• 通过不良事件测量的安全性评估LNA-I-MIR-221的毒性[时间范围：两年]
  评估LNA-I-MIR-221的安全性和毒性
• LNA-I-MIR-221的最大耐受剂量（MTD）[时间范围：两年]
  最大耐受剂量（MTD）是低于剂量水平的剂量水平，其中至少有6例患者中有2个经历DLT。
• LNA-I-MIR-221（RP2D）的建议II期剂量[时间范围：两年]
  推荐使用升级剂量的LNA-I-MIR-221（RP2D）的II期剂量进行进一步评估

• 评估LNA-I-MIR-221的上升剂量的CMAX [时间范围：在给药的前6天]
  LNA-I-MIR-221的峰血浆浓度
• 评估血浆浓度与时间曲线（AUC）的面积（AUC）上升剂量的LNA-I-MIR-221 [时间范围：在给药的前6天内]
  LNA-I-MIR-221的血浆浓度时间谱图
• 评估LNA-I-MIR-221清除率[时间范围：在给药的前6天]
  LNA-I-MIR-221的总体清除
• 评估LNA-I-MIR-221生物半衰期[时间范围：在给药的前6天]
  T½，LNA-I-MIR-221明显半衰期
• 评估LNA-I-MIR-221的功效[时间框架：肿瘤反应将在治疗开始后30（+/- 1）天后评估]
  基于RECIST V1.1标准的LNA-I-MIR-221的临床益处和抗肿瘤活性的初步评估

LNA-I-MIR-221第一阶段试验是一项关于研究基金的全面学术研究，确实没有外部赞助商。这项研究是一种单中心，开放标签的I期剂量调查，以确定安全性，最大耐受剂量（MTD）和建议使用升级剂量的LNA-I-MIR-221（RP2D）的II期II期剂量；次级内端口将是血浆和尿液药代动力学（PK），疗效作为抗肿瘤活性的初步探索，疾病控制和生物监测活性的评估。该研究将包括难治性MM和晚期实体瘤。在最后一个队列中，如果6个受试者中有3个或5个受试者中的3个或5个没有DLT，则不需要进一步的剂量升级，剂量5将被宣布为MTD。最后，在SRC对试验数据进行了批判性评估之后，将进行进一步的扩展以定义RP2D。 LNA-I-MIR-221是一种13-Mer的反义miR-221抑制剂，它利用锁定的核酸（LNA）技术和磷酸酯（PS）骨链化学，以增加对miR-221和核酸酶耐药性的亲和力，并代表一种新的亲和力化学修饰的反义寡核苷酸的前沿。

根据所使用的5个不同剂量水平，参与者将分配给5个不同的队列。该队列将以渐进式数字（1、2、3、4、5）定义。每个队列将由3至6名受试者组成。 LNA-I-MIR-221的剂量水平将从一个队列增加到下一个队列。与指定剂量水平的独立性，来自每个队列的患者将总共获得4个IV委员会作为大力。治疗周期将持续28天。每个不会遇到任何DLT的主题（请参见DLT定义）保留在分配的剂量级别上。如果将MTD通过上级DLT的出现定义，则将考虑MTD队列进行扩展，以确保评估RP2D研究。

治疗时间表（由AIFA在1/15/2020修订和批准）将在第1-4天进行IV每日注入，然后是24天的洗涤（1个周期持续28天），并修改了3+3 +3 fibonacci剂量升级设计，每个队列（0.5 mg/kg; 1 mg/kg; 2 mg/kg; 3 mg/kg; 5 mg/kg）有5个不同的剂量水平，用于安全性和毒性评估，MTD评估，PK和调节活动对难治性MM和晚期固体癌症患者的研究。在研究期间，不允许其他研究药物和/或标准抗肿瘤化疗。

