• 使用7点序数量表从入院中改进一个类别的时间。 [时间范围：最多29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床疗效：7点序数。
• 7点序数量表的参与者临床状况[时间范围：第3、5、8、11、15和29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床疗效：7点序数。
• 7点序数量表的平均变化[时间范围：基线到第3、5、8、11、15和29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床疗效：7点序数。
• 出院或获得全国预警评分（新闻）≤2并保持24小时，以先到者为准。 [时间范围：最多29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：国家预警评分
• 从国家预警评分的基线（新闻）[时间范围：第8、15、29天]的变化
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床疗效：国家预警评分。最小值0，最大值20.更高的分数意味着较差的结果。
• 无氧疗法的数量免费天[时间范围：1-29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：氧合
• 试验期间新的氧疗法使用的发生率和持续时间[时间范围：0-29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：氧合
• 机械呼吸机的数量[时间范围：1-29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：机械通气
• 试验期间新机械通气的发生率和持续时间。 [时间范围：1-29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：机械通气
• 住院时间（天）。 [时间范围：入院日期和出院日期之间的持续时间最多29天。这是给予的
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：住院
• 28天死亡率[时间范围：死亡日期长达29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：死亡率
• 严重不良事件的累积发生率（SAE）[时间范围：1-29天]
  与对照组相比，通过29天的随访评估干预措施的安全性
• 停用或暂时停学治疗[时间范围：1-29天]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的白细胞计数（x10^9/L）的变化[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的血红蛋白（G/L）的变化[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的血小板变化（X10^9/L）[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的肌酐（UMOL/L）的变化[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的总胆红素（UMOL/L）的变化[时间范围：0/1、3、5、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 丙氨酸氨基转移酶（U/L）随时间的变化（仅住院参与者）[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的天冬氨酸氨基转移酶U/L的变化[时间范围：0/1、3、5、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 特殊兴趣的不良事件 - 高性病，感染和牙齿并发症[时间范围：1-29天]
  与对照组相比，通过29天的随访评估干预措施的安全性

• 在鼻咽样品中可检测到SARS-COV-2的参与者的百分比[时间范围：第15天和第29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 鼻咽样品中的定量SARS-COV-2病毒。 [时间范围：第15天和第29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 中性粒细胞弹性酶和肝素结合蛋白在血液中的测量[时间范围：第1、8、15、29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 血液中性粒细胞弹性蛋白酶活性[时间范围：第1、15、29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 中性粒细胞外陷阱释放[时间框架：第1、15、29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 中性粒细胞表面蛋白表达分析[时间范围：第1、15、29天]
  通过流式细胞仪CD88，CXCR2，CD66B，CD11b，CD63评估Brensocatib的病毒学功效
• FITC标记细菌的中性粒细胞通过流式细胞仪[时间范围：第1、15、29天]
  通过流式细胞术评估Brensocatib的病毒学功效
• 通过EuroQol-5尺寸-5级别（EQ-5D-5L）测量的生活质量[时间范围：第29天]
  为了评估患者使用EQ-5D-5L问卷调查的患者报告的结果指标。 5个维度得分为0-20，更高的分数表明结果较差。视觉模拟得分0-100，更高的分数表示更好的结果。

Covid-19是由新型冠状病毒（SARS-COV-2）引起的呼吸道疾病，并引起大量的发病率和死亡率。目前尚无疫苗来防止SARS-COV-2感染，也没有治疗Covid-19的治疗剂。该临床试验旨在评估Brensocatib（INS1007）的潜力，作为一种新型宿主的定向治疗，用于治疗Covid-19的成年患者。研究者假设Brensocatib通过阻止损伤中性粒细胞蛋白酶，将减少CoVID-19患者的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARD）的发生率取决于氧气或机械通气以及住院时间较短。

需要机械通气和压倒性重症监护病房的患者率高，这是大流行期间意大利和西班牙过剩死亡的主要问题，在未来几周内，在英国等其他国家，可能是一个主要问题。因此，可以防止机械通气要求或缩短ICU停留持续时间的治疗方法是COVID19治疗的数字1目标。

该研究人员最近对支气管扩张患者进行了一项大型Brensocatib的大型研究，旨在测试Brensocatib治疗是否可以减少感染性加剧，并降低支气管扩张患者肺中的中性粒细胞弹性酶活性。该研究符合其首次加剧的主要时间和加重频率的关键次要终点，并显示出痰液中嗜中性粒细胞弹性酶浓度的明显降低。

