• 在计量经济学（ARM A）或分裂剂量（ARM B）时间表：不良事件[时间范围：完成研究治疗后最多14天）的SELINEXOR的毒性和安全性发生率和安全性。
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）5.0版的公共术语标准进行评分。分析将使用描述性统计数据进行。
• 推荐的2阶段selinexor给定的selinexor [时间范围：最多28天]
  将使用NCI CTCAE（版本5.0）评估毒性。不良事件将由主要的器官类别，等级，预期和药物归因进行制表和总结。

• 计量selinexor的无进展生存期（PFS）[时间范围：从首次剂量的selinexor日期到首次记录进展日期，最多可评估12个月。这是给予的
  Kaplan-Meier产品限制方法将用于估计中位PFS的PF和临床相关时间点的PFS速率将与95％CI一起提供。
• 监测selinexor的客观响应率（ORR）[时间范围：从首次剂量的selinexor日期到首次记录进展日期，最多可评估12个月。这是给予的
  定义为基于RECIST版本1.1的完全反应（所有目标肿瘤消失）或部分反应（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）的比例。将报道ORR以及基于二项式分布的确切的两侧95％置信区间。
• 计量selinexor的临床福利率（CBR）[时间范围：从首次剂量的Selinexor的日期到首次记录的进展日期，最多可评估12个月。这是给予的
  定义为达到完全反应的患者比例（所有靶肿瘤消失）或部分反应（靶向最长的目标肿瘤的总和降低了30％）或稳定疾病（尚无足够的收缩率，有资格获得PR也没有资格根据RECIST版本1.1，足够增加了PD的资格超过16周。将报道CBR，以及基于二项式分布的确切的两侧95％置信区间。
• 峰值selinexor的峰血浆浓度（CMAX）[时间框架：在第1天的剂量之前，在剂量1的剂量1、2、4和24小时以前的剂量1、2、4和24小时，在周期2的第1天剂量之前（每个循环）是28天）。这是给予的
  描述性统计量将用于总结每个采样时间点和CMAX处的selinexor浓度。每剂量水平的前3例患者将包括用于CMAX分析。
• 等离子体浓度与时间曲线（AUC）下的区域selinexor [时间框架：在第1天的剂量之前，在循环1的剂量后1、2、4和24小时，在剂量后，在剂量之前，在剂量之前。周期2（每个周期为28天）。这是给予的
  描述性统计数据将用于总结selinexor的AUC。每剂量水平的前3例患者将包括用于AUC分析。
• 分析selinexor的毒性的表征[时间范围：完成研究治疗后长达14天]
  将对所有接受至少一剂研究药物的患者进行分析。该研究将使用NCI CTCAE v5.0。严重的不良事件，AE，AES，导致戒断/剂量中断/剂量修改的AES，将使用描述性统计量进行总结。
• 使用生活质量问卷的生活质量评估[时间范围：筛查，然后剂量周期1、6和12（每个周期为28天）。这是给予的
  为了更好地定义Selinexor的毒性，将研究使用“欧洲研究和治疗癌症的组织”（EORTC）“生活质量问卷”（QLQ-C30）报告的结果。分数从1到4不等，其中1个最糟糕的结果，4是最好的。单个项目数量的平均分数将通过描述性和混合效应模型方法分析。

这是一项第1阶段的，标签的开放标签，单中心研究，研究了不能用标准疗法治疗的软组织肉瘤的参与者中的研究药物selinexor。迄今为止，已将Selinexor提供给3111名癌症参与者，其中包括142名肉瘤患者。早期发现表明，Selinexor在多种癌症类型中有效。当前的研究正在进行测试低剂量和不同的selinexor剂量时间表，以找出它是否减少了副作用而不会损害益处。

这项研究有2组或手臂：ARM A和ARMB。

ARM A（剂量升级臂）：参与者每周4天通过口腔接受SELINEXOR，以找出低剂量的Selinexor的安全性，耐受性和抗肿瘤效应在患有晚期或转移性恶性外周神经鞘瘤（MPNST），MPNST）的参与者中（MPNST），子宫内膜基质肉瘤（ESS）和平滑肌肉瘤（LMS）。参与者将继续学习，直到疾病进展或不可接受的副作用。最多将有36名参与者参加此手臂。

手臂B：将纳入该手臂的任何软组织肉瘤亚型的参与者。他们将每天每周3次，每周嘴嘴均接受扁平剂量的selinexor剂量。安全性和耐受性将在此手臂中进行评估。最多将招募20名参与者，他们将继续接受Selinexor，直到疾病进展或不可接受的副作用为止。

癌症是人类细胞不受控制的生长。癌细胞继续生长的方法之一是消除称为“肿瘤抑制蛋白”的蛋白质，通常会导致癌细胞死亡。该研究药物通过将“肿瘤抑制蛋白”捕获在细胞中，从而导致癌细胞死亡或停止生长。