注册受试者将需要住院以确保足够的方案依从性。

LNA-I-MIR-221将以30分钟的静脉输注为住院设置。输注和输注后接下来的两个小时，将不断监测患者的生命体征。如果适用，必须遵循当地健康权威指南。第一次输注后，将观察到至少120分钟的发烧，发冷或其他与输液相关的症状。如果先前的输注良好（没有输注反应的任何迹象或症状）随后的LNA-I-MIR-221剂量将在30分钟内给予，输注后120分钟观察期。

人血浆和尿液中LNA-I-MIR-221的测定将用于药代动力学评估。对于每个注册受试者，将在15分钟后，在输注时在以下时间点进行2-5 mL的血液样本以定量LNA-I-MIR-221：0.5、1、2、4 ，第1和第2天的6、12小时。在第3和第4天，在以下时间点输注之前和结束时将抽取血液样本：1、2、4。在24小时（第5天）和48上次给药后的血液样本将用于定量LNA-I-MIR-221的小时（第6天）。

尿液药代动力学样品（15-20毫升）将在治疗周期第1天后在剂量和6、12和24小时后的6、12和24小时收集。在治疗周期（第2、3、4和5天）的给药时间（第2、3、4和第5天）时，还将收集24小时尿液的等分试样（15-20 mL）。

含有冻干的LNA-I-MIR-221的小瓶必须存储在 +2-8°C下，而重构溶液必须在25°C以下的安全位置迅速操纵，而无需访问未经授权的人员。该解决方案可以在给药之前立即重构。所有不良事件将遵循适当的医疗管理，直到解决为止。将遵循从研究中删除的患者进行不可接受的不良事件，直到解决不良事件的解决或稳定为止。对于制止研究药物给药的选定不良事件，如果研究协调员认为安全和道德，则可以对受试者进行研究。

所有安全数据将由独立安全审查委员会（SRC）审查。 SRC将允许剂量升级到下一个剂量水平。在最后一个队列中，如果6个受试者中有3个或5个受试者中的3个或5个没有DLT，则不需要进一步的剂量升级，剂量5将被宣布为MTD。最后，在SRC对试验数据进行了批判性评估之后，将进行进一步的扩展以定义RP2D。在第一次剂量治疗后的30（+/- 1）天后，将评估每位入学的患者的治疗终结（EOT）访问，以评估基于LNA-I-MIR-221治疗的疗效和临床益处关于RECIST v1.1标准。仅对于具有临床益处或放射学反应/稳定疾病的患者，将提供该治疗，直到疾病进展或患者撤回同意。淘汰患者随访每两个月，直到死亡。

如果测试测量失败或过境中丢失的样品，将收集备用血液样本进行重新分析。样品将在研究封闭时适当存储和破坏。为了遵守GCP指南，将遵循外部董事会定义/同意的监视和审计程序（SEQURE SRL和KIMIMO SR L。）。这将包括对案件报告表（CRF）的现场检查，以确保完整性和清晰度，与源文件进行交叉检查以及对行政事务的澄清。

主要终点：

• 为了确定安全性，使用升级剂量在难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤（MM）和晚期实体瘤中使用升级剂量的LNA-I-MIR-221的最大耐受剂量（MTD）和RP2D，以进行进一步研究。
• 评估LNA-I-MIR-221的安全性和毒性

次要终点：

• PK分析
• 为了初步探索抗肿瘤活性，疾病控制和功效
• 根据扩展队列的数据，生物调节活性将招募15/36名受试者的最小数量。所有临床数据都将插入案例报告表（CRF）页面上，并且可以提取所有数据，以进行SRC的持续分析和统计分析。

