• 确定通过体内托赛激活的珠测定测量的T细胞反应是否与随后使用免疫检查点抑制剂治疗的全身反应相关。 [时间范围：基线，每个周期的第1天以及治疗后100天的60天和100天
  T细胞对免疫检查点抑制剂的响应与存活之间的相关性
• 确定T细胞对免疫检查点抑制剂的反应是否测量了治疗前的变化和治疗后血液与无进展生存率相关[时间框架：疾病进展]
  预处理和治疗后血液相关的测量及其相关性T细胞与检查点抑制剂的响应。
• 确定体外的外周血T细胞对包括Nivolumab和ipilimumab在内的刺激范式的反应是否与无进展的生存相关，评估了ICI的2种不同的给药方案。 [时间范围：疾病进展]
  T细胞反应与免疫检查点抑制剂的不同剂量方案与疾病进展之间的相关性
• 确定体外外周血T细胞对包括Nivolumab和ipilimumab在内的刺激范式的反应是否与总生存期相关，评估了ICIS的2种不同的剂量方案。 [时间范围：死亡]
  T细胞反应与免疫检查点抑制剂的不同剂量方案与死亡之间的相关性
• 评估患者的变化使用自我报告的症状严重程度，并使用MDASI-BT进行治疗反应和无进展和整体生存的日常活动进行了预后指标。 [时间范围：学习日历，QOL发问者的最后集合]
  生活质量改善的患者比例

背景：

胶质母细胞瘤（GBM）是一种恶性神经胶质瘤。这些癌症几乎总是致命的。发展这些癌症的人会得到积极的治疗。但是肿瘤几乎总是复发。研究人员希望研究有新诊断的疾病的人以了解更多信息。

客观的：

研究患有新诊断的GBM或Gliosarcoma的人，以研究服用ipilimumab和nivolumab的人以及替莫唑胺的人的血液中免疫细胞的变化。

合格：

新诊断为GBM或Gliosarcoma的18岁及以上的成年人，他们已经手术清除了肿瘤，并且已经完成了标准的初始化疗和放射治疗。

设计：

参与者将通过以下内容进行筛选：

病历审查

病史

体检

测试以评估其神经系统和进行典型活动的能力

血液检查

肿瘤评估。为此，它们将具有磁共振成像（MRI）。他们可能通过静脉内（IV）导管获得对比度染料。 MRI扫描仪发出噪音。他们会得到耳塞。

心电图。它测量心率和节奏。他们会撒谎。粘垫将放在他们的胸部，手臂和腿上。

在研究期间将重复筛选测试。

治疗将以周期进行。每个周期持续4周。参与者将通过IV获得Nivolumab和ipilimumab。他们将用嘴替莫唑胺。他们将保留一份药丸日记。

参与者将填写有关其症状的调查。

参与者将在治疗结束后大约60天和100天进行随访。然后，他们将在余生中每6个月与他们联系一次。

背景：

胶质母细胞瘤（GBM）代表具有有限治疗选择的侵略性恶性肿瘤。通过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，GBM的免疫抑制性可能可逆，但是，初步研究尚未证明这一点。据推测，外周活化的淋巴细胞的运输可能在产生健壮的颅内免疫反应中起作用。因此，鉴定外周血反应的基于血液的测定可能可以预测反应，又可以更好地识别未来ICI临床试验的理想患者人群。

目标：

确定新诊断的胶质母细胞瘤患者的总体存活率是否有改善，当接受免疫检查点抑制剂治疗导致外周血T淋巴细胞的免疫反应。

合格：

组织学证实，新诊断为原发性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤；

年龄大于或等于18岁；

足够的器官功能；

Karnofsky的性能得分大于或等于70；

受试者最近必须完成切除和化学放疗；

受试者每天不得进行先前的免疫疗法，当前的研究剂或皮质类固醇治疗> 30mg可的松疗法。

设计：

开放标签，研究人员发起的探索性研究已完成切除和化学放疗的新诊断的GBM。

参与者将被随机分配在ARM 1或2中进行治疗，辅助化疗（Temozolomide（TMZ）和免疫疗法（Nivolumab + ipilimumab））一致：

TMZ（1-5天1-5天1-5天1-6天150-200 mg/m2 PO）

臂1：

Nivolumab（循环1-4的1 mg/kg IV Q2周，然后是480 mg IV Q4周期5-16） + ipilimumab（周期1-4周1 mg/kg IV Q4）