参与者将被随机分配，每天口服25mg的Brensocatib或安慰剂28天。

背景Covid-19是一种由新型冠状病毒引起的呼吸道疾病，严重的急性呼吸道综合征冠状病毒-2（SARS-COV-2），导致大量的发病率和死亡率。该临床试验旨在评估Brensocatib作为新型宿主的潜力，以实现为导向的新型宿主。治疗Covid-19的成年患者治疗的治疗。研究者假设Brensocatib通过阻止损伤中性粒细胞蛋白酶，将减少CoVID-19患者的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARD）的发生率取决于氧气或机械通气以及住院时间较短。

冠状病毒（COVS）是正态的单链包裹核糖酸（RNA）病毒，其中许多病毒通常在人类中发现并引起轻度症状。在过去的二十年中，已经确定了能够引起人类和动物威胁生命的疾病的新兴致病COV，即严重的急性急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-COV）和中东呼吸道综合征冠状病毒（MERS-COV）。

2019年12月，武汉市政卫生委员会（中国武汉）确定了病毒性肺炎病例的爆发。5冠状病毒RNA在其中一些患者中很快被发现。这种新型的冠状病毒已被缩写为SARS-COV-2，并具有89％的核苷酸身份，与BAT SARS样-COVZXC21和82％的人类SARS-COV具有82％。这种新型的冠状病毒已被指定为SARS-COV-2，该病毒引起的疾病已被指定为COVID-19。最初的感染是与与武汉或其他受影响地区接触的人有关的旅行，但该疾病现已扩散，影响了全球数十万名患者，全球广泛的社区传播。

爆发预测和数学建模表明，这些数字将继续上升。

全球评估新型抗病毒药和治疗Covid-19的治疗策略的努力已加剧，但迄今为止，地塞米松是唯一显示降低Covid-19的死亡率的疗法，而重新利用的抗病毒药则没有显示出世界卫生组织团体试验的临床益处。

COVID-19的死亡率估计为0.5％至3.4％的感染患者，并且由于ARDS的发展最常发生。与某些（尤其是细菌性肺炎）相比，患者出现急性呼吸衰竭和败血症，CoVID-19感染的动力学表明，随着双侧浸润的发展，氧合性的恶化缓慢，与高比例的患者的发展相一致ARDS。患者随后需要机械通气。

因此，可以防止机械通气或缩短重症监护病房持续时间停留的治疗方法是COVID-19治疗的第一名目标。

ARDS中性粒细胞中的中性粒细胞流入肺部的血管外室是ARDS的定义特征。在ARDS期间，循环嗜中性粒细胞会启动，从而降低了肺毛细血管床内的可变形性和保留率。然后，他们通过间质和上皮迁移到整个内皮中，向气道本身迁移。随着中性粒细胞的迁移，它们被激活并释放氧化剂，蛋白酶和中性粒细胞外陷阱。所有这些过程对于杀死细菌病原体都很重要，但是在ARDS中，这些过程延长且过度导致肺部损害。中性粒细胞弹性酶和其他嗜中性粒细胞蛋白酶（例如蛋白酶3和组织蛋白酶-G）会导致上皮和内皮通透性增加，从而导致富含蛋白质的肺泡水肿的涌入。

ARDS中的死亡率与肺中嗜中性粒细胞的程度直接相关。人类的临床数据和鼠研究都证明了中性粒细胞在ARDS中的关键作用。多种ARD的中性粒细胞耗竭，包括由脂多糖，酸，呼吸机肺损伤，输血和其他刺激引起的，可降低急性肺损伤的严重程度，包括内皮上皮细胞细胞损伤和毛细血管 - 肺泡渗透性。