该研究包括3个时期：筛查（长达28天），研究药物（直到疾病进展）和生存随访（每3个月一次）。仅出于研究目的的程序将包括收集血液和研究问卷。

背景：

软组织肉瘤（STS）：

ST是一组异质性间充质衍生的肿瘤，其许多组织学类型约占成人肿瘤的1％和15％的小儿肿瘤。 ST可以分为具有简单遗传改变（例如易位或激活突变）或核型复杂病变的人。但是，大多数子类以相同的方式处理。手术是对局部ST的主要治疗方法，有或没有放射治疗（RT），但大约10％的患者会出现转移性疾病。

对于患有转移性疾病的患者，或患有局部晚期/无法切除或初级治疗失败的患者，细胞毒性化学疗法通常是选择的治疗方法，可能会提供有意义的抑制或延长生存率。传统上，含有方案的阿霉素，与ifosfamide或单一药物结合使用是标准的第一线疗法。与单独的阿霉素相比，基于联合组合的阿霉素含有方案的含有较高的反应率和较高的无毒性生存率。然而，与单独的阿霉素相比，没有组合方案与总生存率增加有关。

在转移性环境中，STS具有与缺乏化学敏感性和缺乏全身治疗选择有关的不良预后。导出1（XPO1或染色体区域维持1 [CRM1]）是某些肿瘤抑制蛋白（TSP）的唯一核出口剂。 XPO1在多种固体和血液学肿瘤中过度表达2-4倍，其水平较高与较差的预后相关。

selinexor：

Selinexor是一种新型的口服，小分子XPO1抑制剂，迫使TSP重新激活，从而导致肿瘤细胞的凋亡。 Selinexor的临床前数据已显示出肉瘤中有望的体外肿瘤回归。在两期研究中，在STS中可以看到以长时间稳定疾病形式的单药临床活性。基于与胃肠道毒性相关的问题，由于耐受性，两次每周两次用MTD宣布为65mg/m2和60mg平坦剂量的MTD是RP2D，但由于胃肠道毒性有关的问题，由于毒性特征，这些剂量仍然很难服用。一旦在晚期软组织肉瘤中的标准3每周剂量下给出的每周口服剂量，已经进行了1B期研究，将Selinexor与阿霉素相结合。

先前的研究为特定亚型（包括转移性恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）和子宫内膜性肌肉瘤（ESS））（ESS）（ESS）提供了增加的受益可能性的信号。在早期研究中，证明了客观反应或长期稳定疾病（MPNST和ESS的n = 3）。在这项研究中，研究人员还计划包括平滑肌肉瘤（LMS） - 这种策略不仅允许无缝募集，而且还可以为其他罕见类型的肉瘤产生治疗功效数据。

此外，临床前数据显示了使用selinexor的分析剂量的功效。研究者假设低剂量的selinexor将提高药物的耐受性，而不会影响其他研究特定的STS组织学亚型患者的临床益处。

理由：

生物原理：

截至2019年5月31日，有2500多名晚期癌症患者在第1阶段和第2-3阶段的研究中接受了Selinexor。根据迄今为止的临床前和临床发现，Selinexor剂量限制为≤70mg/m2（≤120mg） ）成人最大剂量。未来的计划是，Selinexor将主要作为固定毫克剂量施用，因为对1期药代动力学（PK）数据的分析表明，暴露与身体表面积（BSA）不密切相关。

进行初步结果的临时分析以确定未来研究的RP2D。该分析的结果表明，总体而言，selinexor剂量> 65 mg似乎没有提供超出60 mg剂量的效力反应（本文描述为45-65 mg剂量水平，中位数为60 mg），除了除外）难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤（MM）的活性，其中RP2D与20mg地塞米松结合使用Selinexor 80 mg。重要的是，每周两次Selinexor 45-65 mg的反应结果与血液系统恶性肿瘤（不包括MM）和实体瘤相当。

当前可用的Selinexor配方（20 mg片剂）和剂量非常有毒，尤其是在胃肠道障碍方面，尤其是恶心和呕吐。由于这些困难，研究Selinexor的替代配方或当前可用的Selinexor配方的不同给药时间表可能是有益的。 Karyopharm调查了Selinexor 20 mg片剂的新扩展释放（ER）表现出有利的效果，已经完成了一项在雄性小猎犬狗中的PK研究。

剂量时间表理由：

在本研究中，将使用两个不同的时间表根据ARM A（计量工程学）和ARM B的模式（分剂量）给出Selinexor。

在手臂中，将按照剂量水平（从2.5mg PO开始4天开始，每周3天，每周3天）以固定的口服剂量给予selinexor，每个周期总计16剂。在这项研究中，Selinexor的最大剂量将为17.5mg PO Flat VAIN剂量4天，休息3天，每周一次。该研究的这一部门将旨在确定此新的Selinexor剂量时间表的RP2D和毒性概况。

在A臂B中，早晨将用Selinexor 40mg治疗，在28天周期的第1、8、8、15和22天的晚上20毫克和20mg的患者进行治疗。希望这种替代剂量时间表将提高这种表述Selinexor的耐受性，而不会影响其临床利益。

