• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）诊断置信度水平[时间范围：基线]
  HD诊断置信度水平的UHDRS运动诊断是一种临床评级，即运动障碍专家的自信程度是该人具有超过99％的信心表现出高清；比例为0-4，其中0是“正常”，4是最高的电动机功能障碍。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）诊断置信度水平[时间范围：1年]
  HD诊断置信度水平的UHDRS运动诊断是一种临床评级，即运动障碍专家的自信程度是该人具有超过99％的信心表现出高清；比例为0-4，其中0是“正常”，4是最高的电动机功能障碍。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）诊断置信度水平[时间范围：2年]
  HD诊断置信度水平的UHDRS运动诊断是一种临床评级，即运动障碍专家的自信程度是该人具有超过99％的信心表现出高清；比例为0-4，其中0是“正常”，4是最高的电动机功能障碍。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总运动评分[时间范围：基线]
  UHDRS总电机分数是31个项目的仪器，每个项目在0-4的尺度上，其中0是“正常”，而4是最高的电动机功能障碍。可能的总分范围为0-124。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总运动评分[时间范围：1年]
  UHDRS总电机分数是31个项目的仪器，每个项目在0-4的尺度上，其中0是“正常”，而4是最高的电动机功能障碍。可能的总分范围为0-124。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总运动评分[时间范围：2年]
  UHDRS总电机分数是31个项目的仪器，每个项目在0-4的尺度上，其中0是“正常”，而4是最高的电动机功能障碍。可能的总分范围为0-124。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总功能能力[时间范围：基线]
  UHDRS总功能能力是日常生活活动中独立性的临床医生评价量表。 13是充分发挥作用的，并且在预诊断的HD期间注明的点的任何点下降。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总功能能力[时间范围：1年]
  UHDRS总功能能力是日常生活活动中独立性的临床医生评价量表。 13是充分发挥作用的，并且在预诊断的HD期间注明的点的任何点下降。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总功能能力[时间范围：2年]
  UHDRS总功能能力是日常生活活动中独立性的临床医生评价量表。 13是充分发挥作用的，并且在预诊断的HD期间注明的点的任何点下降。

• CANTAB复合分数[时间范围：基线，1年，2年]
  剑桥自动化的神经心理测试电池（CANTAB）具有一系列分数，并且将在复合材料的任务中概括。更高的分数将表明更好的认知处理。
• 认知评估电池（CAB）综合分数[时间范围：基线，1年，2年]
  CAB具有一系列分数，得分较高，表明了更好的认知功能，并且电池的求和复合材料将被用作结果。
• 平板电脑认知评估总数（TABCAT）得分[时间范围：基线，1年，2年]
  TABCAT分数范围跨多个任务，结果将是所有认知任务中的综合分数。更高的分数将表明更好的认知处理。
• 问题行为评估 - 短形式（PBA）得分[时间范围：基线，1年，2年]
  PBA是一种11项半结构化仪器，可评估HD行为症状的频率和严重性。较高的分数表明症状的严重程度增加和频率。

• 探索性措施：脑脊髓液生物标志物（BM）评估[时间范围：基线，1年，2年]
  CSF将在外部实验室处理，以实现异常的潜在生物标志物。 CSF将分析神经丝光和突变体HTT。
• 通过MRI测量的成像BM [时间范围：基线，1年，2年]
  MRI生物标志物将是基底神经节的标准化体积。

这是一项前瞻性调查，旨在应对设计临床试验的关键挑战，以防止亨廷顿氏病（HD）发作。该项目将提供必要的心理测量数据，以进行临床结果评估（COA）和大脑脊髓液（CSF）中的生物标志物（BMS），以解决对这项措施成功进行临床试验的核心问题，例如：（1）如何：（1）随着时间的推移重复时，可靠的措施是同一个人。 （2）当两个不同的实验室/站点分析时，该度量在同一人员中的可靠性； （3）该措施反映疾病症状的能力； （4）该措施如何预测有意义的疾病结果； （5）该措施跟踪疾病进展或严重程度的能力； （6）需要多少个研究对象来测试干预措施延迟/减慢HD的发作？这些问题的答案将更好地定位该领域，以更有效地测试新的干预措施，以防止HD，例如基因疗法和新药。

