• 病理反应率[时间范围：在手术期间收集切除的肿瘤标本。 （大约在给药后10周内）]
  • 病理完全缓解率（PCR）：定义为在切除的肿瘤标本中没有（0％）可行的肿瘤（0％）
  • 主要病理反应（MPR）：新辅助治疗后≤10％的残留肿瘤≤10％
• 无进展生存（PFS）[时间范围：直到2年]
  从治疗手术（无疾病）到复发/进展/死亡的时间，以及从Osimertinib开始到记录的XoRAGHOCH RESAPTOR复发/Recist 1.1标准
• 总生存期（OS）[时间范围：完成临床治疗后，受试者被跟踪30天，然后以3个月间隔观察到长达1年。这是给予的
• 无法切除的比率（运行与非手术转换率）[时间范围：在研究完成时进行，平均4年]
  最后一个患者在上次访问（LPLV）上进行。记录最初被评估以进行切除并且由于治疗相关的不良事件（AES）或疾病进展而无法进行切除的患者百分比。
• 不良事件的发生率[时间范围：在研究完成时进行，平均4年]
  AE由赛车5.0捕获，直到上次给药30天后。
• 探索性分析（单细胞RNA-seq）[时间范围：筛选，在运行8周后）
  执行单细胞RNA-seq的分析。表征TME中的异质基因表达程序，并在免疫疗法前后之间相互关联其转录，功能和遗传多样性
• 探索性分析（血液样本：PBMC-外外血单核细胞）[时间范围：直到2年]
  使用信号测定法进行NGS来检测样品中的突变。

osimertinib是第三代EGFR（表皮生长因子受体）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）用于管理NSCLC（非小细胞肺癌）携带EGFR（表皮生长因子受体）T790m T790m突变后，获得了对先前第一代第一代的抗性后EGFR（表皮生长因子受体）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）疗法。此外，根据临床试验，在一线环境中批准了Osimertinib或对EGFR（表皮生长因子受体）突变体NSCLC（非小细胞肺癌）的患者的治疗。

osimertinib的临床活性和有利的毒性特征已导致对这种药物进行广泛的研究，作为抑制EGFR（表皮生长因子受体受体）突变体NSCLC（非小细胞肺癌）中耐药性的一种策略。 EGFR（表皮生长因子受体）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）在EGFR（表皮生长因子受体受体）突变体NSCLC（非小细胞肺癌）患者中受益的证据在早期阶段一直在增加。因此，在可手术NSCLC（非小细胞肺癌）中，辅助或新辅助E​​GFR（表皮生长因子受体）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）患者可以改善EGFR（表皮生长因子受体受体）突变体NSCLC（非小细胞肺癌）的生存率病人。

通过广泛的临床用途获得的抵抗已成为一个热门临床问题。

正在开发各种目标疗法，以克服对奥西替尼的耐受性，以改善这种结果。

这种方法应改善对耐药性的分子和临床理解。具体而言，我们希望通过执行单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）来研究先天性耐药性和肿瘤微环境对Osimertinib。显然需要单个细胞研究来制定癌症治疗策略。

纳入标准：

1. 18岁以上
2. 在任何研究特定程序之前提供知情同意书
3. 在组织学或细胞学上确认的NSCLC（非小细胞肺癌），进行活检
4. 记录的激活EGFR突变（外显子19缺失或L858R）
5. 正电子发射断层扫描（PET）计算的断层扫描（CT）在过去60天内显示了IIIA肺癌I期I期（允许纵隔阶段活检但不需要）
6. 在过去60天内，脑电磁共振成像（MRI）（MRI）（或CT（如果与MRI）的禁忌症）未显示转移性疾病的证据
7. 证明该患者是经过认证的外科医生手术切除肺癌的候选者
8. 由实体瘤的反应评估标准（Recist）1.1标准定义的可测量疾病
9. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态（PS）0-1
10. 根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）公共术语标准（CTCAE）5.0版本，从先前的化疗，放射治疗或手术程序进行的所有毒性。