• 骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤，难治性
• 肝癌
• 晚期实体瘤

• Di Martino MT，Outio M，Caracciolo D，Scionti F，Tagliaferri P，TassoneP。剂量调查研究和Sprague-Dawley大鼠中新型13-MER反义miR-221抑制剂的剂量调查研究和药代动力学概况。 mol丁基核酸。 2020年6月5日； 20：73-85。 doi：10.1016/j.omtn.2020.01.036。 EPUB 2020 2月8日。
• Di Martino MT，Outio M，Fonsi M，Erricato CA，Scionti F，Caracciolo D，Tagliaferri P，TassoneP。用于预测锁定核酸寡核苷酸靶向癌症相关miR-221的锁定核酸寡核苷酸的人体药代动力学的相对缩放缩放方法。癌症（巴塞尔）。 2019年12月19日； 12（1）。 PII：E27。 doi：10.3390/cancers12010027。
• Gallo Cantafio ME，Nielsen BS，Mignogna C，Outio M，Botta C，Frandsen NM，Rolfo C，Tagliaferri P，Tassone P，Di Martino MT。小鼠和非人类灵长类动物中13-MER LNA抑制剂-221的药代动力学和药效学。 mol丁基核酸。 2016年6月21日； 5（6）。 doi：10.1038/mtna.2016.36。勘误：mol丁基核酸。 2016年7月19日； 5（7）：E336。
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• GullàA，Di Martino MT，Gallo Cantafio ME，Morelli E，Amodio N，Botta C，Pitari MR，Lio SG，Britti D，Stamato MA，Hideshima T，Munshi NC，Anderson KC，Anderson KC，Anderson KC，Tagliaferri P，Tassone P，Tassone P，Tassone P，Tassone P，A 13 Mer LNA-I-MIR-221抑制剂可恢复Melphalan-抗乳性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤细胞中的药物敏感性。 Clin Cancer Res。 2016年3月1日； 22（5）：1222-33。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-15-0489。 EPUB 2015 11月2日。
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纳入标准：

• 男性和女人年龄≥18岁
• 诊断有症状的骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤患有可测量疾病，即血清和/或尿液中可检测到的单克隆成分（MC）。
• 根据IMWG标准有难治性疾病证据的患者，他们要么不适合骨髓移植程序，要么在骨髓移植后复发，并且至少失败了三个先前的治疗方法（即缺乏反应或患者的患者最后治疗完成后60天内或在其疾病的发展）。
• 组织学诊断为基质或上皮实体瘤（根据AASLD/EASLD指南临床诊断为HCC）。
• 无法接受的治疗疗法，不适合进行机工区域疗法和/或编纂的标准系统治疗，这是在国际接受治疗指南中针对将要招募的各种肿瘤的情况下确定的。根据实体瘤（RECIST）v1.1的响应评估标准，可测量的靶病变。
• 根据医师评估，至少三个月的预期寿命
• ECOG 0-2

• 筛查血液学，临床化学，凝结和尿液分析在临床上不显着，并且满足以下标准：

  1. 血小板> 75,000/mm3
  2. ANC> 1000/mm3
  3. 血红蛋白> 8 g/dl
  4. 总和直接胆红素<2.5 mg/dl（明确记录的吉尔伯特综合症除外）
  5. Alt和AST <5 x ULN
  6. 国际标准化比率（INR）<2.3或凝血酶原时间（PT）<6秒
  7. 血清肌酐WNL，由Cockcroft-Gault配方或测量的肌酐清除率> 40 mL/min估算

• 对以下筛查实验室测试的负面结果：

  1. 尿液或血清妊娠试验（针对生育潜力的女性），
  2. 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体。
• 对于有生育潜力的男人和女人，在整个研究过程中，愿意利用足够的避孕措施，不要怀孕（或使伴侣怀孕）。
• 对于女性研究参与者，足够的节育方法将定义为：宫内设备或双屏障避孕方法，即，避孕套加隔膜，避孕套或隔膜以及精子凝胶 /泡沫
• 对于男性研究参与者，足够的节育方法将被定义为：