手臂2：

Nivolumab（循环1-4的1 mg/kg IV Q2周，然后是480 mg IV Q4周期5-16） + ipilimumab（周期为3 mg/kg IV Q4周期1-4）

对于主要目标，对周围血液的串行检查，包括白细胞种群和细胞因子的全面流式细胞术分析，以及干扰素 - > =（IFN-> =）CD4+/8+对常见召回抗原反应的ELISPOT功能分析将用于确定对ICI治疗的全身反应。

对于次要目标，相关研究评估了基于微生物的模型中外周血T细胞对包括Nivolumab和ipilimumab在内的体外刺激范式反应的能力。将T细胞对体外刺激预处理的反应与体内刺激的治疗后进行比较，以确定该体外模型是否可以预测体内反应。

计划进行其他探索性研究来表征对辅助化疗和免疫疗法的体内免疫反应，包括但不限于：

NK细胞对IFN/IL-15刺激的磷酸流功能分析。

• 胶质母细胞瘤
• Gliosarcoma
• 恶性神经胶质瘤

• 药物：TMZ
  1-6循环第1-5天的150 mg/m2
• 药物：ipilimumab 3mg/kg
  3 mg/kg Q Q 4周1-4周
• 药物：Nivolumab
  1毫克/千克IV Q2周期1-4，然后480 mg Q Q 4周5-16周
• 药物：ipilimumab 1mg/kg
  1 mg/kg Q Q 4周1-4周

• 实验：手臂1
  nivolumab + ipilimumab 1mg/kg + tmz
  干预措施：

  • 药物：TMZ
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab 1mg/kg
• 实验：手臂2
  nivolumab + ipilimumab 3mg/kg + tmz
  干预措施：

  • 药物：TMZ
  • 药物：ipilimumab 3mg/kg
  • 药物：Nivolumab

• 纳入标准：
• 患者必须有新诊断的组织学确认的原发性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤
• 患者必须经过统一的总切除术的总或接近总切除术，仅限于上腔室肿瘤。
• 患者必须在开始研究治疗之前最多5周完成了化学放疗（与替莫唑胺的外束辐射）最多5周。
• 年龄大于或等于18岁。
• Karnofsky大于或等于70％

• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl
  • 血小板计数> 100,000/mcl
  • 血红蛋白> 9.0 g/dL（可能会输出以达到此水平）
  • bun小于或等于30 mg/dl
  • 血清肌酐小于或等于1.7 mg/dl或肌酐清除率，如24小时的尿液收集> 60 mL/min所测量。
  • 总胆红素（吉尔伯特S综合症患者除外，符合研究资格，但不受胆红素总资格标准的豁免）小于或等于2.0 mg/dl
  • ALT和AST小于或等于正常的2.5倍机构上限。

• 研究治疗对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，生殖潜力的参与者必须同意使用足够的避孕方法，其中包括以下两个组合：

  • 避孕的障碍方法：带有或没有精子剂的避孕套（雄性或女性）
  • 宫内节
  • 基于激素的避孕药
  • 输卵管结扎术

注意：考虑仅从入学人数开始，在研究治疗期间以及最多5个月（女性）和7个月（男性）之后，仅在女性或女性参与者中使用。女人应该怀孕还是

怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕了，她应该立即通知她的医生。

- 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 进行性疾病的确定性临床或放射学证据。
• 先前放置了麦醇麦芽胶状晶片或局部近距离放射治疗。注意：允许肿瘤治疗。
• 接受任何其他研究剂的患者。
• 有接受免疫治疗史的患者，例如疫苗疗法，树突状细胞疫苗或腔内或对流增强治疗的疗法。
• 过敏反应的史归因于与Nivolumab，ipilimumab或替莫唑胺的相似化学或生物学成分的化合物。
• 过敏反应的史归因于gadolinium对比。
• 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史。
• 事先或并发恶性肿瘤，除非其自然病史或治疗没有潜力干扰研究方案的安全性或功效评估。
• 可能会复发的活性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史，可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制性治疗，包括全身性皮质类固醇。这些包括但不限于具有病史的患者