11. 患者可能会收到补充以满足此要求的补充

    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2.5 x正常的上限（ULN）
    • 胆红素= <1.5 x ULN（可以允许在正常范围内记录的吉尔伯特综合征和共轭胆红素的患者进入研究；在此事件中，将记录该患者根据共轭胆红素水平符合条件的资格）
    • 白细胞> 3,000/mcl
    • 血红蛋白> = 9 g/dL，在研究入学前的28天内没有输血
    • 绝对中性粒细胞> 1,500/mcl
    • 血小板> 100,000/mcl
    • 肌酐= <1.5 x正常（ULN）或肌酐清除率> 50 mL/min/min/1.73 m2的患者= <1.73 m2 = <1.5 x高于机构正常的上限
12. 吞咽口服药物的能力
13. 生育潜力的妇女（WOCBP）必须进行阴性血清妊娠试验，并同意在研究期间以及最后剂量的osimertinib期间使用高效的避孕措施。

14. 没有生育潜力的妇女：永久或手术灭菌或绝经后的妇女

    • 永久性灭菌包括子宫切除术和/或双侧卵巢切除术和/或双侧盐切除术，但排除了双侧输卵管闭塞；输卵管阻塞被认为是一种高效的节育方法，但并不绝对排除怀孕的可能性； （术语遮挡术语是指无法物理去除输卵管的堵塞和连接技术）
    • 经过输卵管阻塞的妇女应在试验中进行管理，就像是WOCBP一样（例如，按照研究方案的要求进行妊娠试验等）

15. 如果妇女在没有替代医疗原因的情况下进行了12个月的肿瘤，则将被视为绝经后。以下特定年龄的要求适用：

    • 如果在外源性激素治疗停止后，妇女在50岁以下的妇女将被视为绝经后12个月或更长时间。
    • 50岁以上的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后已经闭瘤，将被视为绝经后的妇女。

16. 可接受的避孕方法是：

    • 全部性欲（禁欲必须在试验的总持续时间和随访期间）
    • 流动性性伴侣加男性避孕套（参与者保证伴侣接受了骨切除术后的杂化术确认）
    • 输卵管闭塞加男性避孕套
    • 内部设备 - 提供的线圈是铜带，加上雄性避孕套
    • - 乌顿内系统（IUS）左旋肺炎
    • Medroxyprogesterone注射（Depo-Provera）和雄性避孕套
    • etonogestel植入物（例如，植物，诺植物）加男性避孕套
    • 正常和低剂量的口服避孕药以及雄性避孕套
    • Noremelromin /乙基雌二醇透皮系统加男性避孕套
    • 阴道内装置（例如，乙基雌二醇和依托氏症）加男性避孕套
    • 有关更多信息，Cerazette（Desogestel）加男性避孕套（Cerazette目前是唯一高效的孕酮药丸），请参见附录E（生育能力和可接受的避孕方法的定义）。
17. 以下方法被认为不是高效的，因此是不可接受的避孕方法： - 三型避孕方法；除羊毛纤维外，所有孕酮只有药丸；所有障碍方法，如果打算单独使用；含有非popper内部设备；生育意识方法；同性恋中断
18. 男人必须同意使用高效避孕。

排除标准：

1. 脑膜癌症或其他中枢神经系统（CNS）转移
2. IIIB期或远处转移（包括胸腔积液' target='_blank'>恶性胸腔积液）在PET-CT扫描或活检中鉴定
3. 过去的肺部疾病，药物诱导的间质肺疾病，需要类固醇治疗的辐射肺炎或任何临床活性间质性肺疾病的证据
4. 确认的角膜溃疡的史
5. 众所周知的人类免疫缺陷病毒（HIV）的血清学阳性患者
6. 活跃的第二个恶性肿瘤，即已知患者患有可能致命的癌症，他/她可能（但不一定）接受治疗；有恶性病史的患者已被完全治疗，没有证据表明目前癌症的患者可以参加试验，前提
7. 目前正在接受禁忌校正的QT间隔（QTC）治疗的患者延长药物或有效的CYP3A4诱导剂，如果该治疗在研究治疗第一天之前无法停用或切换到其他药物