干预和交付方式：

在手臂中，患者将如上所述接受口服的selinexor。最初的3例患者将被招募至2.5mg（DL1）的第一个Selinexor剂量水平。每个队列将评估三名患者至少1个周期，剂量升级或降级规则将遵循3+3剂量。前两名患者的第一剂研究治疗方法将交错7天。治疗计划期间的任何时间都不允许患者内剂量升级。

在手臂B中，患者还会如上所述接受口服的selinexor。

干预和评估的持续时间：

在两个臂中，用Selinexor进行处理，将在28天的周期中重复进行，直到影像学或不可接受的毒性发展为征兆的进展。将每2个周期重新恢复患者，直到无法接受的毒性或疾病进展为止。随后的疾病进展的随访将继续通过电话或对患者病历进行审查，以期在完成试验治疗后长达2年。

患者人数：

ARM A中总共将有多达36名患者进行。最多将有20名患者参加ARM B，预计应计为12至18个月。

剂量限制毒性（DLT）的定义：

DLT定义为以下在每个剂量水平的前28天中发生的任何一个，至少可能与药物管理有关：

由于毒性至少可能研究药物相关，≥4次降低剂量（在16中）。

由于毒性至少可能在完成周期之前可能会研究药物1的毒性1

非血液学：

≥3级恶心/呕吐，脱水或腹泻，同时服用最佳的3级疲劳，持续≥7天，同时接受最佳的支持性护理并纠正脱水，厌食，贫血，内分泌和或电解质异常。

3级AST或ALT高度持续时间超过7天或3级AST或ALT高程在胆红素高度> 2x ULN（吉尔伯特综合症患者的基线> 2倍）或任何4级AST AST或ALT高程中。

除脱发或电解质异常外，任何其他临床显着≥3级非血液学毒性都可以通过支持治疗可纠正任何心脏障碍≥CTCAE3级3级

血液学：

4级中性粒细胞减少[绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）<0.5x109/L]在第2天的第1天，在第一个28级在7天内无法在7天内溶于G1 [绝对中性粒细胞计数（ANC）<0.5x109/L]持续≥7天3年级3级高温中性粒细胞减少级≥3个血小板减少症与临床上显着的出血4级血小板减少症相关的前28天（血小板<25x109/L）持续> 7days> 7days

其他：

任何血液学或非血液学毒性导致在上一个周期计划结束后的14天内无法管理下一个计划周期的第1天。

在研究的剂量升级部分中，与治疗相关的死亡相关的死亡，由于与研究药物无关的原因，在第1周期中错过了> 1剂量的Selinexor的患者无法评估DLT并将更换。

治疗中断标准：

疾病的进展不符合方案的规定需求，不允许使用研究方案同意同意戒断distrencrent疾病的发生率或AES研究者酌处权的严重性

期间：

单个患者的治疗期预计约为2到12个月，但是没有最大的治疗持续时间。

研究程序：

对于ARM A，Selinexor的起始剂量将在每周3天的时间内为2.5mg，作为28天周期的一部分。对于B手臂，患者将在早晨接受口服Selinexor 40毫克，下午20毫克，晚上20毫克。 2个周期后，将评估患者的反应。将进行治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。

安全数据：

根据NCI CTCAE版本5的总体安全性。

伴随的药物：

患者将获得最佳的支持性护理，包括抗e遗传学，食欲刺激和生长因子，血液产物输血，抗菌药物以及（适当的）粒细胞菌落刺激因子（G-CSF），用于中性粒细胞减少和/或中性粒细胞减少感染，嗜中嗜性氨酸，嗜中性乳腺癌，贫血感染素和/或血小板减少症的血小板刺激因子。在第一个周期中，对于高热中性粒细胞减少症的原发性预防症，将不会服用G-CSF。

如果在临床上指示并按照方案的要求，患者可能会接受红细胞或血小板输血，对乙酰氨基酚，5-ht3）受体亚型拮抗剂（例如，Ondansetron）Megestrol乙酸盐和奥氮平除ondansetron外。对5-HT3拮抗剂不耐受的患者可能会接受D2抗逆转录病毒抗体。可以根据需要给出其他抗Nausea和抗动物。患者可能会继续接受基线药物，并可能接受伴随的药物，这些药物是医学上必要的作为治疗合并疾病，AES和局际疾病的标准护理。

不允许与任何其他批准或调查性抗癌治疗的同时治疗。

药代动力学和药效学评估：

PK将在ARM A中给予SelineXor后的不同时间确定。

药代动力学：

在每个剂量水平的前3例患者的计量臂中，将在selinexor给药之前（C1D1）以及1小时，2小时，4小时，24小时和一个槽中C2。

回复：

客观的疾病反应评估将根据标准，国际恢复1.1实体瘤的标准进行。

安全变量和分析：

Selinexor的安全性和耐受性将通过与药物相关的DLT，AE报告，体格检查以及临床上重要的实验室安全评估进行评估。 NCI CTCAE 5.0版将用于AES的分级。

调查人员将对因果关系评估为：无关，可能相关，或可能与所有AE相关。

• 软组织肉瘤
• 恶性周围神经护套肿瘤（MPNST）
• 平滑肌肉瘤
• 子宫内膜基质肉瘤

• 实验：计量剂量

  该臂是一项开放标签的，非随机的，第1阶段的研究，对局部晚期或转移性MPNST，ESS，LMS的患者的selinexor的计量剂量研究。将研究多达七个剂量的Selinexor水平。