据信中性粒细胞蛋白酶，尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶是中性粒细胞诱导的肺损伤的核心。中性粒细胞弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，其中包含在原发性嗜中性粒细胞颗粒中，该蛋白酶是响应嗜中性粒细胞激活或中性粒细胞外陷阱形成而释放的。它参与了多种炎症性疾病的发病机理和中性粒细胞弹性酶抑制剂的治疗发育已有很多年了。在人ARDS样品中，嗜中性粒细胞弹性酶显着升高，并且已证明对中性粒细胞弹性酶的抑制作用可减少多种肺损伤的多种肺损伤动物模型的上皮损伤，包括脂多糖（LPS），博氏霉素，频静脉，静脉毒素，sepsis和许多其他刺激。中性粒细胞弹性蛋白酶对于中性粒细胞外陷阱的发展至关重要，中性粒细胞外陷阱是高度破坏的DNA网，并用蛋白酶和其他嗜中性粒细胞衍生的毒素。中性粒细胞外陷阱（净）形成和未能清除网的未能与ARDS的发展和不良结果有关。中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用减少了网的形成。

在治疗上，挑战是如何抑制中性粒细胞弹性酶，因为口服或通过吸入途径的竞争性抑制剂的给药可能不足以阻止肺中的弹性酶活性。

通过二肽基肽酶1（DPP1；也称为canterpsin c），在中性粒细胞成熟过程中激活了中性粒细胞弹性酶，蛋白酶3和组织蛋白酶-G，在骨髓中成熟，从而消除了N-末端的活性蛋白酶蛋白酶蛋白酶的n-末端二肽序列在将中性粒细胞释放到循环中之前，将其包装到颗粒中。 Brensocatib（INS1007，以前为AZD7986）是DPP1的口服选择性，竞争性和可逆抑制剂。 Brensocatib已被证明可以抑制动物模型和健康志愿者血液中嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的活性。

该研究人员最近对支气管扩张患者进行了一项大型Brensocatib的大型研究，旨在测试Brensocatib治疗是否可以减少感染性加剧，并降低支气管扩张患者肺中的中性粒细胞弹性酶活性。该研究符合其首次加剧的主要时间和加重频率的关键次要终点，并显示出痰液中嗜中性粒细胞弹性酶浓度的明显降低。由于需要用缺乏弹性酶的新中性粒细胞代替循环中的中性粒细胞，因此Brensocatib不会立即产生其作用，而是几天。在第2阶段研究中第14天的第14天，弹性酶浓度降低，在第28天的第二个时间点观察到非常大的降低。

在一组191例住院的Covid-19患者中，疾病发作到出院的中位时间为22·0天（IQR 18·0-25·0），中位时间为18·5天（5天）（ 15·0-22·0）。 32例患者（17％）需要侵入性的机械通气，从发作到机械通气的中位时间为14.5天。研究人员假设，由于急性疾病中嗜中性粒细胞的更快流动，与支气管扩张相比，COVID-19患者的brensocatib降低蛋白酶活性的作用机理将更快。目的是通过减少嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞蛋白酶活性来测试研究者可以预防或扭转ARDS的发展，从而改善COVID-19感染的个体的预后。

• 药物：Brensocatib
  DPP1的选择性，竞争性和可逆抑制剂
  其他名称：ins1007
• 药物：安慰剂
  匹配的安慰剂

• 实验：Brensocatib
  Brensocatib口服片剂，每天25毫克28天
  干预：药物：Brensocatib
• 安慰剂比较器：安慰剂
  安慰剂口服片剂，每天25毫克28天
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

6.1。纳入标准

• 男性或女性

• ≥16岁
• SARS-COV-2感染（临床怀疑+或实验室已确认*）。
• 在随机化前不到96小时就诊为住院治疗^

• 任何持续时间的疾病，以及以下至少一个：

  • 通过成像（例如胸部X射线，计算机断层扫描（CT）扫描）或
  • 关于体格检查或裂纹的证据或
  • 在随机分组之前，房间空气的外围毛细血管氧饱和度（SPO2）≤94％或
  • 需要补充氧气。要么
  • 淋巴细胞计数<1 x 109细胞每升（L）
• 参与者（或合法授权代表）提供书面知情同意书
• 能够服用口服药物

• 参与者（或合法授权的代表）理解并同意遵守计划的审判程序。

  • 实验室确认：由聚合酶链反应（PCR）确定的SARS-COV-2感染，或在随机分组前<96小时的任何标本中，其他商业或公共卫生测定法。

    • 临床上怀疑：通常，当患者出现（i）典型症状（例如流感像流感和肌肉疼痛的流感样疾病，或伴有咳嗽和呼吸急促的呼吸道疾病时，应怀疑SARS-COV-2感染； （ii）兼容的胸部X射线发现（合并或地面玻璃阴影）； （iii）替代原因被认为不太可能或排除在外（例如心力衰竭，流感）。但是，根据管理医生的意见，该诊断仍然是一种临床。