免疫相关的神经疾病，多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，自身免疫性（脱髓鞘）神经病，Guillain-Barre综合征或CIDP，Gravis肌无力；全身性自身免疫性疾病，例如SLE，结缔组织疾病，硬皮病，炎症性肠病

（IBD），克罗恩斯，溃疡性结肠炎，肝炎；以及有毒性表皮坏死病史（十），史蒂文斯 - 约翰逊综合征或磷脂综合征的患者。由于疾病复发或加剧的风险，应排除此类疾病。

注意：白癜风，内分泌缺乏症患者包括替代激素，包括生理皮质类固醇，包括甲状腺炎，包括替代激素。类风湿关节炎和其他关节炎的患者，由局部药物控制的Sjogren S综合征和牛皮癣和阳性血清学患者，例如抗核抗体（ANA），应评估抗脑甲状腺抗体，以评估目标器官参与的存在，并可能存在系统的系统。治疗，但应符合条件。

- 患者目前不得服用皮质类固醇剂量大于生理替代剂量，该剂量定义为每天30 mg可的松或等效剂量。患者必须在开始研究前至少7天停止了高于该阈值的皮质类固醇

治疗。

- 无控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律失常或精神病患者或精神病/社交情况（在下面的子弹中确定的时间范围内）

将限制遵守研究要求。

- 孕妇被排除在这项研究之外，因为研究治疗潜在的致畸或流型诊断的潜力尚不清楚。因为在研究母亲的治疗后，有未知但潜在的不良事件风险，所以

母乳喂养应停止。

- 已知的活跃，慢性或肝炎感染史。

• 确定通过体内托赛激活的珠测定测量的T细胞反应是否与随后使用免疫检查点抑制剂治疗的全身反应相关。 [时间范围：基线，每个周期的第1天以及治疗后100天的60天和100天
  T细胞对免疫检查点抑制剂的响应与存活之间的相关性
• 确定T细胞对免疫检查点抑制剂的反应是否测量了治疗前的变化和治疗后血液与无进展生存率相关[时间框架：疾病进展]
  预处理和治疗后血液相关的测量及其相关性T细胞与检查点抑制剂的响应。
• 确定体外的外周血T细胞对包括Nivolumab和ipilimumab在内的刺激范式的反应是否与无进展的生存相关，评估了ICI的2种不同的给药方案。 [时间范围：疾病进展]
  T细胞反应与免疫检查点抑制剂的不同剂量方案与疾病进展之间的相关性
• 确定体外外周血T细胞对包括Nivolumab和ipilimumab在内的刺激范式的反应是否与总生存期相关，评估了ICIS的2种不同的剂量方案。 [时间范围：死亡]
  T细胞反应与免疫检查点抑制剂的不同剂量方案与死亡之间的相关性
• 评估患者的变化使用自我报告的症状严重程度，并使用MDASI-BT进行治疗反应和无进展和整体生存的日常活动进行了预后指标。 [时间范围：学习日历，QOL发问者的最后集合]
  生活质量改善的患者比例

背景：

胶质母细胞瘤（GBM）是一种恶性神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤。这些癌症几乎总是致命的。发展这些癌症的人会得到积极的治疗。但是肿瘤几乎总是复发。研究人员希望研究有新诊断的疾病的人以了解更多信息。