  患者将接受3+3个基于3+3的剂量升级，以确定Selinexor的最大耐受剂量（MTD）和建议的2期剂量（RP2D）。

  从2.5 mg开始，将给予升级的selinexor剂量（连续4天口服，然后从治疗中休息3天，本周重复本周为28天周期）。每种剂量水平的前2例患者的第一个剂量将交错7天。该试验部门接受治疗的患者数量最少为18例，最多36例患者。

  日程：

  Selinexor平坦剂量水平（DLS）为2.5mg（DL1），5mg（DL2），7.5mg（DL3），10mg（DL4），12.5mg（DL5），15mg（DL6），17.5mg（DL7），17.5mg（DL7）。还合并了DL-1（1.25 mg）。

  干预：药物：selinexor
• 实验：分裂给药
  该研究的第二组是对selinexor的开放标签，非随机，1B研究的selinexor研究，该研究的患者每周有一天口服的任何组织学亚型，早上40毫克，下午20毫克，晚上20毫克作为一部分28天的周期。二十名患者将被累积到此手臂上。
  干预：药物：selinexor

纳入标准：

1. 根据联邦，地方和机构指南的书面知情同意书
2. 年龄> 18岁。

3. 患者必须有组织学确认的局部晚期/不可切除或转移性STS

   1. 对于手臂，可接受的组织学是MPNST，ESS和LMS
   2. 对于手臂手臂，所有STS的组织学都是符合条件的

4. 患者必须属于以下三个类别之一：

   1. 在研究进入时显示出进行性疾病的证据；或者
   2. 幼稚治疗，但自诊断以来就已经发展；或者
   3. 新诊断的从头转移性可测量疾病患者。
5. 患者必须患有可测量的疾病，如recist 1.1所定义。
6. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0-1

7. 在C1D1之前的7天内足够的造血功能：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x109/L
   2. 血红蛋白≥90g/L
   3. 血小板计数≥100x 109/l
   4. 接受造血生长因子支持的患者，包括促红细胞生成素，达比皮汀，粒细胞 - 粘膜刺激因子（G-CSF），粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）和血小板刺激剂（EG，Eltrombopag，rombombopag，rombombopopag，rommoppopag，rommoppopag，rommoppopag，rompiperpopag，romiplelostim和Interleloplostim-11）在生长因子支持和筛查评估之间必须有2周的间隔，但是在研究期间，它们可能会获得生长因子支持。
   5. 患者必须有：

   一世。在筛查血红蛋白评估之前，至少要有2周的间隔2周

   ii。在筛查血小板评估之前，至少要有1周的间隔1周。

   iii。但是，在研究过程中，患者可能会接受RBC和/或血小板输血，如临床指示。

8. C1D1前28天内足够的肝功能：

   1. 胆红素<正常（ULN）上限的1.5倍（吉尔伯特综合症患者除外，胆红素的总胆红素必须<3倍）
   2. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<2 x ULN。对于已知（记录的放射学和/或活检）肝转移，Alt/AST <5.0 X ULN是可以接受的；
9. 在C1D1前28天内足够的肾功能：使用Cockcroft和Gault的公式计算出≥20ml/min的估计肌酐清除率：（140-AGE）（kg中的重量）（kg）（常数）/（血清肌酐µmol/l）；男性的常数为1.23，女性为1.04。
10. 生育潜力的女性患者必须同意使用两种避孕方法（包括一种高效和一种有效的避孕方法），并在筛查时进行了阴性血清妊娠试验。男性患者必须使用有效的避孕障碍方法，如果性活跃，具有生育潜力的女性。对于男性和女性患者，必须在整个研究中使用有效的避孕方法，并在最后剂量的研究治疗后3个月使用。
11. 吞咽药的能力

排除标准：

1. 先前已收到Selinexor或其他XPO1抑制剂
2. 怀孕或泌乳的患者
3. 辐射（在可测量疾病区域以外的计划或正在进行的姑息放射线除外），化学疗法，免疫疗法，任何其他全身性抗癌治疗或参与研究启动治疗前≤3周的研究性抗癌研究≤3周。丝裂霉素C和无线电免疫疗法在周期1天1天之前的6周内。
4. 在开始治疗前4周内进行大型手术
5. 在初次剂量之前的一周内，活动，持续或不受控制的活动感染
6. 患有任何胃肠道功能障碍的患者可能会干扰Selinexor或患有明显疾病或阻塞胃肠道或不受控制的呕吐或腹泻的患者；
7. 国家综合癌症网络（NCCN）抗孕妇和姑息治疗的临床实践指南，无法服用抗Nausea和抗厌食药物等支持药物。
8. 研究者认为，明显低于理想体重的患者（身体表面积≤1.2m2）
9. 同时进行批准或研究抗癌治疗剂的治疗
10. 研究人员认为，任何条件都会干扰研究方案的评估或对患者安全或研究结果的解释