      • 如果患者因非共同原因为19个原因，并出现了CoVID-19症状，而患者患者则患有COVID-19症状，则随机化可能从症状发作后长达96小时。

排除标准：

• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常上限的5倍，在随机分组的72小时内结果（如果有几个结果可用，则应使用最接近随机的结果）。
• 严重肝病病史
• 第4阶段严重的慢性肾脏疾病或需要透析（IE估计的肾小球过滤率<30），在随机分组的72小时内（如果有几个结果可用，则应使用最接近随机的结果）
• 绝对中性粒细胞计数在随机分组的72小时内每L小于1.0 x 109个细胞（如果有几个结果可用，则应使用最接近随机的结果）
• 目前用有效的CYP3A4诱导剂/抑制剂（例如Itraconazole，酮康唑，diltiazem，Verapamil，Verapamil，苯妥金或Rifampicin）处理当前的治疗方法
• HIV治疗 - 当前用蛋白酶/整合酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂治疗*
• 怀孕或母乳喂养。
• 预计将转移到另一家医院，该医院在24小时内不是试验地点。
• 对Brensocatib过敏
• 在上一次试验剂量后或30天内，以更长的剂量（以每30天的延长），使用任何研究药物在消除半衰期后的五次使用。首席调查员允许根据共同注册协议和/或个人决定与COVID-19试验共同入选。

具有育儿潜力的妇女必须愿意在进行审判前进行怀孕测试。

*应使用利物浦HIV检查器（https://www.hiv-druginteractions.org/checker）检查任何HIV药物相互作用。辛伐他汀可以用作Brensocatib的替代物，因为它通过CYP 3A4途径类似地代谢。

-

• NHS Tayside
• Insmed Incorporated

• 使用7点序数量表从入院中改进一个类别的时间。 [时间范围：最多29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床疗效：7点序数。
• 7点序数量表的参与者临床状况[时间范围：第3、5、8、11、15和29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床疗效：7点序数。
• 7点序数量表的平均变化[时间范围：基线到第3、5、8、11、15和29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床疗效：7点序数。
• 出院或获得全国预警评分（新闻）≤2并保持24小时，以先到者为准。 [时间范围：最多29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：国家预警评分
• 从国家预警评分的基线（新闻）[时间范围：第8、15、29天]的变化
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床疗效：国家预警评分。最小值0，最大值20.更高的分数意味着较差的结果。
• 无氧疗法的数量免费天[时间范围：1-29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：氧合
• 试验期间新的氧疗法使用的发生率和持续时间[时间范围：0-29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：氧合
• 机械呼吸机的数量[时间范围：1-29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：机械通气
• 试验期间新机械通气的发生率和持续时间。 [时间范围：1-29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：机械通气
• 住院时间（天）。 [时间范围：入院日期和出院日期之间的持续时间最多29天。这是给予的
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：住院
• 28天死亡率[时间范围：死亡日期长达29天]
  评估Brensocatib相对于标准护理的临床功效：死亡率
• 严重不良事件的累积发生率（SAE）[时间范围：1-29天]
  与对照组相比，通过29天的随访评估干预措施的安全性
• 停用或暂时停学治疗[时间范围：1-29天]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的白细胞计数（x10^9/L）的变化[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的血红蛋白（G/L）的变化[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的血小板变化（X10^9/L）[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的肌酐（UMOL/L）的变化[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的总胆红素（UMOL/L）的变化[时间范围：0/1、3、5、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 丙氨酸氨基转移酶（U/L）随时间的变化（仅住院参与者）[时间范围：0/1、3、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 随着时间的推移（仅住院参与者）的天冬氨酸氨基转移酶U/L的变化[时间范围：0/1、3、5、5、8、11、15、29]
  与对照组相比，通过28天的随访评估干预措施的安全性
• 特殊兴趣的不良事件 - 高性病，感染和牙齿并发症[时间范围：1-29天]
  与对照组相比，通过29天的随访评估干预措施的安全性

