力可能归因于多种因素，包括逃避抗癌免疫力的策略。其中之一是转向免疫抑制微环境，以及在NPC中过度表达的PD-L1（PD-L1）等异常的负共刺激信号。 2017年，Landmark Keynote-028试验首先报道了Pembrolizumab在先前治疗的RM-NPC中的有希望的抗肿瘤活性和安全性，在治疗PD-1抑制剂后，大约25％和60％的复发性或转移性鼻咽癌患者约有25％和60％分别实现了ORR和DCR，具有与其他疾病中免疫检查点抑制剂的使用一致的毒性概况。

最近，发现某些非BRCA突变的肿瘤通常具有HR基因的其他改变，除种系BRCA有害突变外，因此使这些肿瘤可能受益于PARPI治疗。

PARP可能导致对化疗诱导的DNA损伤的耐药性，NPC细胞铂耐药物可以使用PARP修复和逃避凋亡。与正常的鼻咽细胞相比，鼻咽癌中的PARP1过表达，LMP1（潜在膜蛋白ONE）激活PARP1，并通过PARP1增加聚（ADP-核糖）ylation（Parylation）。一项临床前研究表明，LMP1+细胞对PARP1抑制更敏感。

接受PARPI治疗后，累积的染色体重排会产生大量的新抗原并升高肿瘤的免疫原性，PARPI介导的急性炎症重塑肿瘤免疫微环境，并驱动系统性TH1螺旋性免疫反应。

该点试验中的患者将在每3周的剂量周期（Q3W）和Olaparib 300毫克胶囊（每天）每天两次（bid）每天从周期1开始使用1.使用1.使用。方案治疗将持续到客观疾病进展，任何过度毒性或最多35个治疗周期（长达2年）之前。

在进行任何研究特定程序之前，患者将签署知情同意书。

应尽一切努力从复发性疾病中获得新的肿瘤活检，但是没有必要参加研究。

患者将根据指南进行放射学分期调查，包括治疗前的头颈MRI和全身FDG-PET（或胸腔和腹部CT扫描）和临床评估。

患者每天每天两次（bid）每天两次（bid），从周期1开始，患者将在每3周剂量周期（Q3W）和Olaparib 300 mg胶囊中静脉注射200 mg（IV）。直到客观疾病进展，任何过于毒性的毒性或最多35个治疗周期（长达2年）。

由于不良事件而导致的组合中必须停止两种药物之一的患者可能会继续使用其他组合药物进行研究。一旦患者停止研究治疗，其他治疗方案将由研究人员酌情决定。

降低剂量将根据协议指定的规则允许。肿瘤反应将每3周通过临床/内窥镜评估评估，以及自治疗开始以来每9周（±7天）进行一次放射学成像。第一年之后，可以按照临床指示对放射学成像频率进行修改。放射学反应将通过实体瘤版本1.1（Recist 1.1）的响应评估标准进行评估。

用于血浆EBV-DNA分析的血液样本将在基线时进行，如果在第3周，第9周，以及以来治疗开始（但是与放射学的想象相关）和每次随访（在随访中， EBER阳性肿瘤的病例）。

通过临床和实验室检查，将在每次临床检查中评估患者的治疗安全性。所有不良事件将通过不良事件（CTCAE）的常见术语标准（版本5.0）记录；研究人员将评估这些事件是否与药物有关。所有入学的患者将纳入整体安全分析。

自基线以来使用欧洲研究和治疗癌症生活质量调查表头和颈部模块的研究和治疗组织（EORTC QLQ-HN43）的生活质量（QOL）的变化将在第一次访问中进行评估，在治疗期间每9周一次在后续访问中。

纳入标准：

1. 至少18岁的男/女参与者
2. 参与者（或法律上可接受的代表）提供书面知情同意。
3. 组织学确认鼻咽癌的诊断。
4. 疾病不接受手术切除或具有治疗意图的辐射。
5. 疾病自上一次基于铂的全身治疗以来的6个月内（与RT或RM NPC的第一线治疗同时）。

6. 男性参与者：

   男性参与者必须同意在治疗期间的附录3中使用避孕措施，并在最后剂量的研究治疗后至少3个月内使用避孕措施，并在此期间避免捐赠精子。男性患者的女性伴侣也应使用高效的避孕形式，如果他们具有生育潜力。