• 在计量经济学（ARM A）或分裂剂量（ARM B）时间表：不良事件[时间范围：完成研究治疗后最多14天）的SELINEXOR的毒性和安全性发生率和安全性。
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）5.0版的公共术语标准进行评分。分析将使用描述性统计数据进行。
• 推荐的2阶段selinexor给定的selinexor [时间范围：最多28天]
  将使用NCI CTCAE（版本5.0）评估毒性。不良事件将由主要的器官类别，等级，预期和药物归因进行制表和总结。

• 计量selinexor的无进展生存期（PFS）[时间范围：从首次剂量的selinexor日期到首次记录进展日期，最多可评估12个月。这是给予的
  Kaplan-Meier产品限制方法将用于估计中位PFS的PF和临床相关时间点的PFS速率将与95％CI一起提供。
• 监测selinexor的客观响应率（ORR）[时间范围：从首次剂量的selinexor日期到首次记录进展日期，最多可评估12个月。这是给予的
  定义为基于RECIST版本1.1的完全反应（所有目标肿瘤消失）或部分反应（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）（PR）的比例。将报道ORR以及基于二项式分布的确切的两侧95％置信区间。
• 计量selinexor的临床福利率（CBR）[时间范围：从首次剂量的Selinexor的日期到首次记录的进展日期，最多可评估12个月。这是给予的
  定义为达到完全反应的患者比例（所有靶肿瘤消失）或部分反应（靶向最长的目标肿瘤的总和降低了30％）或稳定疾病（尚无足够的收缩率，有资格获得PR也没有资格根据RECIST版本1.1，足够增加了PD的资格超过16周。将报道CBR，以及基于二项式分布的确切的两侧95％置信区间。
• 峰值selinexor的峰血浆浓度（CMAX）[时间框架：在第1天的剂量之前，在剂量1的剂量1、2、4和24小时以前的剂量1、2、4和24小时，在周期2的第1天剂量之前（每个循环）是28天）。这是给予的
  描述性统计量将用于总结每个采样时间点和CMAX处的selinexor浓度。每剂量水平的前3例患者将包括用于CMAX分析。
• 等离子体浓度与时间曲线（AUC）下的区域selinexor [时间框架：在第1天的剂量之前，在循环1的剂量后1、2、4和24小时，在剂量后，在剂量之前，在剂量之前。周期2（每个周期为28天）。这是给予的
  描述性统计数据将用于总结selinexor的AUC。每剂量水平的前3例患者将包括用于AUC分析。
• 分析selinexor的毒性的表征[时间范围：完成研究治疗后长达14天]
  将对所有接受至少一剂研究药物的患者进行分析。该研究将使用NCI CTCAE v5.0。严重的不良事件，AE，AES，导致戒断/剂量中断/剂量修改的AES，将使用描述性统计量进行总结。
• 使用生活质量问卷的生活质量评估[时间范围：筛查，然后剂量周期1、6和12（每个周期为28天）。这是给予的
  为了更好地定义Selinexor的毒性，将研究使用“欧洲研究和治疗癌症的组织”（EORTC）“生活质量问卷”（QLQ-C30）报告的结果。分数从1到4不等，其中1个最糟糕的结果，4是最好的。单个项目数量的平均分数将通过描述性和混合效应模型方法分析。

这是一项第1阶段的，标签的开放标签，单中心研究，研究了不能用标准疗法治疗的软组织肉瘤的参与者中的研究药物selinexor。迄今为止，已将Selinexor提供给3111名癌症参与者，其中包括142名肉瘤患者。早期发现表明，Selinexor在多种癌症类型中有效。当前的研究正在进行测试低剂量和不同的selinexor剂量时间表，以找出它是否减少了副作用而不会损害益处。

这项研究有2组或手臂：ARM A和ARMB。

ARM A（剂量升级臂）：参与者每周4天通过口腔接受SELINEXOR，以找出低剂量的Selinexor的安全性，耐受性和抗肿瘤效应在患有晚期或转移性恶性外周神经鞘瘤（MPNST），MPNST）的参与者中（MPNST），子宫内膜基质肉瘤（ESS）和平滑肌肉瘤（LMS）。参与者将继续学习，直到疾病进展或不可接受的副作用。最多将有36名参与者参加此手臂。

手臂B：将纳入该手臂的任何软组织肉瘤亚型的参与者。他们将每天每周3次，每周嘴嘴均接受扁平剂量的selinexor剂量。安全性和耐受性将在此手臂中进行评估。最多将招募20名参与者，他们将继续接受Selinexor，直到疾病进展或不可接受的副作用为止。

癌症是人类细胞不受控制的生长。癌细胞继续生长的方法之一是消除称为“肿瘤抑制蛋白”的蛋白质，通常会导致癌细胞死亡。该研究药物通过将“肿瘤抑制蛋白”捕获在细胞中，从而导致癌细胞死亡或停止生长。