• 在鼻咽样品中可检测到SARS-COV-2的参与者的百分比[时间范围：第15天和第29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 鼻咽样品中的定量SARS-COV-2病毒。 [时间范围：第15天和第29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 中性粒细胞弹性酶和肝素结合蛋白在血液中的测量[时间范围：第1、8、15、29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 血液中性粒细胞弹性蛋白酶活性[时间范围：第1、15、29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 中性粒细胞外陷阱释放[时间框架：第1、15、29天]
  评估Brensocatib的病毒学功效
• 中性粒细胞表面蛋白表达分析[时间范围：第1、15、29天]
  通过流式细胞仪CD88，CXCR2，CD66B，CD11b，CD63评估Brensocatib的病毒学功效
• FITC标记细菌的中性粒细胞通过流式细胞仪[时间范围：第1、15、29天]
  通过流式细胞术评估Brensocatib的病毒学功效
• 通过EuroQol-5尺寸-5级别（EQ-5D-5L）测量的生活质量[时间范围：第29天]
  为了评估患者使用EQ-5D-5L问卷调查的患者报告的结果指标。 5个维度得分为0-20，更高的分数表明结果较差。视觉模拟得分0-100，更高的分数表示更好的结果。

Covid-19是由新型冠状病毒（SARS-COV-2）引起的呼吸道疾病，并引起大量的发病率和死亡率。目前尚无疫苗来防止SARS-COV-2感染，也没有治疗Covid-19的治疗剂。该临床试验旨在评估Brensocatib（INS1007）的潜力，作为一种新型宿主的定向治疗，用于治疗Covid-19的成年患者。研究者假设Brensocatib通过阻止损伤中性粒细胞蛋白酶，将减少CoVID-19患者的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARD）的发生率取决于氧气或机械通气以及住院时间较短。

需要机械通气和压倒性重症监护病房的患者率高，这是大流行期间意大利和西班牙过剩死亡的主要问题，在未来几周内，在英国等其他国家，可能是一个主要问题。因此，可以防止机械通气要求或缩短ICU停留持续时间的治疗方法是COVID19治疗的数字1目标。

该研究人员最近对支气管扩张患者进行了一项大型Brensocatib的大型研究，旨在测试Brensocatib治疗是否可以减少感染性加剧，并降低支气管扩张患者肺中的中性粒细胞弹性酶活性。该研究符合其首次加剧的主要时间和加重频率的关键次要终点，并显示出痰液中嗜中性粒细胞弹性酶浓度的明显降低。

参与者将被随机分配，每天口服25mg的Brensocatib或安慰剂28天。

背景Covid-19是一种由新型冠状病毒引起的呼吸道疾病，严重的急性呼吸道综合征冠状病毒-2（SARS-COV-2），导致大量的发病率和死亡率。该临床试验旨在评估Brensocatib作为新型宿主的潜力，以实现为导向的新型宿主。治疗Covid-19的成年患者治疗的治疗。研究者假设Brensocatib通过阻止损伤中性粒细胞蛋白酶，将减少CoVID-19患者的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARD）的发生率取决于氧气或机械通气以及住院时间较短。

冠状病毒（COVS）是正态的单链包裹核糖酸（RNA）病毒，其中许多病毒通常在人类中发现并引起轻度症状。在过去的二十年中，已经确定了能够引起人类和动物威胁生命的疾病的新兴致病COV，即严重的急性急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-COV）和中东呼吸道综合征冠状病毒（MERS-COV）。

2019年12月，武汉市政卫生委员会（中国武汉）确定了病毒性肺炎' target='_blank'>病毒性肺炎病例的爆发。5冠状病毒RNA在其中一些患者中很快被发现。这种新型的冠状病毒已被缩写为SARS-COV-2，并具有89％的核苷酸身份，与BAT SARS样-COVZXC21和82％的人类SARS-COV具有82％。这种新型的冠状病毒已被指定为SARS-COV-2，该病毒引起的疾病已被指定为COVID-19。最初的感染是与与武汉或其他受影响地区接触的人有关的旅行，但该疾病现已扩散，影响了全球数十万名患者，全球广泛的社区传播。

爆发预测和数学建模表明，这些数字将继续上升。

全球评估新型抗病毒药和治疗Covid-19的治疗策略的努力已加剧，但迄今为止，地塞米松是唯一显示降低Covid-19的死亡率的疗法，而重新利用的抗病毒药则没有显示出世界卫生组织团体试验的临床益处。