神经认知，运动和行为数据，血液，CSF和遗传样本以及MRI测量将从基线的258名参与者中收集。在258名参与者中：52名将是运动诊断的较低风险，102个高运动诊断的高风险，52个诊断为HD（I或II阶段）和52个健康对照。基线访问后，神经认知和行为数据，血液和CSF样本以及MRI将重复2年（18-24个月）。基线后，将对临床结局指标（神经认知，运动和行为数据）进行远程评估（神经认知，运动和行为数据），以确定在家中高清研究评估的可行性。

特定的研究目的和方法

目的1：评估当前在Premanifest HD中使用的临床结果评估（COA）。根据FDA，所有类型的COA（a）临床医生报告； （b）观察者报告； （c）患者报告； （d）将根据每个表型结构域（运动，认知，精神病/行为，功能活动，生活质量）评估基于绩效的结果。该目标的具体结果将遵循FDA建议的结果，包括：

• a）根据以下建议标准：管理模式；格式和评分标准；内容有效性；内部一致性可靠性；测试可靠性；地板和天花板效果；构建有效性；收敛有效性；每个COA的强度都以效应大小表示。
• b）每种COA的纵向评估（对于终点选择和响应能力至关重要），以使用整个premifest和早期HD疾病连续性的效果大小来检测变化，并记录构造有效性的响应者定义（s）。
• c）识别和记录使用上下文（COU）和感兴趣的概念（COI）（COI），用于premifest HD中的临床试验，以将可用的COA定位在初步概念模型中。

AIM 2：评估当组之间（Premanifest HD，HD，NC）和随着时间的时间（基线和2年）比较时，从脑脊髓液中获得的各种生物标志物的心理测量特性。此目标的具体结果包括：

• A）在基线时收集的CSF MHTT，在100个premifest HD，25个被诊断的HD和25个健康对照（HC）中收集了2年，将通过两个独立的实验室分析（对基因状态视而不见）。将获得安全性，可行性，成本效率和现场可靠性。
• b）CSF突变体亨廷顿蛋白（MHTT）的有效性将在HD组中检查与横截面和纵向（a）表型严重程度相关联（a），使用临床表现和进展的主要三合会（运动，认知，精神/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为）的措施下降）； （b）有意义的临床结局指标，例如premififest受试者的诊断和患者报告的结果，所有HD患者的功能能力和残疾； （c）可用的疾病负担措施计算为胞质 - 丙氨酸 - 瓜氨酸（CAG）重复长度和当前年龄的乘积（被认为是按时间存活的遗传毒性的反映；又称疾病负担）。研究人员假设候选生物标志物将显示出适当的关联，以反映同时和预测有效性（与标准相关的有效性类型）与HD表型的最广泛的“基准”，这是统一的HD级评级量表，该统一的HD评级量表在被诊断和先进的前药HD中。来自此目标的数据将立即为正在进行的临床试验的解释提供，这些临床试验显示了“某些”（但不是“全部”）中的生物标志物水平。尽管尚不清楚生物标志物是否会证明整个premifest HD组的任何预测有效性或并发有效性，但数据将立即有助于开发何时在Premanifest HD Prodrome中开发证据阈值，但生物标志物将被检测到可检测到的生物标志物。证据阈值立即可用于设计HD中的疾病修饰试验的设计，尤其是在最高目标是防止诊断或表现时。
• c）将在HD组中检查与（a）小胶质细胞生物标志物相关的生物标志物的生物标准相关的有效性； （b）炎症生物标志物； （c）神经元死亡生物标志物； （d）MHTT HD特异性蛋白。研究人员假设MHTT将在前驱体中最早的点显示检测，其次是小胶质标记，然后是炎症标记物，最后是诊断为HD中的神经元死亡标记。

• 其他：临床评估
  在基线，1年和2年随访访问时，将向所有参与者进行神经评估。运动检查和智商前智商评估将在整个研究项目中随机进行评估者的可靠性评估进行视频记录。
• 诊断测试：MRI扫描
  在基线和2年随访时，所有参与者将进行60分钟的3T MRI扫描课程，该扫描将包括脑组织和大脑脊柱体积的量度，以及大脑的连接，测量水路和图片大脑活跃并休息。
• 诊断测试：木材穿刺（LP）
  将要求参与者在现场研究访问（基线和2年随访）上完成LP。遵循该过程的血液收集将由约80毫升组成，并将存储在存储库中以进行生物标志物分析。