8. 以下任何心脏标准：

   • 使用筛选诊所ECG机器得出的QTC值，平均静止校正的QT间隔（QTC）> 470毫秒从3个心电图（ECG）获得
   • 静止ECG的节奏，传导或形态的任何临床重要异常
   • 患者患有增加QTC延长风险或心律不齐事件的风险的任何因素，例如心力衰竭，电解质异常（包括：血清/血浆钾<lln; lln;血清/血浆镁<lln; lln; Serum/plasma calcium calcium calcium calcium calcium <lln）综合征，长QT综合征的家族史或一级亲戚40岁以下的无法解释的突然死亡或已知延长QT间隔并导致Torsades de Pointes的任何伴随药物

9. 骨髓储备或器官功能不足（如以下任何实验室值所证明：

   • 绝对中性粒细胞计数<1.5 x 109/l;
   • 血小板计数<100 x 109/l;
   • 血红蛋白<90 g/l;
   • 丙氨酸氨基转移酶> 2.5倍ULN如果没有可证明的肝转移，则在存在肝转移的情况下ULN> 5倍；
   • 天冬氨酸氨基转移酶> 2.5倍ULN如果没有可证明的肝转移或在肝转移存在下ULN> 5倍；
   • 总胆红素> 1.5倍ULN如果没有肝转移，则在有记录的吉尔伯特综合征[未偶联的高纤维脂蛋白血症]或肝转移的情况下uln> 3倍；
   • 血清肌酐> 1.5倍ULN与肌酐清除率<50 ml/min同时[由Cockcroft和Gault方程测量或计算] - 仅当肌酐> 1.5倍ULN时，才需要确认肌酐清除率。
10. 禁止药物（包括化学疗法，放疗，荷尔蒙治疗[皮质类固醇和甲酸乙酸酯和甲酸乙酸酯外）或免疫疗法的禁止药物治疗）= <14天
11. 先前用osimertinib或其他靶向EGFR突变非小细胞肺癌的药物（包括厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼，rocelitinib）
12. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和活跃的出血糖尿病，或已知的活性感染，包括慢性活性丙型肝炎，丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）；不需要筛查慢性病；如果能够在整个治疗期间继续进行适当的抗病毒疗法，则允许患有适当抗病毒治疗的HBV病毒负荷负荷的慢性丙型肝炎病毒（HBV）患者
13. 在化合物的五半或3个月内使用研究药物治疗，以较大者为准。
14. 目前正在接受（或在接受第一次剂量的研究治疗之前无法停止使用）药物或已知是CYP3A4强诱导者（至少在3周前）的草药补充剂（附录DE）。所有患者都必须尝试避免使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导作用的食物。
15. 在开始研究治疗时，先前疗法的任何未解决的毒性大于1级，除了脱发和2级先前的铂 - 治疗相关神经病外。
16. 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞下配制的产物或先前的明显肠切除，这将阻止osimertinib的足够吸收。
17. 主动结核病
18. 在研究药物治疗的第一天前2周内，感染的体征或症状
19. 怀孕或母乳喂养的女性
20. 存在活性胃肠道（GI）疾病（包括GI出血或溃疡）或其他可能影响GI吸收的疾病（例如吸收不良综合征，胆道疾病的病史），包括可能影响吸收或呕吐的耐火性GI疾病，对口服药物的耐受性
21. 对奥西替尼的活性或无活性赋形剂的过敏史或具有类似化学结构或类与osimertinib的药物的史
22. 参与研究的计划和/或行为（适用于研究地点的研究人员和/或工作人员）
23. 不受控制的医学，心理，家庭，社会学或地理条件会干扰患者的安全，提供知情同意或遵守该方案的能力。
24. 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。