COVID-19的死亡率估计为0.5％至3.4％的感染患者，并且由于ARDS的发展最常发生。与某些（尤其是细菌性肺炎）相比，患者出现急性呼吸衰竭和败血症，CoVID-19感染的动力学表明，随着双侧浸润的发展，氧合性的恶化缓慢，与高比例的患者的发展相一致ARDS。患者随后需要机械通气。

因此，可以防止机械通气或缩短重症监护病房持续时间停留的治疗方法是COVID-19治疗的第一名目标。

ARDS中性粒细胞中的中性粒细胞流入肺部的血管外室是ARDS的定义特征。在ARDS期间，循环嗜中性粒细胞会启动，从而降低了肺毛细血管床内的可变形性和保留率。然后，他们通过间质和上皮迁移到整个内皮中，向气道本身迁移。随着中性粒细胞的迁移，它们被激活并释放氧化剂，蛋白酶和中性粒细胞外陷阱。所有这些过程对于杀死细菌病原体都很重要，但是在ARDS中，这些过程延长且过度导致肺部损害。中性粒细胞弹性酶和其他嗜中性粒细胞蛋白酶（例如蛋白酶3和组织蛋白酶-G）会导致上皮和内皮通透性增加，从而导致富含蛋白质的肺泡水肿的涌入。

ARDS中的死亡率与肺中嗜中性粒细胞的程度直接相关。人类的临床数据和鼠研究都证明了中性粒细胞在ARDS中的关键作用。多种ARD的中性粒细胞耗竭，包括由脂多糖，酸，呼吸机肺损伤，输血和其他刺激引起的，可降低急性肺损伤的严重程度，包括内皮上皮细胞细胞损伤和毛细血管 - 肺泡渗透性。

据信中性粒细胞蛋白酶，尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶是中性粒细胞诱导的肺损伤的核心。中性粒细胞弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，其中包含在原发性嗜中性粒细胞颗粒中，该蛋白酶是响应嗜中性粒细胞激活或中性粒细胞外陷阱形成而释放的。它参与了多种炎症性疾病的发病机理和中性粒细胞弹性酶抑制剂的治疗发育已有很多年了。在人ARDS样品中，嗜中性粒细胞弹性酶显着升高，并且已证明对中性粒细胞弹性酶的抑制作用可减少多种肺损伤的多种肺损伤动物模型的上皮损伤，包括脂多糖（LPS），博氏霉素，频静脉，静脉毒素，sepsis和许多其他刺激。中性粒细胞弹性蛋白酶对于中性粒细胞外陷阱的发展至关重要，中性粒细胞外陷阱是高度破坏的DNA网，并用蛋白酶和其他嗜中性粒细胞衍生的毒素。中性粒细胞外陷阱（净）形成和未能清除网的未能与ARDS的发展和不良结果有关。中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用减少了网的形成。

在治疗上，挑战是如何抑制中性粒细胞弹性酶，因为口服或通过吸入途径的竞争性抑制剂的给药可能不足以阻止肺中的弹性酶活性。

通过二肽基肽酶1（DPP1；也称为canterpsin c），在中性粒细胞成熟过程中激活了中性粒细胞弹性酶，蛋白酶3和组织蛋白酶-G，在骨髓中成熟，从而消除了N-末端的活性蛋白酶蛋白酶蛋白酶的n-末端二肽序列在将中性粒细胞释放到循环中之前，将其包装到颗粒中。 Brensocatib（INS1007，以前为AZD7986）是DPP1的口服选择性，竞争性和可逆抑制剂。 Brensocatib已被证明可以抑制动物模型和健康志愿者血液中嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的活性。

该研究人员最近对支气管扩张患者进行了一项大型Brensocatib的大型研究，旨在测试Brensocatib治疗是否可以减少感染性加剧，并降低支气管扩张患者肺中的中性粒细胞弹性酶活性。该研究符合其首次加剧的主要时间和加重频率的关键次要终点，并显示出痰液中嗜中性粒细胞弹性酶浓度的明显降低。由于需要用缺乏弹性酶的新中性粒细胞代替循环中的中性粒细胞，因此Brensocatib不会立即产生其作用，而是几天。在第2阶段研究中第14天的第14天，弹性酶浓度降低，在第28天的第二个时间点观察到非常大的降低。