客观的：

研究患有新诊断的GBM或Gliosarcoma的人，以研究服用ipilimumab和nivolumab的人以及替莫唑胺的人的血液中免疫细胞的变化。

合格：

新诊断为GBM或Gliosarcoma的18岁及以上的成年人，他们已经手术清除了肿瘤，并且已经完成了标准的初始化疗和放射治疗。

设计：

参与者将通过以下内容进行筛选：

病历审查

病史

体检

测试以评估其神经系统和进行典型活动的能力

血液检查

肿瘤评估。为此，它们将具有磁共振成像（MRI）。他们可能通过静脉内（IV）导管获得对比度染料。 MRI扫描仪发出噪音。他们会得到耳塞。

心电图。它测量心率和节奏。他们会撒谎。粘垫将放在他们的胸部，手臂和腿上。

在研究期间将重复筛选测试。

治疗将以周期进行。每个周期持续4周。参与者将通过IV获得Nivolumab和ipilimumab。他们将用嘴替莫唑胺。他们将保留一份药丸日记。

参与者将填写有关其症状的调查。

参与者将在治疗结束后大约60天和100天进行随访。然后，他们将在余生中每6个月与他们联系一次。

背景：

胶质母细胞瘤（GBM）代表具有有限治疗选择的侵略性恶性肿瘤。通过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，GBM的免疫抑制性可能可逆，但是，初步研究尚未证明这一点。据推测，外周活化的淋巴细胞的运输可能在产生健壮的颅内免疫反应中起作用。因此，鉴定外周血反应的基于血液的测定可能可以预测反应，又可以更好地识别未来ICI临床试验的理想患者人群。

目标：

确定新诊断的胶质母细胞瘤患者的总体存活率是否有改善，当接受免疫检查点抑制剂治疗导致外周血T淋巴细胞的免疫反应。

合格：

组织学证实，新诊断为原发性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤；

年龄大于或等于18岁；

足够的器官功能；

Karnofsky的性能得分大于或等于70；

受试者最近必须完成切除和化学放疗；

受试者每天不得进行先前的免疫疗法，当前的研究剂或皮质类固醇治疗> 30mg可的松疗法。

设计：

开放标签，研究人员发起的探索性研究已完成切除和化学放疗的新诊断的GBM。

参与者将被随机分配在ARM 1或2中进行治疗，辅助化疗（Temozolomide（TMZ）和免疫疗法（Nivolumab + ipilimumab））一致：

TMZ（1-5天1-5天1-5天1-6天150-200 mg/m2 PO）

臂1：

Nivolumab（循环1-4的1 mg/kg IV Q2周，然后是480 mg IV Q4周期5-16） + ipilimumab（周期1-4周1 mg/kg IV Q4）

手臂2：

Nivolumab（循环1-4的1 mg/kg IV Q2周，然后是480 mg IV Q4周期5-16） + ipilimumab（周期为3 mg/kg IV Q4周期1-4）

对于主要目标，对周围血液的串行检查，包括白细胞种群和细胞因子的全面流式细胞术分析，以及干扰素 - > =（IFN-> =）CD4+/8+对常见召回抗原反应的ELISPOT功能分析将用于确定对ICI治疗的全身反应。

对于次要目标，相关研究评估了基于微生物的模型中外周血T细胞对包括Nivolumab和ipilimumab在内的体外刺激范式反应的能力。将T细胞对体外刺激预处理的反应与体内刺激的治疗后进行比较，以确定该体外模型是否可以预测体内反应。

计划进行其他探索性研究来表征对辅助化疗和免疫疗法的体内免疫反应，包括但不限于：

NK细胞对IFN/IL-15刺激的磷酸流功能分析。

• 胶质母细胞瘤
• Gliosarcoma
• 恶性神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤

• 药物：TMZ
  1-6循环第1-5天的150 mg/m2
• 药物：ipilimumab 3mg/kg
  3 mg/kg Q Q 4周1-4周
• 药物：Nivolumab
  1毫克/千克IV Q2周期1-4，然后480 mg Q Q 4周5-16周
• 药物：ipilimumab 1mg/kg
  1 mg/kg Q Q 4周1-4周

• 实验：手臂1
  nivolumab + ipilimumab 1mg/kg + tmz
  干预措施：

  • 药物：TMZ
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab 1mg/kg
• 实验：手臂2
  nivolumab + ipilimumab 3mg/kg + tmz
  干预措施：