• 运动诊断的低风险
  干预措施：

  • 其他：临床评估
  • 诊断测试：MRI扫描
  • 诊断测试：木材穿刺（LP）
• 运动诊断的高风险
  干预措施：

  • 其他：临床评估
  • 诊断测试：MRI扫描
  • 诊断测试：木材穿刺（LP）
• 第一阶段或第二阶段亨廷顿氏病
  干预措施：

  • 其他：临床评估
  • 诊断测试：MRI扫描
  • 诊断测试：木材穿刺（LP）
• 健康控制
  干预措施：

  • 其他：临床评估
  • 诊断测试：MRI扫描
  • 诊断测试：木材穿刺（LP）

高清参与者的纳入标准：

• 基于多元风险评分（MRS）的运动诊断低或高概率估计
• 愿意进行两次面对面评估访问（基线和2年随访）和一项远程评估（1年随访）
• 没有积极的合并症（即接受稳定的治疗）
• 尽管该方案将授权药物文献和分析，但将允许所有药物，特别会评估药物对结果的潜在影响（即，异常运动的镇静）
• 在已经完成的基因测试中测量的CAG结果必须为36及以上

健康对照的纳入标准（HC）：

• 愿意进行两次面对面评估访问（基线和2年随访）和一项远程评估（1年随访）
• 通常健康
• IQ> 70
• 能够接受MRI扫描

排除标准（适用于所有参与者）：

• 不稳定的医学或精神病的证据（包括滥用药物）
• 严重学习障碍，智力障碍或其他中枢神经系统（CNS）疾病或事件的病史（例如，癫痫发作，头部创伤，其他神经系统诊断）
• 用苯噻嗪衍生药的抗过敏药物（例如氯吡嗪，甲氧氯普胺，异丙嗪和inspine）治疗大于3次
• 过去一年中严重酗酒或药物滥用的历史
• 无法（由患者的开处方医生确定）不服用色氨酸，亮氨酸，烟酸或烟酰胺的饮食补充剂，抗炎药，抗凝蛋白（例如华法蛋白和肝素）或抗凝胶蛋白或抗plate剂（例如抗plate） 14天以确保腰穿时安全性
• 在腰刺穿之前，无法在一夜之间禁食（无食物或饮料，只有水）

• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）诊断置信度水平[时间范围：基线]
  HD诊断置信度水平的UHDRS运动诊断是一种临床评级，即运动障碍' target='_blank'>运动障碍专家的自信程度是该人具有超过99％的信心表现出高清；比例为0-4，其中0是“正常”，4是最高的电动机功能障碍。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）诊断置信度水平[时间范围：1年]
  HD诊断置信度水平的UHDRS运动诊断是一种临床评级，即运动障碍' target='_blank'>运动障碍专家的自信程度是该人具有超过99％的信心表现出高清；比例为0-4，其中0是“正常”，4是最高的电动机功能障碍。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）诊断置信度水平[时间范围：2年]
  HD诊断置信度水平的UHDRS运动诊断是一种临床评级，即运动障碍' target='_blank'>运动障碍专家的自信程度是该人具有超过99％的信心表现出高清；比例为0-4，其中0是“正常”，4是最高的电动机功能障碍。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总运动评分[时间范围：基线]
  UHDRS总电机分数是31个项目的仪器，每个项目在0-4的尺度上，其中0是“正常”，而4是最高的电动机功能障碍。可能的总分范围为0-124。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总运动评分[时间范围：1年]
  UHDRS总电机分数是31个项目的仪器，每个项目在0-4的尺度上，其中0是“正常”，而4是最高的电动机功能障碍。可能的总分范围为0-124。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总运动评分[时间范围：2年]
  UHDRS总电机分数是31个项目的仪器，每个项目在0-4的尺度上，其中0是“正常”，而4是最高的电动机功能障碍。可能的总分范围为0-124。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总功能能力[时间范围：基线]
  UHDRS总功能能力是日常生活活动中独立性的临床医生评价量表。 13是充分发挥作用的，并且在预诊断的HD期间注明的点的任何点下降。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总功能能力[时间范围：1年]
  UHDRS总功能能力是日常生活活动中独立性的临床医生评价量表。 13是充分发挥作用的，并且在预诊断的HD期间注明的点的任何点下降。
• 统一的亨廷顿疾病评级量表（UHDRS）总功能能力[时间范围：2年]
  UHDRS总功能能力是日常生活活动中独立性的临床医生评价量表。 13是充分发挥作用的，并且在预诊断的HD期间注明的点的任何点下降。