• 病理反应率[时间范围：在手术期间收集切除的肿瘤标本。 （大约在给药后10周内）]
  • 病理完全缓解率（PCR）：定义为在切除的肿瘤标本中没有（0％）可行的肿瘤（0％）
  • 主要病理反应（MPR）：新辅助治疗后≤10％的残留肿瘤≤10％
• 无进展生存（PFS）[时间范围：直到2年]
  从治疗手术（无疾病）到复发/进展/死亡的时间，以及从Osimertinib开始到记录的XoRAGHOCH RESAPTOR复发/Recist 1.1标准
• 总生存期（OS）[时间范围：完成临床治疗后，受试者被跟踪30天，然后以3个月间隔观察到长达1年。这是给予的
• 无法切除的比率（运行与非手术转换率）[时间范围：在研究完成时进行，平均4年]
  最后一个患者在上次访问（LPLV）上进行。记录最初被评估以进行切除并且由于治疗相关的不良事件（AES）或疾病进展而无法进行切除的患者百分比。
• 不良事件的发生率[时间范围：在研究完成时进行，平均4年]
  AE由赛车5.0捕获，直到上次给药30天后。
• 探索性分析（单细胞RNA-seq）[时间范围：筛选，在运行8周后）
  执行单细胞RNA-seq的分析。表征TME中的异质基因表达程序，并在免疫疗法前后之间相互关联其转录，功能和遗传多样性
• 探索性分析（血液样本：PBMC-外外血单核细胞）[时间范围：直到2年]
  使用信号测定法进行NGS来检测样品中的突变。

osimertinib是第三代EGFR（表皮生长因子受体）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）用于管理NSCLC（非小细胞肺癌）携带EGFR（表皮生长因子受体）T790m T790m突变后，获得了对先前第一代第一代的抗性后EGFR（表皮生长因子受体）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）疗法。此外，根据临床试验，在一线环境中批准了Osimertinib或对EGFR（表皮生长因子受体）突变体NSCLC（非小细胞肺癌）的患者的治疗。

osimertinib的临床活性和有利的毒性特征已导致对这种药物进行广泛的研究，作为抑制EGFR（表皮生长因子受体受体）突变体NSCLC（非小细胞肺癌）中耐药性的一种策略。 EGFR（表皮生长因子受体）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）在EGFR（表皮生长因子受体受体）突变体NSCLC（非小细胞肺癌）患者中受益的证据在早期阶段一直在增加。因此，在可手术NSCLC（非小细胞肺癌）中，辅助或新辅助E​​GFR（表皮生长因子受体）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）患者可以改善EGFR（表皮生长因子受体受体）突变体NSCLC（非小细胞肺癌）的生存率病人。

通过广泛的临床用途获得的抵抗已成为一个热门临床问题。

正在开发各种目标疗法，以克服对奥西替尼的耐受性，以改善这种结果。

这种方法应改善对耐药性的分子和临床理解。具体而言，我们希望通过执行单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）来研究先天性耐药性和肿瘤微环境对Osimertinib。显然需要单个细胞研究来制定癌症治疗策略。

纳入标准：

1. 18岁以上
2. 在任何研究特定程序之前提供知情同意书
3. 在组织学或细胞学上确认的NSCLC（非小细胞肺癌），进行活检
4. 记录的激活EGFR突变（外显子19缺失或L858R）
5. 正电子发射断层扫描（PET）计算的断层扫描（CT）在过去60天内显示了IIIA肺癌I期I期（允许纵隔阶段活检但不需要）
6. 在过去60天内，脑电磁共振成像（MRI）（MRI）（或CT（如果与MRI）的禁忌症）未显示转移性疾病的证据
7. 证明该患者是经过认证的外科医生手术切除肺癌的候选者
8. 由实体瘤的反应评估标准（Recist）1.1标准定义的可测量疾病
9. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态（PS）0-1
10. 根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）公共术语标准（CTCAE）5.0版本，从先前的化疗，放射治疗或手术程序进行的所有毒性。