双屏障避孕，即避孕套加隔膜；避孕套或隔膜加精子凝胶/泡沫。

注意：没有生育潜力的女性必须满足以下标准之一：

1. 年份后 - 定义为一年没有月经或刺激卵泡激素（FSH）> 40 U/ml
2. 手术更年期 - 子宫切除术，双侧卵形切除术或双侧管结扎术

3. 怀孕，母乳喂养

   • 参加此试验前30天内参加任何其他研究药物试验的受试者
   • 严重的肝功能障碍（Child-Pugh C类或肝脑病）。
   • 严重的医学或精神病，可能会影响审判的正确参与
   • 并发的社会状况（例如吸毒/酗酒问题），可能会影响纽约心脏协会（NYHA）III或IV级的正确参与
   • 心脏病，过去6个月内心肌梗塞，不稳定和/或有症状的心律不齐，或ECG缺血的证据
   • 需要全身治疗的主动感染患者不合格
   • 患者HIV阳性或获得性免疫缺陷综合症相关疾病不合格
   • 研究入学前3年内其他恶性肿瘤的病史除了对宫颈或基础或鳞状细胞皮肤癌或乳腺癌或乳腺癌的原位，低级，早期阶段的局部局部前列腺癌（TNM TNM阶段）或TNM阶段（T1A或T1A或TNM）治疗T1B）
   • 在执行与研究相关的程序之前发布的自愿书面知情同意书。该主题可以随时撤回同意书，而不会损害未来的医疗服务。

排除标准：

• 怀孕，
• 哺乳
• 参加此试验前30天内参加任何其他研究药物试验的受试者
• 严重的肝功能障碍（Child-Pugh C类或肝脑病）。
• 严重的医学或精神病，可能会影响审判的正确参与
• 并发的社会状况（例如吸毒/酗酒问题），可能会影响纽约心脏协会（NYHA）III或IV级的正确参与
• 心脏病，过去6个月内心肌梗塞，不稳定和/或有症状的心律不齐，或ECG缺血的证据
• 需要全身治疗的主动感染患者不合格
• 患者HIV阳性或获得性免疫缺陷综合症相关疾病不合格
• 研究入学前3年内其他恶性肿瘤的病史除了对宫颈或基础或鳞状细胞皮肤癌或乳腺癌或乳腺癌的原位，低级，早期阶段的局部局部前列腺癌（TNM TNM阶段）或TNM阶段（T1A或T1A或TNM）治疗T1B）
• ECOG> 2

• 通过不良事件测量的安全性评估LNA-I-MIR-221的毒性[时间范围：两年]
  评估LNA-I-MIR-221的安全性和毒性
• LNA-I-MIR-221的最大耐受剂量（MTD）[时间范围：两年]
  最大耐受剂量（MTD）是低于剂量水平的剂量水平，其中至少有6例患者中有2个经历DLT。
• LNA-I-MIR-221（RP2D）的建议II期剂量[时间范围：两年]
  推荐使用升级剂量的LNA-I-MIR-221（RP2D）的II期剂量进行进一步评估

• 评估LNA-I-MIR-221的上升剂量的CMAX [时间范围：在给药的前6天]
  LNA-I-MIR-221的峰血浆浓度
• 评估血浆浓度与时间曲线（AUC）的面积（AUC）上升剂量的LNA-I-MIR-221 [时间范围：在给药的前6天内]
  LNA-I-MIR-221的血浆浓度时间谱图
• 评估LNA-I-MIR-221清除率[时间范围：在给药的前6天]
  LNA-I-MIR-221的总体清除
• 评估LNA-I-MIR-221生物半衰期[时间范围：在给药的前6天]
  T½，LNA-I-MIR-221明显半衰期
• 评估LNA-I-MIR-221的功效[时间框架：肿瘤反应将在治疗开始后30（+/- 1）天后评估]
  基于RECIST V1.1标准的LNA-I-MIR-221的临床益处和抗肿瘤活性的初步评估