该研究包括3个时期：筛查（长达28天），研究药物（直到疾病进展）和生存随访（每3个月一次）。仅出于研究目的的程序将包括收集血液和研究问卷。

背景：

软组织肉瘤（STS）：

ST是一组异质性间充质衍生的肿瘤，其许多组织学类型约占成人肿瘤的1％和15％的小儿肿瘤。 ST可以分为具有简单遗传改变（例如易位或激活突变）或核型复杂病变的人。但是，大多数子类以相同的方式处理。手术是对局部ST的主要治疗方法，有或没有放射治疗（RT），但大约10％的患者会出现转移性疾病。

对于患有转移性疾病的患者，或患有局部晚期/无法切除或初级治疗失败的患者，细胞毒性化学疗法通常是选择的治疗方法，可能会提供有意义的抑制或延长生存率。传统上，含有方案的阿霉素，与ifosfamide或单一药物结合使用是标准的第一线疗法。与单独的阿霉素相比，基于联合组合的阿霉素含有方案的含有较高的反应率和较高的无毒性生存率。然而，与单独的阿霉素相比，没有组合方案与总生存率增加有关。

在转移性环境中，STS具有与缺乏化学敏感性和缺乏全身治疗选择有关的不良预后。导出1（XPO1或染色体区域维持1 [CRM1]）是某些肿瘤抑制蛋白（TSP）的唯一核出口剂。 XPO1在多种固体和血液学肿瘤中过度表达2-4倍，其水平较高与较差的预后相关。

selinexor：

Selinexor是一种新型的口服，小分子XPO1抑制剂，迫使TSP重新激活，从而导致肿瘤细胞的凋亡。 Selinexor的临床前数据已显示出肉瘤中有望的体外肿瘤回归。在两期研究中，在STS中可以看到以长时间稳定疾病形式的单药临床活性。基于与胃肠道毒性相关的问题，由于耐受性，两次每周两次用MTD宣布为65mg/m2和60mg平坦剂量的MTD是RP2D，但由于胃肠道毒性有关的问题，由于毒性特征，这些剂量仍然很难服用。一旦在晚期软组织肉瘤中的标准3每周剂量下给出的每周口服剂量，已经进行了1B期研究，将Selinexor与阿霉素相结合。

先前的研究为特定亚型（包括转移性恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）和子宫内膜性肌肉瘤（ESS））（ESS）（ESS）提供了增加的受益可能性的信号。在早期研究中，证明了客观反应或长期稳定疾病（MPNST和ESS的n = 3）。在这项研究中，研究人员还计划包括平滑肌肉瘤（LMS） - 这种策略不仅允许无缝募集，而且还可以为其他罕见类型的肉瘤产生治疗功效数据。

此外，临床前数据显示了使用selinexor的分析剂量的功效。研究者假设低剂量的selinexor将提高药物的耐受性，而不会影响其他研究特定的STS组织学亚型患者的临床益处。

理由：

生物原理：

截至2019年5月31日，有2500多名晚期癌症患者在第1阶段和第2-3阶段的研究中接受了Selinexor。根据迄今为止的临床前和临床发现，Selinexor剂量限制为≤70mg/m2（≤120mg） ）成人最大剂量。未来的计划是，Selinexor将主要作为固定毫克剂量施用，因为对1期药代动力学（PK）数据的分析表明，暴露与身体表面积（BSA）不密切相关。

进行初步结果的临时分析以确定未来研究的RP2D。该分析的结果表明，总体而言，selinexor剂量> 65 mg似乎没有提供超出60 mg剂量的效力反应（本文描述为45-65 mg剂量水平，中位数为60 mg），除了除外）难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤（MM）的活性，其中RP2D与20mg地塞米松结合使用Selinexor 80 mg。重要的是，每周两次Selinexor 45-65 mg的反应结果与血液系统恶性肿瘤（不包括MM）和实体瘤相当。

当前可用的Selinexor配方（20 mg片剂）和剂量非常有毒，尤其是在胃肠道障碍方面，尤其是恶心和呕吐。由于这些困难，研究Selinexor的替代配方或当前可用的Selinexor配方的不同给药时间表可能是有益的。 Karyopharm调查了Selinexor 20 mg片剂的新扩展释放（ER）表现出有利的效果，已经完成了一项在雄性小猎犬狗中的PK研究。

剂量时间表理由：

在本研究中，将使用两个不同的时间表根据ARM A（计量工程学）和ARM B的模式（分剂量）给出Selinexor。

在手臂中，将按照剂量水平（从2.5mg PO开始4天开始，每周3天，每周3天）以固定的口服剂量给予selinexor，每个周期总计16剂。在这项研究中，Selinexor的最大剂量将为17.5mg PO Flat VAIN剂量4天，休息3天，每周一次。该研究的这一部门将旨在确定此新的Selinexor剂量时间表的RP2D和毒性概况。

在A臂B中，早晨将用Selinexor 40mg治疗，在28天周期的第1、8、8、15和22天的晚上20毫克和20mg的患者进行治疗。希望这种替代剂量时间表将提高这种表述Selinexor的耐受性，而不会影响其临床利益。