7. 女参与者：

   女性参与者必须同意在治疗期间的附录3附录3中使用避孕措施，并在最后剂量的研究治疗后至少4个月内使用避孕措施。

   如果女性没有怀孕，则有资格参加（请参阅附录3），而不是母乳喂养，并且至少有以下条件中的其中之一：

   • 附录3或
   • WOCBP同意在治疗期间遵循附录3中的避孕指南，并在最后剂量的研究治疗后至少4个月内遵循避孕指南。
8. 基于再生1.1的可测量疾病。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的病变被认为可以测量。
9. 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态为0至1。ECOG的评估应在研究开始之前的7天内进行。
10. 患者的预期寿命≥16周。
11. 如下表所定义的足够器官功能（表5.1）。必须在学习治疗开始前10天内收集标本。

排除标准：

1. WOCBP在分配前72小时内进行尿液妊娠测试阳性（请参阅附录3）。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
2. 先前用抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对其他刺激或共抑制性T细胞受体的抗PD-1的治疗（例如，CTLA-4，OX-40， CD137）。

3. 在分配前4周内，先前的全身抗癌治疗包括研究剂。

   注意：由于以前的疗法≤Grade1或基线，参与者必须从所有AE中恢复过来。 ≤Grade2神经病或脱发的参与者可能符合条件。

   注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复。

4. 在研究干预开始的2周内，先前的放疗开始。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。
5. 在第一次剂量研究药物之前的30天内，接受了活疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

6. 目前参与或已与研究代理人一起参加了一项研究，或者在第一次剂量研究干预措施之前的4周内使用了研究设备。

   注意：进入研究研究的后续阶段的参与者只要在入学前至少4周收到前一个研究代理的最后剂量，就可以参与

7. 诊断免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇疗法（每天超过泼尼松等效的剂量超过10 mg）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量研究药物前的7天内。

8. 除非已经完成了潜在的治疗治疗，否则有第二次恶性肿瘤的病史，有2年没有恶性肿瘤的证据。

   注意：时间需求不适用于成功切除基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，浅膀胱癌，原位宫颈癌或其他原位癌症的参与者

9. 已知的活性中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要在放射学上稳定，即通过重复成像至少4周没有进展的证据（请注意，在研究筛查期间应进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行重复成像。至少在第一次剂量研究干预之前14天。
10. 严重的超敏反应（≥Grade3）研究治疗药物和/或其任何赋形剂。
11. 活跃的自身免疫性疾病在过去两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种系统治疗的形式，并且被允许。
12. 需要类固醇或目前患有肺炎的（非感染）肺炎的病史。
13. 需要全身治疗的主动感染。
14. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史。注意：除非地方卫生当局要求，否则不需要艾滋病毒测试。

15. 丙型肝炎的史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA定性）感染。

    注意：除非地方卫生局要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行测试。

16. 活跃芽孢杆菌病的已知史。
17. 由研究人员（例如，不稳定的缺血，不受控制的症状性心律失常，不稳定的症状性心律失常，合并心力衰竭，QTCF延长> 500 ms，电解质干扰等）判断，表明ECG表明不受控制的，潜在的可逆心脏疾病（例如，不稳定的缺血，不稳定的症状性心律失常，QTCF延长等）或先行长期QT QT QT综合征的患者。
18. 患有骨髓增生综合征/急性髓细胞性白血病或暗示MDS/AML的患者。
19. 无法吞咽口服药物的患者和可能干扰吸收研究药物的胃肠道疾病的患者。
20. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (eg itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil).开始学习疗法之前所需的冲洗期为2周。
21. 同意使用已知的强（例如苯巴比妥，enzalutamide，苯乙霉素，利福平，利福平，利福丁，卡马西平，奈韦拉平和圣约翰麦芽汁）或中度CYP3A诱导剂（EG Bosentan，Efavirenz，Modafinil）。开始研究疗法之前的所需的洗涤期为5周，enzalutamide或苯巴比妥为3周，其他药物为3周。
22. 历史或当前的证据表明可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常，干扰对受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益治疗调查员的意见。
23. 已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求。
24. 是在预计的研究期间内怀孕，母乳喂养或期望在预计的持续时间内构思或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天进行筛查。
25. 具有同种异体组织/固体器官移植。