• CANTAB复合分数[时间范围：基线，1年，2年]
  剑桥自动化的神经心理测试电池（CANTAB）具有一系列分数，并且将在复合材料的任务中概括。更高的分数将表明更好的认知处理。
• 认知评估电池（CAB）综合分数[时间范围：基线，1年，2年]
  CAB具有一系列分数，得分较高，表明了更好的认知功能，并且电池的求和复合材料将被用作结果。
• 平板电脑认知评估总数（TABCAT）得分[时间范围：基线，1年，2年]
  TABCAT分数范围跨多个任务，结果将是所有认知任务中的综合分数。更高的分数将表明更好的认知处理。
• 问题行为评估 - 短形式（PBA）得分[时间范围：基线，1年，2年]
  PBA是一种11项半结构化仪器，可评估HD行为症状的频率和严重性。较高的分数表明症状的严重程度增加和频率。

• 探索性措施：脑脊髓液生物标志物（BM）评估[时间范围：基线，1年，2年]
  CSF将在外部实验室处理，以实现异常的潜在生物标志物。 CSF将分析神经丝光和突变体HTT。
• 通过MRI测量的成像BM [时间范围：基线，1年，2年]
  MRI生物标志物将是基底神经节的标准化体积。

这是一项前瞻性调查，旨在应对设计临床试验的关键挑战，以防止亨廷顿氏病（HD）发作。该项目将提供必要的心理测量数据，以进行临床结果评估（COA）和大脑脊髓液（CSF）中的生物标志物（BMS），以解决对这项措施成功进行临床试验的核心问题，例如：（1）如何：（1）随着时间的推移重复时，可靠的措施是同一个人。 （2）当两个不同的实验室/站点分析时，该度量在同一人员中的可靠性； （3）该措施反映疾病症状的能力； （4）该措施如何预测有意义的疾病结果； （5）该措施跟踪疾病进展或严重程度的能力； （6）需要多少个研究对象来测试干预措施延迟/减慢HD的发作？这些问题的答案将更好地定位该领域，以更有效地测试新的干预措施，以防止HD，例如基因疗法和新药。

神经认知，运动和行为数据，血液，CSF和遗传样本以及MRI测量将从基线的258名参与者中收集。在258名参与者中：52名将是运动诊断的较低风险，102个高运动诊断的高风险，52个诊断为HD（I或II阶段）和52个健康对照。基线访问后，神经认知和行为数据，血液和CSF样本以及MRI将重复2年（18-24个月）。基线后，将对临床结局指标（神经认知，运动和行为数据）进行远程评估（神经认知，运动和行为数据），以确定在家中高清研究评估的可行性。

特定的研究目的和方法

目的1：评估当前在Premanifest HD中使用的临床结果评估（COA）。根据FDA，所有类型的COA（a）临床医生报告； （b）观察者报告； （c）患者报告； （d）将根据每个表型结构域（运动，认知，精神病/行为，功能活动，生活质量）评估基于绩效的结果。该目标的具体结果将遵循FDA建议的结果，包括：

• a）根据以下建议标准：管理模式；格式和评分标准；内容有效性；内部一致性可靠性；测试可靠性；地板和天花板效果；构建有效性；收敛有效性；每个COA的强度都以效应大小表示。
• b）每种COA的纵向评估（对于终点选择和响应能力至关重要），以使用整个premifest和早期HD疾病连续性的效果大小来检测变化，并记录构造有效性的响应者定义（s）。
• c）识别和记录使用上下文（COU）和感兴趣的概念（COI）（COI），用于premifest HD中的临床试验，以将可用的COA定位在初步概念模型中。

AIM 2：评估当组之间（Premanifest HD，HD，NC）和随着时间的时间（基线和2年）比较时，从脑脊髓液中获得的各种生物标志物的心理测量特性。此目标的具体结果包括：