LNA-I-MIR-221第一阶段试验是一项关于研究基金的全面学术研究，确实没有外部赞助商。这项研究是一种单中心，开放标签的I期剂量调查，以确定安全性，最大耐受剂量（MTD）和建议使用升级剂量的LNA-I-MIR-221（RP2D）的II期II期剂量；次级内端口将是血浆和尿液药代动力学（PK），疗效作为抗肿瘤活性的初步探索，疾病控制和生物监测活性的评估。该研究将包括难治性MM和晚期实体瘤。在最后一个队列中，如果6个受试者中有3个或5个受试者中的3个或5个没有DLT，则不需要进一步的剂量升级，剂量5将被宣布为MTD。最后，在SRC对试验数据进行了批判性评估之后，将进行进一步的扩展以定义RP2D。 LNA-I-MIR-221是一种13-Mer的反义miR-221抑制剂，它利用锁定的核酸（LNA）技术和磷酸酯（PS）骨链化学，以增加对miR-221和核酸酶耐药性的亲和力，并代表一种新的亲和力化学修饰的反义寡核苷酸的前沿。

根据所使用的5个不同剂量水平，参与者将分配给5个不同的队列。该队列将以渐进式数字（1、2、3、4、5）定义。每个队列将由3至6名受试者组成。 LNA-I-MIR-221的剂量水平将从一个队列增加到下一个队列。与指定剂量水平的独立性，来自每个队列的患者将总共获得4个IV委员会作为大力。治疗周期将持续28天。每个不会遇到任何DLT的主题（请参见DLT定义）保留在分配的剂量级别上。如果将MTD通过上级DLT的出现定义，则将考虑MTD队列进行扩展，以确保评估RP2D研究。

治疗时间表（由AIFA在1/15/2020修订和批准）将在第1-4天进行IV每日注入，然后是24天的洗涤（1个周期持续28天），并修改了3+3 +3 fibonacci剂量升级设计，每个队列（0.5 mg/kg; 1 mg/kg; 2 mg/kg; 3 mg/kg; 5 mg/kg）有5个不同的剂量水平，用于安全性和毒性评估，MTD评估，PK和调节活动对难治性MM和晚期固体癌症患者的研究。在研究期间，不允许其他研究药物和/或标准抗肿瘤化疗。

注册受试者将需要住院以确保足够的方案依从性。

LNA-I-MIR-221将以30分钟的静脉输注为住院设置。输注和输注后接下来的两个小时，将不断监测患者的生命体征。如果适用，必须遵循当地健康权威指南。第一次输注后，将观察到至少120分钟的发烧，发冷或其他与输液相关的症状。如果先前的输注良好（没有输注反应的任何迹象或症状）随后的LNA-I-MIR-221剂量将在30分钟内给予，输注后120分钟观察期。

人血浆和尿液中LNA-I-MIR-221的测定将用于药代动力学评估。对于每个注册受试者，将在15分钟后，在输注时在以下时间点进行2-5 mL的血液样本以定量LNA-I-MIR-221：0.5、1、2、4 ，第1和第2天的6、12小时。在第3和第4天，在以下时间点输注之前和结束时将抽取血液样本：1、2、4。在24小时（第5天）和48上次给药后的血液样本将用于定量LNA-I-MIR-221的小时（第6天）。

尿液药代动力学样品（15-20毫升）将在治疗周期第1天后在剂量和6、12和24小时后的6、12和24小时收集。在治疗周期（第2、3、4和5天）的给药时间（第2、3、4和第5天）时，还将收集24小时尿液的等分试样（15-20 mL）。

含有冻干的LNA-I-MIR-221的小瓶必须存储在 +2-8°C下，而重构溶液必须在25°C以下的安全位置迅速操纵，而无需访问未经授权的人员。该解决方案可以在给药之前立即重构。所有不良事件将遵循适当的医疗管理，直到解决为止。将遵循从研究中删除的患者进行不可接受的不良事件，直到解决不良事件的解决或稳定为止。对于制止研究药物给药的选定不良事件，如果研究协调员认为安全和道德，则可以对受试者进行研究。