  • 药物：TMZ
  • 药物：ipilimumab 3mg/kg
  • 药物：Nivolumab

• 纳入标准：
• 患者必须有新诊断的组织学确认的原发性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤
• 患者必须经过统一的总切除术的总或接近总切除术，仅限于上腔室肿瘤。
• 患者必须在开始研究治疗之前最多5周完成了化学放疗（与替莫唑胺的外束辐射）最多5周。
• 年龄大于或等于18岁。
• Karnofsky大于或等于70％

• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl
  • 血小板计数> 100,000/mcl
  • 血红蛋白> 9.0 g/dL（可能会输出以达到此水平）
  • bun小于或等于30 mg/dl
  • 血清肌酐小于或等于1.7 mg/dl或肌酐清除率，如24小时的尿液收集> 60 mL/min所测量。
  • 总胆红素（吉尔伯特S综合症患者除外，符合研究资格，但不受胆红素总资格标准的豁免）小于或等于2.0 mg/dl
  • ALT和AST小于或等于正常的2.5倍机构上限。

• 研究治疗对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，生殖潜力的参与者必须同意使用足够的避孕方法，其中包括以下两个组合：

  • 避孕的障碍方法：带有或没有精子剂的避孕套（雄性或女性）
  • 宫内节
  • 基于激素的避孕药
  • 输卵管结扎术

注意：考虑仅从入学人数开始，在研究治疗期间以及最多5个月（女性）和7个月（男性）之后，仅在女性或女性参与者中使用。女人应该怀孕还是

怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕了，她应该立即通知她的医生。

- 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 进行性疾病的确定性临床或放射学证据。
• 先前放置了麦醇麦芽胶状晶片或局部近距离放射治疗。注意：允许肿瘤治疗。
• 接受任何其他研究剂的患者。
• 有接受免疫治疗史的患者，例如疫苗疗法，树突状细胞疫苗或腔内或对流增强治疗的疗法。
• 过敏反应的史归因于与Nivolumab，ipilimumab或替莫唑胺的相似化学或生物学成分的化合物。
• 过敏反应的史归因于gadolinium对比。
• 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史。
• 事先或并发恶性肿瘤，除非其自然病史或治疗没有潜力干扰研究方案的安全性或功效评估。
• 可能会复发的活性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史，可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制性治疗，包括全身性皮质类固醇。这些包括但不限于具有病史的患者

免疫相关的神经疾病，多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，自身免疫性（脱髓鞘）神经病，Guillain-Barre综合征或CIDP，Gravis肌无力；全身性自身免疫性疾病，例如SLE，结缔组织疾病，硬皮病，炎症性肠病

（IBD），克罗恩斯，溃疡性结肠炎，肝炎；以及有毒性表皮坏死病史（十），史蒂文斯 - 约翰逊综合征或磷脂综合征的患者。由于疾病复发或加剧的风险，应排除此类疾病。

注意：白癜风，内分泌缺乏症患者包括替代激素，包括生理皮质类固醇，包括甲状腺炎' target='_blank'>甲状腺炎，包括替代激素。类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎和其他关节炎' target='_blank'>关节炎的患者，由局部药物控制的Sjogren S综合征和牛皮癣和阳性血清学患者，例如抗核抗体（ANA），应评估抗脑甲状腺抗体，以评估目标器官参与的存在，并可能存在系统的系统。治疗，但应符合条件。

- 患者目前不得服用皮质类固醇剂量大于生理替代剂量，该剂量定义为每天30 mg可的松或等效剂量。患者必须在开始研究前至少7天停止了高于该阈值的皮质类固醇

治疗。

- 无控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律失常或精神病患者或精神病/社交情况（在下面的子弹中确定的时间范围内）

将限制遵守研究要求。

- 孕妇被排除在这项研究之外，因为研究治疗潜在的致畸或流型诊断的潜力尚不清楚。因为在研究母亲的治疗后，有未知但潜在的不良事件风险，所以

母乳喂养应停止。

- 已知的活跃，慢性或肝炎感染史。