11. 患者可能会收到补充以满足此要求的补充

    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2.5 x正常的上限（ULN）
    • 胆红素= <1.5 x ULN（可以允许在正常范围内记录的吉尔伯特综合征和共轭胆红素的患者进入研究；在此事件中，将记录该患者根据共轭胆红素水平符合条件的资格）
    • 白细胞> 3,000/mcl
    • 血红蛋白> = 9 g/dL，在研究入学前的28天内没有输血
    • 绝对中性粒细胞> 1,500/mcl
    • 血小板> 100,000/mcl
    • 肌酐= <1.5 x正常（ULN）或肌酐清除率> 50 mL/min/min/1.73 m2的患者= <1.73 m2 = <1.5 x高于机构正常的上限
12. 吞咽口服药物的能力
13. 生育潜力的妇女（WOCBP）必须进行阴性血清妊娠试验，并同意在研究期间以及最后剂量的osimertinib期间使用高效的避孕措施。

14. 没有生育潜力的妇女：永久或手术灭菌或绝经后的妇女

    • 永久性灭菌包括子宫切除术和/或双侧卵巢切除术和/或双侧盐切除术，但排除了双侧输卵管闭塞；输卵管阻塞被认为是一种高效的节育方法，但并不绝对排除怀孕的可能性； （术语遮挡术语是指无法物理去除输卵管的堵塞和连接技术）
    • 经过输卵管阻塞的妇女应在试验中进行管理，就像是WOCBP一样（例如，按照研究方案的要求进行妊娠试验等）

15. 如果妇女在没有替代医疗原因的情况下进行了12个月的肿瘤，则将被视为绝经后。以下特定年龄的要求适用：

    • 如果在外源性激素治疗停止后，妇女在50岁以下的妇女将被视为绝经后12个月或更长时间。
    • 50岁以上的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后已经闭瘤，将被视为绝经后的妇女。

16. 可接受的避孕方法是：

    • 全部性欲（禁欲必须在试验的总持续时间和随访期间）
    • 流动性性伴侣加男性避孕套（参与者保证伴侣接受了骨切除术后的杂化术确认）
    • 输卵管闭塞加男性避孕套
    • 内部设备 - 提供的线圈是铜带，加上雄性避孕套
    • - 乌顿内系统（IUS）左旋肺炎
    • Medroxyprogesterone注射（Depo-Provera）和雄性避孕套
    • etonogestel植入物（例如，植物，诺植物）加男性避孕套
    • 正常和低剂量的口服避孕药以及雄性避孕套
    • Noremelromin /乙基雌二醇透皮系统加男性避孕套
    • 阴道内装置（例如，乙基雌二醇和依托氏症）加男性避孕套
    • 有关更多信息，Cerazette（Desogestel）加男性避孕套（Cerazette目前是唯一高效的孕酮药丸），请参见附录E（生育能力和可接受的避孕方法的定义）。
17. 以下方法被认为不是高效的，因此是不可接受的避孕方法： - 三型避孕方法；除羊毛纤维外，所有孕酮只有药丸；所有障碍方法，如果打算单独使用；含有非popper内部设备；生育意识方法；同性恋中断
18. 男人必须同意使用高效避孕。

排除标准：

1. 脑膜癌症或其他中枢神经系统（CNS）转移
2. IIIB期或远处转移（包括胸腔积液' target='_blank'>恶性胸腔积液）在PET-CT扫描或活检中鉴定
3. 过去的肺部疾病，药物诱导的间质肺疾病，需要类固醇治疗的辐射肺炎或任何临床活性间质性肺疾病的证据
4. 确认的角膜溃疡的史
5. 众所周知的人类免疫缺陷病毒（HIV）的血清学阳性患者
6. 活跃的第二个恶性肿瘤，即已知患者患有可能致命的癌症，他/她可能（但不一定）接受治疗；有恶性病史的患者已被完全治疗，没有证据表明目前癌症的患者可以参加试验，前提
7. 目前正在接受禁忌校正的QT间隔（QTC）治疗的患者延长药物或有效的CYP3A4诱导剂，如果该治疗在研究治疗第一天之前无法停用或切换到其他药物