所有安全数据将由独立安全审查委员会（SRC）审查。 SRC将允许剂量升级到下一个剂量水平。在最后一个队列中，如果6个受试者中有3个或5个受试者中的3个或5个没有DLT，则不需要进一步的剂量升级，剂量5将被宣布为MTD。最后，在SRC对试验数据进行了批判性评估之后，将进行进一步的扩展以定义RP2D。在第一次剂量治疗后的30（+/- 1）天后，将评估每位入学的患者的治疗终结（EOT）访问，以评估基于LNA-I-MIR-221治疗的疗效和临床益处关于RECIST v1.1标准。仅对于具有临床益处或放射学反应/稳定疾病的患者，将提供该治疗，直到疾病进展或患者撤回同意。淘汰患者随访每两个月，直到死亡。

如果测试测量失败或过境中丢失的样品，将收集备用血液样本进行重新分析。样品将在研究封闭时适当存储和破坏。为了遵守GCP指南，将遵循外部董事会定义/同意的监视和审计程序（SEQURE SRL和KIMIMO SR L。）。这将包括对案件报告表（CRF）的现场检查，以确保完整性和清晰度，与源文件进行交叉检查以及对行政事务的澄清。

主要终点：

• 为了确定安全性，使用升级剂量在难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤（MM）和晚期实体瘤中使用升级剂量的LNA-I-MIR-221的最大耐受剂量（MTD）和RP2D，以进行进一步研究。
• 评估LNA-I-MIR-221的安全性和毒性

次要终点：

• PK分析
• 为了初步探索抗肿瘤活性，疾病控制和功效
• 根据扩展队列的数据，生物调节活性将招募15/36名受试者的最小数量。所有临床数据都将插入案例报告表（CRF）页面上，并且可以提取所有数据，以进行SRC的持续分析和统计分析。

• 骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤，难治性
• 肝癌
• 晚期实体瘤

• Di Martino MT，Outio M，Caracciolo D，Scionti F，Tagliaferri P，TassoneP。剂量调查研究和Sprague-Dawley大鼠中新型13-MER反义miR-221抑制剂的剂量调查研究和药代动力学概况。 mol丁基核酸。 2020年6月5日； 20：73-85。 doi：10.1016/j.omtn.2020.01.036。 EPUB 2020 2月8日。
• Di Martino MT，Outio M，Fonsi M，Erricato CA，Scionti F，Caracciolo D，Tagliaferri P，TassoneP。用于预测锁定核酸寡核苷酸靶向癌症相关miR-221的锁定核酸寡核苷酸的人体药代动力学的相对缩放缩放方法。癌症（巴塞尔）。 2019年12月19日； 12（1）。 PII：E27。 doi：10.3390/cancers12010027。
• Gallo Cantafio ME，Nielsen BS，Mignogna C，Outio M，Botta C，Frandsen NM，Rolfo C，Tagliaferri P，Tassone P，Di Martino MT。小鼠和非人类灵长类动物中13-MER LNA抑制剂-221的药代动力学和药效学。 mol丁基核酸。 2016年6月21日； 5（6）。 doi：10.1038/mtna.2016.36。勘误：mol丁基核酸。 2016年7月19日； 5（7）：E336。
• Franzoni S，Morbioli L，Turtoro A，Solazzo L，Greco A，Outio M，Tagliaferri P，Tassone P，Di Martino MT，BredaM。 LC-MS/MS的尿液。 J Pharm Biomed肛门。 2020年9月5日； 188：113451。 doi：10.1016/j.jpba.2020.113451。 EPUB 2020年6月29日。
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纳入标准：

• 男性和女人年龄≥18岁
• 诊断有症状的骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤患有可测量疾病，即血清和/或尿液中可检测到的单克隆成分（MC）。
• 根据IMWG标准有难治性疾病证据的患者，他们要么不适合骨髓移植程序，要么在骨髓移植后复发，并且至少失败了三个先前的治疗方法（即缺乏反应或患者的患者最后治疗完成后60天内或在其疾病的发展）。
• 组织学诊断为基质或上皮实体瘤（根据AASLD/EASLD指南临床诊断为HCC）。
• 无法接受的治疗疗法，不适合进行机工区域疗法和/或编纂的标准系统治疗，这是在国际接受治疗指南中针对将要招募的各种肿瘤的情况下确定的。根据实体瘤（RECIST）v1.1的响应评估标准，可测量的靶病变。
• 根据医师评估，至少三个月的预期寿命
• ECOG 0-2