据报道，局部晚期鼻咽癌（NPC）治疗后的复发率从15％到30％的病例不等，而大约5-11％的从头转移性疾病患者。

在NPC中，癌细胞的免疫原性来自累积的体细胞突变，也来自宿主和爱泼斯坦Barr病毒（EBV）之间的基因组和蛋白质组学差异。但是，抗癌免疫反应往往会微弱。这种受损的抗癌免疫力可能归因于多种因素，包括逃避抗癌免疫力的策略。其中之一是转向免疫抑制微环境，以及在NPC中过度表达的PD-L1（PD-L1）等异常的负共刺激信号。 2017年，Landmark Keynote-028试验首先报道了Pembrolizumab在先前治疗的RM-NPC中的有希望的抗肿瘤活性和安全性，在治疗PD-1抑制剂后，大约25％和60％的复发性或转移性鼻咽癌患者约有25％和60％分别实现了ORR和DCR，具有与其他疾病中免疫检查点抑制剂的使用一致的毒性概况。

最近，发现某些非BRCA突变的肿瘤通常具有HR基因的其他改变，除种系BRCA有害突变外，因此使这些肿瘤可能受益于PARPI治疗。

PARP可能导致对化疗诱导的DNA损伤的耐药性，NPC细胞铂耐药物可以使用PARP修复和逃避凋亡。与正常的鼻咽细胞相比，鼻咽癌中的PARP1过表达，LMP1（潜在膜蛋白ONE）激活PARP1，并通过PARP1增加聚（ADP-核糖）ylation（Parylation）。一项临床前研究表明，LMP1+细胞对PARP1抑制更敏感。

接受PARPI治疗后，累积的染色体重排会产生大量的新抗原并升高肿瘤的免疫原性，PARPI介导的急性炎症重塑肿瘤免疫微环境，并驱动系统性TH1螺旋性免疫反应。

该点试验中的患者将在每3周的剂量周期（Q3W）和Olaparib 300毫克胶囊（每天）每天两次（bid）每天从周期1开始使用1.使用1.使用。方案治疗将持续到客观疾病进展，任何过度毒性或最多35个治疗周期（长达2年）之前。

在进行任何研究特定程序之前，患者将签署知情同意书。

应尽一切努力从复发性疾病中获得新的肿瘤活检，但是没有必要参加研究。

患者将根据指南进行放射学分期调查，包括治疗前的头颈MRI和全身FDG-PET（或胸腔和腹部CT扫描）和临床评估。

患者每天每天两次（bid）每天两次（bid），从周期1开始，患者将在每3周剂量周期（Q3W）和Olaparib 300 mg胶囊中静脉注射200 mg（IV）。直到客观疾病进展，任何过于毒性的毒性或最多35个治疗周期（长达2年）。

由于不良事件而导致的组合中必须停止两种药物之一的患者可能会继续使用其他组合药物进行研究。一旦患者停止研究治疗，其他治疗方案将由研究人员酌情决定。

降低剂量将根据协议指定的规则允许。肿瘤反应将每3周通过临床/内窥镜评估评估，以及自治疗开始以来每9周（±7天）进行一次放射学成像。第一年之后，可以按照临床指示对放射学成像频率进行修改。放射学反应将通过实体瘤版本1.1（Recist 1.1）的响应评估标准进行评估。

用于血浆EBV-DNA分析的血液样本将在基线时进行，如果在第3周，第9周，以及以来治疗开始（但是与放射学的想象相关）和每次随访（在随访中， EBER阳性肿瘤的病例）。

通过临床和实验室检查，将在每次临床检查中评估患者的治疗安全性。所有不良事件将通过不良事件（CTCAE）的常见术语标准（版本5.0）记录；研究人员将评估这些事件是否与药物有关。所有入学的患者将纳入整体安全分析。

自基线以来使用欧洲研究和治疗癌症生活质量调查表头和颈部模块的研究和治疗组织（EORTC QLQ-HN43）的生活质量（QOL）的变化将在第一次访问中进行评估，在治疗期间每9周一次在后续访问中。

纳入标准：

1. 至少18岁的男/女参与者
2. 参与者（或法律上可接受的代表）提供书面知情同意。
3. 组织学确认鼻咽癌的诊断。
4. 疾病不接受手术切除或具有治疗意图的辐射。
5. 疾病自上一次基于铂的全身治疗以来的6个月内（与RT或RM NPC的第一线治疗同时）。

6. 男性参与者：

   男性参与者必须同意在治疗期间的附录3中使用避孕措施，并在最后剂量的研究治疗后至少3个月内使用避孕措施，并在此期间避免捐赠精子。男性患者的女性伴侣也应使用高效的避孕形式，如果他们具有生育潜力。