干预和交付方式：

在手臂中，患者将如上所述接受口服的selinexor。最初的3例患者将被招募至2.5mg（DL1）的第一个Selinexor剂量水平。每个队列将评估三名患者至少1个周期，剂量升级或降级规则将遵循3+3剂量。前两名患者的第一剂研究治疗方法将交错7天。治疗计划期间的任何时间都不允许患者内剂量升级。

在手臂B中，患者还会如上所述接受口服的selinexor。

干预和评估的持续时间：

在两个臂中，用Selinexor进行处理，将在28天的周期中重复进行，直到影像学或不可接受的毒性发展为征兆的进展。将每2个周期重新恢复患者，直到无法接受的毒性或疾病进展为止。随后的疾病进展的随访将继续通过电话或对患者病历进行审查，以期在完成试验治疗后长达2年。

患者人数：

ARM A中总共将有多达36名患者进行。最多将有20名患者参加ARM B，预计应计为12至18个月。

剂量限制毒性（DLT）的定义：

DLT定义为以下在每个剂量水平的前28天中发生的任何一个，至少可能与药物管理有关：

由于毒性至少可能研究药物相关，≥4次降低剂量（在16中）。

由于毒性至少可能在完成周期之前可能会研究药物1的毒性1

非血液学：

≥3级恶心/呕吐，脱水或腹泻，同时服用最佳的3级疲劳，持续≥7天，同时接受最佳的支持性护理并纠正脱水，厌食，贫血，内分泌和或电解质异常。

3级AST或ALT高度持续时间超过7天或3级AST或ALT高程在胆红素高度> 2x ULN（吉尔伯特综合症患者的基线> 2倍）或任何4级AST AST或ALT高程中。

除脱发或电解质异常外，任何其他临床显着≥3级非血液学毒性都可以通过支持治疗可纠正任何心脏障碍≥CTCAE3级3级

血液学：

4级中性粒细胞减少[绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）<0.5x109/L]在第2天的第1天，在第一个28级在7天内无法在7天内溶于G1 [绝对中性粒细胞计数（ANC）<0.5x109/L]持续≥7天3年级3级高温中性粒细胞减少级≥3个血小板减少症与临床上显着的出血4级血小板减少症相关的前28天（血小板<25x109/L）持续> 7days> 7days

其他：

任何血液学或非血液学毒性导致在上一个周期计划结束后的14天内无法管理下一个计划周期的第1天。

在研究的剂量升级部分中，与治疗相关的死亡相关的死亡，由于与研究药物无关的原因，在第1周期中错过了> 1剂量的Selinexor的患者无法评估DLT并将更换。

治疗中断标准：

疾病的进展不符合方案的规定需求，不允许使用研究方案同意同意戒断distrencrent疾病的发生率或AES研究者酌处权的严重性

期间：

单个患者的治疗期预计约为2到12个月，但是没有最大的治疗持续时间。

研究程序：

对于ARM A，Selinexor的起始剂量将在每周3天的时间内为2.5mg，作为28天周期的一部分。对于B手臂，患者将在早晨接受口服Selinexor 40毫克，下午20毫克，晚上20毫克。 2个周期后，将评估患者的反应。将进行治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。

安全数据：

根据NCI CTCAE版本5的总体安全性。

伴随的药物：

患者将获得最佳的支持性护理，包括抗e遗传学，食欲刺激和生长因子，血液产物输血，抗菌药物以及（适当的）粒细胞菌落刺激因子（G-CSF），用于中性粒细胞减少和/或中性粒细胞减少感染，嗜中嗜性氨酸，嗜中性乳腺癌，贫血感染素和/或血小板减少症的血小板刺激因子。在第一个周期中，对于高热中性粒细胞减少症的原发性预防症，将不会服用G-CSF。

如果在临床上指示并按照方案的要求，患者可能会接受红细胞或血小板输血，对乙酰氨基酚，5-ht3）受体亚型拮抗剂（例如，Ondansetron）Megestrol乙酸盐和奥氮平除ondansetron外。对5-HT3拮抗剂不耐受的患者可能会接受D2抗逆转录病毒抗体。可以根据需要给出其他抗Nausea和抗动物。患者可能会继续接受基线药物，并可能接受伴随的药物，这些药物是医学上必要的作为治疗合并疾病，AES和局际疾病的标准护理。

不允许与任何其他批准或调查性抗癌治疗的同时治疗。

药代动力学和药效学评估：

PK将在ARM A中给予SelineXor后的不同时间确定。

药代动力学：

在每个剂量水平的前3例患者的计量臂中，将在selinexor给药之前（C1D1）以及1小时，2小时，4小时，24小时和一个槽中C2。

回复：

客观的疾病反应评估将根据标准，国际恢复1.1实体瘤的标准进行。

安全变量和分析：

Selinexor的安全性和耐受性将通过与药物相关的DLT，AE报告，体格检查以及临床上重要的实验室安全评估进行评估。 NCI CTCAE 5.0版将用于AES的分级。

调查人员将对因果关系评估为：无关，可能相关，或可能与所有AE相关。

• 软组织肉瘤
• 恶性周围神经护套肿瘤（MPNST）
• 平滑肌肉瘤
• 子宫内膜基质肉瘤

• 实验：计量剂量

  该臂是一项开放标签的，非随机的，第1阶段的研究，对局部晚期或转移性MPNST，ESS，LMS的患者的selinexor的计量剂量研究。将研究多达七个剂量的Selinexor水平。