• 筛查血液学，临床化学，凝结和尿液分析在临床上不显着，并且满足以下标准：

  1. 血小板> 75,000/mm3
  2. ANC> 1000/mm3
  3. 血红蛋白> 8 g/dl
  4. 总和直接胆红素<2.5 mg/dl（明确记录的吉尔伯特综合症除外）
  5. Alt和AST <5 x ULN
  6. 国际标准化比率（INR）<2.3或凝血酶原时间（PT）<6秒
  7. 血清肌酐WNL，由Cockcroft-Gault配方或测量的肌酐清除率> 40 mL/min估算

• 对以下筛查实验室测试的负面结果：

  1. 尿液或血清妊娠试验（针对生育潜力的女性），
  2. 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体。
• 对于有生育潜力的男人和女人，在整个研究过程中，愿意利用足够的避孕措施，不要怀孕（或使伴侣怀孕）。
• 对于女性研究参与者，足够的节育方法将定义为：宫内设备或双屏障避孕方法，即，避孕套加隔膜，避孕套或隔膜以及精子凝胶 /泡沫
• 对于男性研究参与者，足够的节育方法将被定义为：

双屏障避孕，即避孕套加隔膜；避孕套或隔膜加精子凝胶/泡沫。

注意：没有生育潜力的女性必须满足以下标准之一：

1. 年份后 - 定义为一年没有月经或刺激卵泡激素（FSH）> 40 U/ml
2. 手术更年期 - 子宫切除术，双侧卵形切除术或双侧管结扎术

3. 怀孕，母乳喂养

   • 参加此试验前30天内参加任何其他研究药物试验的受试者
   • 严重的肝功能障碍（Child-Pugh C类或肝脑病）。
   • 严重的医学或精神病，可能会影响审判的正确参与
   • 并发的社会状况（例如吸毒/酗酒问题），可能会影响纽约心脏协会（NYHA）III或IV级的正确参与
   • 心脏病，过去6个月内心肌梗塞，不稳定和/或有症状的心律不齐，或ECG缺血的证据
   • 需要全身治疗的主动感染患者不合格
   • 患者HIV阳性或获得性免疫缺陷综合症相关疾病不合格
   • 研究入学前3年内其他恶性肿瘤的病史除了对宫颈或基础或鳞状细胞皮肤癌或乳腺癌或乳腺癌的原位，低级，早期阶段的局部局部前列腺癌（TNM TNM阶段）或TNM阶段（T1A或T1A或TNM）治疗T1B）
   • 在执行与研究相关的程序之前发布的自愿书面知情同意书。该主题可以随时撤回同意书，而不会损害未来的医疗服务。

排除标准：

• 怀孕，
• 哺乳
• 参加此试验前30天内参加任何其他研究药物试验的受试者
• 严重的肝功能障碍（Child-Pugh C类或肝脑病）。
• 严重的医学或精神病，可能会影响审判的正确参与
• 并发的社会状况（例如吸毒/酗酒问题），可能会影响纽约心脏协会（NYHA）III或IV级的正确参与
• 心脏病，过去6个月内心肌梗塞，不稳定和/或有症状的心律不齐，或ECG缺血的证据
• 需要全身治疗的主动感染患者不合格
• 患者HIV阳性或获得性免疫缺陷综合症相关疾病不合格
• 研究入学前3年内其他恶性肿瘤的病史除了对宫颈或基础或鳞状细胞皮肤癌或乳腺癌或乳腺癌的原位，低级，早期阶段的局部局部前列腺癌（TNM TNM阶段）或TNM阶段（T1A或T1A或TNM）治疗T1B）
• ECOG> 2