• 自由生存（PFS1）[时间范围：自上次入学以来最多2年]
  PFS1定义了从随机到疾病进展或死亡的时间
• 自由生存（PFS2）[时间范围：自上次入学以来最多2年]
  PFS2定义了从二线治疗开始到任何原因的疾病进展或死亡的时间
• 答复率（RR）[时间范围：1年和2年]
  RR定义为研究治疗后癌症缩小或消失的患者百分比
• 不良事件[时间范围：在试验期间，启动2年]
  用osimerertinib治疗的患者，然后是dacomitinib或相反序列的不良事件的发生率。

NSCLC仍然是西方国家癌症死亡的主要原因。肺腺癌已经进行了广泛的研究，在过去的10年中，已经发现了几个分子事件，包括突变，基因拷贝数改变和易位，导致患者治疗的急剧变化。 EGFR突变体NSCLC就是这种情况，其中靶向EGFR的药物（例如Gefitinib，erlotinib或afatinib）表现出优势与标准化疗相比。 Osimertinib，（AZD9291，Tagrisso，Astrazeneca）是第三代EGFRTKI，它不可逆，专门针对敏感性和耐药性T790M Muthated EGFRS。它显示出比标准铂和垂体疗法的EGFR T790M突变的功效更大，因此最近被FDA完全批准用于转移性EGFR T790M阳性NSCLC1。最近，大型III期Flaura研究比较Osimertinib与第一代EGFR-TKIS gefitinib或Erlotinib进行了比较，证明了Osimertinib在无进展生存方面的优越性（PFS；中间PFS； PFS中间PFS 18.9个月至10.2个月； ; p <0.0001）2。基于这一结果，2017年10月，FDA授予Osimertinib的突破性治疗名称（BTD），用于对转移性EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗。此外，弗拉拉（Flaura）的试验清楚地确立了奥西替尼在特殊人群中的优势，包括脑转移的个体。由于这些结果，国际共识确认Osimertinib是NSCLC EGFR M+患者的一线治疗的标准，并且是临床相关进展并确认T790M+的患者的二线治疗。 Dacomitinib（PF-00299804，辉瑞）是第二代，不可逆的EGFRTKI，在NSCLC患者EGFR突变患者中表现出疗效。临床前数据表明，该药物比第一代EGFR-TKI更有效，从而导致了比较研究。 III期Archer 1050试验比较了EGFR DEL19或L858R突变阳性NSCLC患者的一线dacomitinib与Gefitinib的一线试验。该试验符合其主要终点，表明PFS改善了dacomitinib（中位PFS 14.7个月对9.2个月； HR：0.59; P <0.0001），最重要的是，它显着延长了OS（中值OS 34.1个月，26.8个月， ; hr：0.76; p = 0.048）。最常见的不良事件（AES）带有二氨比的是腹泻，皮疹和气孔炎，需要降低60％以上的患者3。重要的是，排除患有脑转移的患者，排除了该临床相关亚组中dacomitinib疗效的任何结论。即使存在这种局限性，与弗拉拉的间接比较表明，PFS类似于Osimertinib获得的PFS，尤其是在亚洲人群中，这提出了有关药物最佳测序的问题。来自不同阶段研究的数据表明，具有第一代或第二代EGFR-TKIS随后是osimertinib的中位PFS可以优于当前的护理标准，这是Osimertinib，然后是基于铂的化学疗法。一个重要的考虑因素是，只有一小部分接受第一代或第二代EGFR-TKI的患者才有资格获得osimertinib，因为EGFR-T790M突变发生在多达50％的病例中。因此，目前，基于铂的化学疗法是EGFR-T790M阴性患者的唯一可用选择。该算法受到EGFR突变存在免疫疗法的疗效的支持，即使到目前为止尚未专门针对一线EGFRTKIS进行专门进行研究。

在激活EGFR突变患者中，优化的EGFR TKI测序可能是OS的最关键决定因素。 OS的数据将有助于了解每个患者的最佳顺序。基于这些前提，有很强的理由进行试验，以探索在具有EGFR突变的晚期或转移性NSCLC个体中最佳的EGFR-TKI测序（即实现最佳临床结果）。