在一组191例住院的Covid-19患者中，疾病发作到出院的中位时间为22·0天（IQR 18·0-25·0），中位时间为18·5天（5天）（ 15·0-22·0）。 32例患者（17％）需要侵入性的机械通气，从发作到机械通气的中位时间为14.5天。研究人员假设，由于急性疾病中嗜中性粒细胞的更快流动，与支气管扩张相比，COVID-19患者的brensocatib降低蛋白酶活性的作用机理将更快。目的是通过减少嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞蛋白酶活性来测试研究者可以预防或扭转ARDS的发展，从而改善COVID-19感染的个体的预后。

• 药物：Brensocatib
  DPP1的选择性，竞争性和可逆抑制剂
  其他名称：ins1007
• 药物：安慰剂
  匹配的安慰剂

• 实验：Brensocatib
  Brensocatib口服片剂，每天25毫克28天
  干预：药物：Brensocatib
• 安慰剂比较器：安慰剂
  安慰剂口服片剂，每天25毫克28天
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

6.1。纳入标准

• 男性或女性

• ≥16岁
• SARS-COV-2感染（临床怀疑+或实验室已确认*）。
• 在随机化前不到96小时就诊为住院治疗^

• 任何持续时间的疾病，以及以下至少一个：

  • 通过成像（例如胸部X射线，计算机断层扫描（CT）扫描）或
  • 关于体格检查或裂纹的证据或
  • 在随机分组之前，房间空气的外围毛细血管氧饱和度（SPO2）≤94％或
  • 需要补充氧气。要么
  • 淋巴细胞计数<1 x 109细胞每升（L）
• 参与者（或合法授权代表）提供书面知情同意书
• 能够服用口服药物

• 参与者（或合法授权的代表）理解并同意遵守计划的审判程序。

  • 实验室确认：由聚合酶链反应（PCR）确定的SARS-COV-2感染，或在随机分组前<96小时的任何标本中，其他商业或公共卫生测定法。

    • 临床上怀疑：通常，当患者出现（i）典型症状（例如流感像流感和肌肉疼痛的流感样疾病，或伴有咳嗽和呼吸急促的呼吸道疾病时，应怀疑SARS-COV-2感染； （ii）兼容的胸部X射线发现（合并或地面玻璃阴影）； （iii）替代原因被认为不太可能或排除在外（例如心力衰竭，流感）。但是，根据管理医生的意见，该诊断仍然是一种临床。

      • 如果患者因非共同原因为19个原因，并出现了CoVID-19症状，而患者患者则患有COVID-19症状，则随机化可能从症状发作后长达96小时。

排除标准：

• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常上限的5倍，在随机分组的72小时内结果（如果有几个结果可用，则应使用最接近随机的结果）。
• 严重肝病病史
• 第4阶段严重的慢性肾脏疾病或需要透析（IE估计的肾小球过滤率<30），在随机分组的72小时内（如果有几个结果可用，则应使用最接近随机的结果）
• 绝对中性粒细胞计数在随机分组的72小时内每L小于1.0 x 109个细胞（如果有几个结果可用，则应使用最接近随机的结果）
• 目前用有效的CYP3A4诱导剂/抑制剂（例如Itraconazole，酮康唑，diltiazem，Verapamil，Verapamil，苯妥金或Rifampicin）处理当前的治疗方法
• HIV治疗 - 当前用蛋白酶/整合酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂治疗*
• 怀孕或母乳喂养。
• 预计将转移到另一家医院，该医院在24小时内不是试验地点。
• 对Brensocatib过敏
• 在上一次试验剂量后或30天内，以更长的剂量（以每30天的延长），使用任何研究药物在消除半衰期后的五次使用。首席调查员允许根据共同注册协议和/或个人决定与COVID-19试验共同入选。

具有育儿潜力的妇女必须愿意在进行审判前进行怀孕测试。

*应使用利物浦HIV检查器（https://www.hiv-druginteractions.org/checker）检查任何HIV药物相互作用。辛伐他汀可以用作Brensocatib的替代物，因为它通过CYP 3A4途径类似地代谢。

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• NHS Tayside
• Insmed Incorporated