7. 女参与者：

   女性参与者必须同意在治疗期间的附录3附录3中使用避孕措施，并在最后剂量的研究治疗后至少4个月内使用避孕措施。

   如果女性没有怀孕，则有资格参加（请参阅附录3），而不是母乳喂养，并且至少有以下条件中的其中之一：

   • 附录3或
   • WOCBP同意在治疗期间遵循附录3中的避孕指南，并在最后剂量的研究治疗后至少4个月内遵循避孕指南。
8. 基于再生1.1的可测量疾病。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的病变被认为可以测量。
9. 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态为0至1。ECOG的评估应在研究开始之前的7天内进行。
10. 患者的预期寿命≥16周。
11. 如下表所定义的足够器官功能（表5.1）。必须在学习治疗开始前10天内收集标本。

排除标准：

1. WOCBP在分配前72小时内进行尿液妊娠测试阳性（请参阅附录3）。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
2. 先前用抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对其他刺激或共抑制性T细胞受体的抗PD-1的治疗（例如，CTLA-4，OX-40， CD137）。

3. 在分配前4周内，先前的全身抗癌治疗包括研究剂。

   注意：由于以前的疗法≤Grade1或基线，参与者必须从所有AE中恢复过来。 ≤Grade2神经病或脱发的参与者可能符合条件。

   注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复。

4. 在研究干预开始的2周内，先前的放疗开始。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。
5. 在第一次剂量研究药物之前的30天内，接受了活疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

6. 目前参与或已与研究代理人一起参加了一项研究，或者在第一次剂量研究干预措施之前的4周内使用了研究设备。

   注意：进入研究研究的后续阶段的参与者只要在入学前至少4周收到前一个研究代理的最后剂量，就可以参与

7. 诊断免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇疗法（每天超过泼尼松等效的剂量超过10 mg）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量研究药物前的7天内。

8. 除非已经完成了潜在的治疗治疗，否则有第二次恶性肿瘤的病史，有2年没有恶性肿瘤的证据。

   注意：时间需求不适用于成功切除基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，浅膀胱癌，原位宫颈癌或其他原位癌症的参与者

9. 已知的活性中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要在放射学上稳定，即通过重复成像至少4周没有进展的证据（请注意，在研究筛查期间应进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行重复成像。至少在第一次剂量研究干预之前14天。
10. 严重的超敏反应（≥Grade3）研究治疗药物和/或其任何赋形剂。
11. 活跃的自身免疫性疾病在过去两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种系统治疗的形式，并且被允许。
12. 需要类固醇或目前患有肺炎的（非感染）肺炎的病史。
13. 需要全身治疗的主动感染。
14. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史。注意：除非地方卫生当局要求，否则不需要艾滋病毒测试。

15. 丙型肝炎的史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA定性）感染。

    注意：除非地方卫生局要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行测试。

16. 活跃芽孢杆菌病的已知史。
17. 由研究人员（例如，不稳定的缺血，不受控制的症状性心律失常，不稳定的症状性心律失常，合并心力衰竭，QTCF延长> 500 ms，电解质干扰等）判断，表明ECG表明不受控制的，潜在的可逆心脏疾病（例如，不稳定的缺血，不稳定的症状性心律失常，QTCF延长等）或先行长期QT QT QT综合征的患者。
18. 患有骨髓增生综合征/急性髓细胞性白血病或暗示MDS/AML的患者。
19. 无法吞咽口服药物的患者和可能干扰吸收研究药物的胃肠道疾病的患者。
20. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (eg itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil).开始学习疗法之前所需的冲洗期为2周。
21. 同意使用已知的强（例如苯巴比妥，enzalutamide，苯乙霉素，利福平，利福平，利福丁，卡马西平，奈韦拉平和圣约翰麦芽汁）或中度CYP3A诱导剂（EG Bosentan，Efavirenz，Modafinil）。开始研究疗法之前的所需的洗涤期为5周，enzalutamide或苯巴比妥为3周，其他药物为3周。
22. 历史或当前的证据表明可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常，干扰对受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益治疗调查员的意见。
23. 已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求。
24. 是在预计的研究期间内怀孕，母乳喂养或期望在预计的持续时间内构思或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天进行筛查。
25. 具有同种异体组织/固体器官移植。