• 药物：Osimertinib
  Tagrisso 40毫克胶片涂层片Tagrisso 80 mg薄膜涂层片
  其他名称：Tagrisso
• 药物：dacomitinib
  Vizimpro 15毫克薄膜涂层的片剂Vizimpro 30毫克薄膜涂层片剂Vizimpro 45毫克膜涂层片
  其他名称：Vizimpro

• 实验：ARM A（osimertinib-> dacomitinib）

  osimertinib 80 mg/天，直到进展，不可接受的毒性或患者拒绝。

  在治疗中停用的患者中，保持原始EGFR突变的患者将转变为45毫克/天的dacomitinib，直到进展，不可接受的毒性或患者拒绝。

  干预措施：

  • 药物：Osimertinib
  • 药物：dacomitinib
• 实验：臂B（dacomitinib-> osimertinib）

  dacomitinib 45毫克/天直到进展，不可接受的毒性或患者拒绝。

  在治疗中断时，拥有EGFR-T790M的患者将获得80 mg/天的osimertinib，直到进展，不可接受的毒性或患者拒绝。

  干预措施：

  • 药物：Osimertinib
  • 药物：dacomitinib

纳入标准：

1. 书面知情同意；
2. ≥18岁的男性或女性患者；
3. 在组织学/细胞学上确认了IIIB/IV期NSCLC的诊断，具有激活EGFR突变的证据，包括Exon 19缺失，外显子21 L858R或其他激活/敏化EGFR突变，例如外显子21 L861Q，外显子18 G719，G719S，G719A，G719A，G719A，G719C，G719C，EXON 20 S768I和EX768I，EXON 20 S768I和v769l;从头t790m的共同出现不是排除标准。允许在循环DNA中评估的EGFR状态；
4. 如研究者所决定的，符合临床实践和研究设计的患者有资格和候选者接受osimertinib作为一线或二线治疗。
5. 允许患有脑转移的患者无症状且稳定（即在第一次试验治疗之前至少两周成像，而没有任何神经系统症状的恶化，就没有进展的证据）；
6. 没有伴随驱动因素的证据，包括KRAS突变，HER2突变，ALK或ROS1重排，MET突变，BRAF突变；
7. 没有以前的EGFR-TKI疗法；允许先前的姑息放疗或手术。允许先前的脑放射疗法和立体定向放射外科手术（SRS）。只要在诊断晚期或转移性NSCLC诊断之前完成治疗，就可以允许先前的NEO/辅助化疗。
8. 根据RECIST标准1.1，至少有一种可测量的疾病；
9. 性能状态0-1（ECOG PS）;
10. 患者遵守试验程序；
11. 足够的骨髓功能（ANC≥1.5x109/L，血小板≥100x109/L，血红蛋白> 9 g/dL）；
12. 除非存在肝转移，否则正常的机构上限（AST（SGOT）/ALT（SGOT）/ALT（SGPT）（SGPT），在这种情况下必须≤5xULN，胆红素<2级，跨激素酶不超过3xuln/<5xuln在肝转移的情况下）；
13. 碱性磷酸酶和肌酐的正常水平；

14. 女性患者应采用足够的避孕措施，不应进行母乳喂养，直到最后剂量后12个月，并且在第一次剂量的研究药物（72小时内）之前必须进行阴性妊娠试验（血清或尿液）；或女性患者必须通过履行以下筛查时的标准之一来表现出非生物潜力的证据：

    • 绝经后定义为50岁以上，并在停止所有外源荷尔蒙处理后至少12个月内闭经。
    • 如果在外源激素治疗停止后，妇女在闭闭症症和刺激性激素（LH）和卵泡刺激性激素（FSH）水平，则在50岁以下的妇女将在绝经后考虑12个月或更长时间。 。子宫切除术，双侧噬菌体切除术或双侧分囊切除术的不可逆手术文献记录，而不是输卵管结扎。
15. 男性患者应愿意使用屏障避孕药，即避孕套；
16. 根据调查人员的说法，没有明显的合并症会阻碍参与试验的参与；