8. 以下任何心脏标准：

   • 使用筛选诊所ECG机器得出的QTC值，平均静止校正的QT间隔（QTC）> 470毫秒从3个心电图（ECG）获得
   • 静止ECG的节奏，传导或形态的任何临床重要异常
   • 患者患有增加QTC延长风险或心律不齐事件的风险的任何因素，例如心力衰竭，电解质异常（包括：血清/血浆钾<lln; lln;血清/血浆镁<lln; lln; Serum/plasma calcium calcium calcium calcium calcium <lln）综合征，长QT综合征的家族史或一级亲戚40岁以下的无法解释的突然死亡或已知延长QT间隔并导致Torsades de Pointes的任何伴随药物

9. 骨髓储备或器官功能不足（如以下任何实验室值所证明：

   • 绝对中性粒细胞计数<1.5 x 109/l;
   • 血小板计数<100 x 109/l;
   • 血红蛋白<90 g/l;
   • 丙氨酸氨基转移酶> 2.5倍ULN如果没有可证明的肝转移，则在存在肝转移的情况下ULN> 5倍；
   • 天冬氨酸氨基转移酶> 2.5倍ULN如果没有可证明的肝转移或在肝转移存在下ULN> 5倍；
   • 总胆红素> 1.5倍ULN如果没有肝转移，则在有记录的吉尔伯特综合征[未偶联的高纤维脂蛋白血症]或肝转移的情况下uln> 3倍；
   • 血清肌酐> 1.5倍ULN与肌酐清除率<50 ml/min同时[由Cockcroft和Gault方程测量或计算] - 仅当肌酐> 1.5倍ULN时，才需要确认肌酐清除率。
10. 禁止药物（包括化学疗法，放疗，荷尔蒙治疗[皮质类固醇和甲酸乙酸酯和甲酸乙酸酯外）或免疫疗法的禁止药物治疗）= <14天
11. 先前用osimertinib或其他靶向EGFR突变非小细胞肺癌的药物（包括厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼，rocelitinib）
12. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和活跃的出血糖尿病，或已知的活性感染，包括慢性活性丙型肝炎，丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）；不需要筛查慢性病；如果能够在整个治疗期间继续进行适当的抗病毒疗法，则允许患有适当抗病毒治疗的HBV病毒负荷负荷的慢性丙型肝炎病毒（HBV）患者
13. 在化合物的五半或3个月内使用研究药物治疗，以较大者为准。
14. 目前正在接受（或在接受第一次剂量的研究治疗之前无法停止使用）药物或已知是CYP3A4强诱导者（至少在3周前）的草药补充剂（附录DE）。所有患者都必须尝试避免使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导作用的食物。
15. 在开始研究治疗时，先前疗法的任何未解决的毒性大于1级，除了脱发和2级先前的铂 - 治疗相关神经病外。
16. 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞下配制的产物或先前的明显肠切除，这将阻止osimertinib的足够吸收。
17. 主动结核病
18. 在研究药物治疗的第一天前2周内，感染的体征或症状
19. 怀孕或母乳喂养的女性
20. 存在活性胃肠道（GI）疾病（包括GI出血或溃疡）或其他可能影响GI吸收的疾病（例如吸收不良综合征，胆道疾病的病史），包括可能影响吸收或呕吐的耐火性GI疾病，对口服药物的耐受性
21. 对奥西替尼的活性或无活性赋形剂的过敏史或具有类似化学结构或类与osimertinib的药物的史
22. 参与研究的计划和/或行为（适用于研究地点的研究人员和/或工作人员）
23. 不受控制的医学，心理，家庭，社会学或地理条件会干扰患者的安全，提供知情同意或遵守该方案的能力。
24. 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。