• A）在基线时收集的CSF MHTT，在100个premifest HD，25个被诊断的HD和25个健康对照（HC）中收集了2年，将通过两个独立的实验室分析（对基因状态视而不见）。将获得安全性，可行性，成本效率和现场可靠性。
• b）CSF突变体亨廷顿蛋白（MHTT）的有效性将在HD组中检查与横截面和纵向（a）表型严重程度相关联（a），使用临床表现和进展的主要三合会（运动，认知，精神/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为/行为）的措施下降）； （b）有意义的临床结局指标，例如premififest受试者的诊断和患者报告的结果，所有HD患者的功能能力和残疾； （c）可用的疾病负担措施计算为胞质 - 丙氨酸 - 瓜氨酸（CAG）重复长度和当前年龄的乘积（被认为是按时间存活的遗传毒性的反映；又称疾病负担）。研究人员假设候选生物标志物将显示出适当的关联，以反映同时和预测有效性（与标准相关的有效性类型）与HD表型的最广泛的“基准”，这是统一的HD级评级量表，该统一的HD评级量表在被诊断和先进的前药HD中。来自此目标的数据将立即为正在进行的临床试验的解释提供，这些临床试验显示了“某些”（但不是“全部”）中的生物标志物水平。尽管尚不清楚生物标志物是否会证明整个premifest HD组的任何预测有效性或并发有效性，但数据将立即有助于开发何时在Premanifest HD Prodrome中开发证据阈值，但生物标志物将被检测到可检测到的生物标志物。证据阈值立即可用于设计HD中的疾病修饰试验的设计，尤其是在最高目标是防止诊断或表现时。
• c）将在HD组中检查与（a）小胶质细胞生物标志物相关的生物标志物的生物标准相关的有效性； （b）炎症生物标志物； （c）神经元死亡生物标志物； （d）MHTT HD特异性蛋白。研究人员假设MHTT将在前驱体中最早的点显示检测，其次是小胶质标记，然后是炎症标记物，最后是诊断为HD中的神经元死亡标记。

• 其他：临床评估
  在基线，1年和2年随访访问时，将向所有参与者进行神经评估。运动检查和智商前智商评估将在整个研究项目中随机进行评估者的可靠性评估进行视频记录。
• 诊断测试：MRI扫描
  在基线和2年随访时，所有参与者将进行60分钟的3T MRI扫描课程，该扫描将包括脑组织和大脑脊柱体积的量度，以及大脑的连接，测量水路和图片大脑活跃并休息。
• 诊断测试：木材穿刺（LP）
  将要求参与者在现场研究访问（基线和2年随访）上完成LP。遵循该过程的血液收集将由约80毫升组成，并将存储在存储库中以进行生物标志物分析。

• 运动诊断的低风险
  干预措施：

  • 其他：临床评估
  • 诊断测试：MRI扫描
  • 诊断测试：木材穿刺（LP）
• 运动诊断的高风险
  干预措施：

  • 其他：临床评估
  • 诊断测试：MRI扫描
  • 诊断测试：木材穿刺（LP）
• 第一阶段或第二阶段亨廷顿氏病
  干预措施：

  • 其他：临床评估
  • 诊断测试：MRI扫描
  • 诊断测试：木材穿刺（LP）
• 健康控制
  干预措施：

  • 其他：临床评估
  • 诊断测试：MRI扫描
  • 诊断测试：木材穿刺（LP）

高清参与者的纳入标准：

• 基于多元风险评分（MRS）的运动诊断低或高概率估计
• 愿意进行两次面对面评估访问（基线和2年随访）和一项远程评估（1年随访）
• 没有积极的合并症（即接受稳定的治疗）
• 尽管该方案将授权药物文献和分析，但将允许所有药物，特别会评估药物对结果的潜在影响（即，异常运动的镇静）
• 在已经完成的基因测试中测量的CAG结果必须为36及以上

健康对照的纳入标准（HC）：

• 愿意进行两次面对面评估访问（基线和2年随访）和一项远程评估（1年随访）
• 通常健康
• IQ> 70
• 能够接受MRI扫描

排除标准（适用于所有参与者）：

• 不稳定的医学或精神病的证据（包括滥用药物）
• 严重学习障碍，智力障碍或其他中枢神经系统（CNS）疾病或事件的病史（例如，癫痫发作，头部创伤，其他神经系统诊断）
• 用苯噻嗪衍生药的抗过敏药物（例如氯吡嗪，甲氧氯普胺，异丙嗪和inspine）治疗大于3次
• 过去一年中严重酗酒或药物滥用的历史
• 无法（由患者的开处方医生确定）不服用色氨酸，亮氨酸，烟酸或烟酰胺的饮食补充剂，抗炎药，抗凝蛋白（例如华法蛋白和肝素）或抗凝胶蛋白或抗plate剂（例如抗plate） 14天以确保腰穿时安全性
• 在腰刺穿之前，无法在一夜之间禁食（无食物或饮料，只有水）