排除标准：

1. 先前使用任何EGFR-TKI的疗法；
2. 先前用于晚期/转移性NSCLC的全身性抗癌治疗，包括化学疗法，生物治疗，免疫疗法或任何研究药物；
3. 缺乏可测量的病变；
4. 伴随放疗或化学疗法；
5. 有症状或立即需要治疗脑转移或癌性脑膜炎。无症状，稳定或治疗的脑转移的受试者可能会参与；
6. 在过去的三年中，诊断出任何其他恶性肿瘤，除了宫颈子宫颈的原位癌和皮肤的鳞状细胞癌；
7. 大量传播/双侧或已知3级或4级间质性纤维化或间质性肺疾病的历史，包括肺炎的病史;
8. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和活跃的出血糖尿病；或活性感染，包括丙型肝炎，丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）；
9. 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞咽的产物或先前的明显肠切除，这将阻止对研究药物的充分吸收；

10. 以下任何心脏标准：

    • 平均静止校正的QT间隔（QTC）> 470毫秒，使用本地诊所ECG机器衍生的QTCF值从3个ECG获得；
    • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床重要异常）；
    • 任何增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征长QT综合征的家族史或一年级的40岁以下的一级药物或任何和解药物的猝死无法解释的猝死已知可以延长QT间隔；
    • 心脏功能异常：LVEF <50％（通过MUGA或ECHO评估）
11. 怀孕或哺乳女性；
12. 其他严重的疾病或医疗状况可能会干扰研究。

• 自由生存（PFS1）[时间范围：自上次入学以来最多2年]
  PFS1定义了从随机到疾病进展或死亡的时间
• 自由生存（PFS2）[时间范围：自上次入学以来最多2年]
  PFS2定义了从二线治疗开始到任何原因的疾病进展或死亡的时间
• 答复率（RR）[时间范围：1年和2年]
  RR定义为研究治疗后癌症缩小或消失的患者百分比
• 不良事件[时间范围：在试验期间，启动2年]
  用osimerertinib治疗的患者，然后是dacomitinib或相反序列的不良事件的发生率。

NSCLC仍然是西方国家癌症死亡的主要原因。肺腺癌已经进行了广泛的研究，在过去的10年中，已经发现了几个分子事件，包括突变，基因拷贝数改变和易位，导致患者治疗的急剧变化。 EGFR突变体NSCLC就是这种情况，其中靶向EGFR的药物（例如Gefitinib，erlotinib或afatinib）表现出优势与标准化疗相比。 Osimertinib，（AZD9291，Tagrisso，Astrazeneca）是第三代EGFRTKI，它不可逆，专门针对敏感性和耐药性T790M Muthated EGFRS。它显示出比标准铂和垂体疗法的EGFR T790M突变的功效更大，因此最近被FDA完全批准用于转移性EGFR T790M阳性NSCLC1。最近，大型III期Flaura研究比较Osimertinib与第一代EGFR-TKIS gefitinib或Erlotinib进行了比较，证明了Osimertinib在无进展生存方面的优越性（PFS；中间PFS； PFS中间PFS 18.9个月至10.2个月； ; p <0.0001）2。基于这一结果，2017年10月，FDA授予Osimertinib的突破性治疗名称（BTD），用于对转移性EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗。此外，弗拉拉（Flaura）的试验清楚地确立了奥西替尼在特殊人群中的优势，包括脑转移的个体。由于这些结果，国际共识确认Osimertinib是NSCLC EGFR M+患者的一线治疗的标准，并且是临床相关进展并确认T790M+的患者的二线治疗。 comitinib' target='_blank'>Dacomitinib（PF-00299804，辉瑞）是第二代，不可逆的EGFRTKI，在NSCLC患者EGFR突变患者中表现出疗效。临床前数据表明，该药物比第一代EGFR-TKI更有效，从而导致了比较研究。 III期Archer 1050试验比较了EGFR DEL19或L858R突变阳性NSCLC患者的一线dacomitinib与Gefitinib的一线试验。该试验符合其主要终点，表明PFS改善了dacomitinib（中位PFS 14.7个月对9.2个月； HR：0.59; P <0.0001），最重要的是，它显着延长了OS（中值OS 34.1个月，26.8个月， ; hr：0.76; p = 0.048）。最常见的不良事件（AES）带有二氨比的是腹泻，皮疹和气孔炎，需要降低60％以上的患者3。重要的是，排除患有脑转移的患者，排除了该临床相关亚组中dacomitinib疗效的任何结论。即使存在这种局限性，与弗拉拉的间接比较表明，PFS类似于Osimertinib获得的PFS，尤其是在亚洲人群中，这提出了有关药物最佳测序的问题。来自不同阶段研究的数据表明，具有第一代或第二代EGFR-TKIS随后是osimertinib的中位PFS可以优于当前的护理标准，这是Osimertinib，然后是基于铂的化学疗法。一个重要的考虑因素是，只有一小部分接受第一代或第二代EGFR-TKI的患者才有资格获得osimertinib，因为EGFR-T790M突变发生在多达50％的病例中。因此，目前，基于铂的化学疗法是EGFR-T790M阴性患者的唯一可用选择。该算法受到EGFR突变存在免疫疗法的疗效的支持，即使到目前为止尚未专门针对一线EGFRTKIS进行专门进行研究。