  患者将接受3+3个基于3+3的剂量升级，以确定Selinexor的最大耐受剂量（MTD）和建议的2期剂量（RP2D）。

  从2.5 mg开始，将给予升级的selinexor剂量（连续4天口服，然后从治疗中休息3天，本周重复本周为28天周期）。每种剂量水平的前2例患者的第一个剂量将交错7天。该试验部门接受治疗的患者数量最少为18例，最多36例患者。

  日程：

  Selinexor平坦剂量水平（DLS）为2.5mg（DL1），5mg（DL2），7.5mg（DL3），10mg（DL4），12.5mg（DL5），15mg（DL6），17.5mg（DL7），17.5mg（DL7）。还合并了DL-1（1.25 mg）。

  干预：药物：selinexor
• 实验：分裂给药
  该研究的第二组是对selinexor的开放标签，非随机，1B研究的selinexor研究，该研究的患者每周有一天口服的任何组织学亚型，早上40毫克，下午20毫克，晚上20毫克作为一部分28天的周期。二十名患者将被累积到此手臂上。
  干预：药物：selinexor

纳入标准：

1. 根据联邦，地方和机构指南的书面知情同意书
2. 年龄> 18岁。

3. 患者必须有组织学确认的局部晚期/不可切除或转移性STS

   1. 对于手臂，可接受的组织学是MPNST，ESS和LMS
   2. 对于手臂手臂，所有STS的组织学都是符合条件的

4. 患者必须属于以下三个类别之一：

   1. 在研究进入时显示出进行性疾病的证据；或者
   2. 幼稚治疗，但自诊断以来就已经发展；或者
   3. 新诊断的从头转移性可测量疾病患者。
5. 患者必须患有可测量的疾病，如recist 1.1所定义。
6. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0-1

7. 在C1D1之前的7天内足够的造血功能：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x109/L
   2. 血红蛋白≥90g/L
   3. 血小板计数≥100x 109/l
   4. 接受造血生长因子支持的患者，包括促红细胞生成素，达比皮汀，粒细胞 - 粘膜刺激因子（G-CSF），粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）和血小板刺激剂（EG，Eltrombopag，rombombopag，rombombopopag，rommoppopag，rommoppopag，rommoppopag，rompiperpopag，romiplelostim和Interleloplostim-11）在生长因子支持和筛查评估之间必须有2周的间隔，但是在研究期间，它们可能会获得生长因子支持。
   5. 患者必须有：

   一世。在筛查血红蛋白评估之前，至少要有2周的间隔2周

   ii。在筛查血小板评估之前，至少要有1周的间隔1周。

   iii。但是，在研究过程中，患者可能会接受RBC和/或血小板输血，如临床指示。

8. C1D1前28天内足够的肝功能：

   1. 胆红素<正常（ULN）上限的1.5倍（吉尔伯特综合症患者除外，胆红素的总胆红素必须<3倍）
   2. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<2 x ULN。对于已知（记录的放射学和/或活检）肝转移，Alt/AST <5.0 X ULN是可以接受的；
9. 在C1D1前28天内足够的肾功能：使用Cockcroft和Gault的公式计算出≥20ml/min的估计肌酐清除率：（140-AGE）（kg中的重量）（kg）（常数）/（血清肌酐µmol/l）；男性的常数为1.23，女性为1.04。
10. 生育潜力的女性患者必须同意使用两种避孕方法（包括一种高效和一种有效的避孕方法），并在筛查时进行了阴性血清妊娠试验。男性患者必须使用有效的避孕障碍方法，如果性活跃，具有生育潜力的女性。对于男性和女性患者，必须在整个研究中使用有效的避孕方法，并在最后剂量的研究治疗后3个月使用。
11. 吞咽药的能力

排除标准：

1. 先前已收到Selinexor或其他XPO1抑制剂
2. 怀孕或泌乳的患者
3. 辐射（在可测量疾病区域以外的计划或正在进行的姑息放射线除外），化学疗法，免疫疗法，任何其他全身性抗癌治疗或参与研究启动治疗前≤3周的研究性抗癌研究≤3周。丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C和无线电免疫疗法在周期1天1天之前的6周内。
4. 在开始治疗前4周内进行大型手术
5. 在初次剂量之前的一周内，活动，持续或不受控制的活动感染
6. 患有任何胃肠道功能障碍的患者可能会干扰Selinexor或患有明显疾病或阻塞胃肠道或不受控制的呕吐或腹泻的患者；
7. 国家综合癌症网络（NCCN）抗孕妇和姑息治疗的临床实践指南，无法服用抗Nausea和抗厌食药物等支持药物。
8. 研究者认为，明显低于理想体重的患者（身体表面积≤1.2m2）
9. 同时进行批准或研究抗癌治疗剂的治疗
10. 研究人员认为，任何条件都会干扰研究方案的评估或对患者安全或研究结果的解释