在激活EGFR突变患者中，优化的EGFR TKI测序可能是OS的最关键决定因素。 OS的数据将有助于了解每个患者的最佳顺序。基于这些前提，有很强的理由进行试验，以探索在具有EGFR突变的晚期或转移性NSCLC个体中最佳的EGFR-TKI测序（即实现最佳临床结果）。

• 药物：Osimertinib
  Tagrisso 40毫克胶片涂层片Tagrisso 80 mg薄膜涂层片
  其他名称：Tagrisso
• 药物：dacomitinib
  Vizimpro 15毫克薄膜涂层的片剂Vizimpro 30毫克薄膜涂层片剂Vizimpro 45毫克膜涂层片
  其他名称：Vizimpro

• 实验：ARM A（osimertinib-> dacomitinib）

  osimertinib 80 mg/天，直到进展，不可接受的毒性或患者拒绝。

  在治疗中停用的患者中，保持原始EGFR突变的患者将转变为45毫克/天的dacomitinib，直到进展，不可接受的毒性或患者拒绝。

  干预措施：

  • 药物：Osimertinib
  • 药物：dacomitinib
• 实验：臂B（dacomitinib-> osimertinib）

  dacomitinib 45毫克/天直到进展，不可接受的毒性或患者拒绝。

  在治疗中断时，拥有EGFR-T790M的患者将获得80 mg/天的osimertinib，直到进展，不可接受的毒性或患者拒绝。

  干预措施：

  • 药物：Osimertinib
  • 药物：dacomitinib

纳入标准：

1. 书面知情同意；
2. ≥18岁的男性或女性患者；
3. 在组织学/细胞学上确认了IIIB/IV期NSCLC的诊断，具有激活EGFR突变的证据，包括Exon 19缺失，外显子21 L858R或其他激活/敏化EGFR突变，例如外显子21 L861Q，外显子18 G719，G719S，G719A，G719A，G719A，G719C，G719C，EXON 20 S768I和EX768I，EXON 20 S768I和v769l;从头t790m的共同出现不是排除标准。允许在循环DNA中评估的EGFR状态；
4. 如研究者所决定的，符合临床实践和研究设计的患者有资格和候选者接受osimertinib作为一线或二线治疗。
5. 允许患有脑转移的患者无症状且稳定（即在第一次试验治疗之前至少两周成像，而没有任何神经系统症状的恶化，就没有进展的证据）；
6. 没有伴随驱动因素的证据，包括KRAS突变，HER2突变，ALK或ROS1重排，MET突变，BRAF突变；
7. 没有以前的EGFR-TKI疗法；允许先前的姑息放疗或手术。允许先前的脑放射疗法和立体定向放射外科手术（SRS）。只要在诊断晚期或转移性NSCLC诊断之前完成治疗，就可以允许先前的NEO/辅助化疗。
8. 根据RECIST标准1.1，至少有一种可测量的疾病；
9. 性能状态0-1（ECOG PS）;
10. 患者遵守试验程序；
11. 足够的骨髓功能（ANC≥1.5x109/L，血小板≥100x109/L，血红蛋白> 9 g/dL）；
12. 除非存在肝转移，否则正常的机构上限（AST（SGOT）/ALT（SGOT）/ALT（SGPT）（SGPT），在这种情况下必须≤5xULN，胆红素<2级，跨激素酶不超过3xuln/<5xuln在肝转移的情况下）；
13. 碱性磷酸酶和肌酐的正常水平；

14. 女性患者应采用足够的避孕措施，不应进行母乳喂养，直到最后剂量后12个月，并且在第一次剂量的研究药物（72小时内）之前必须进行阴性妊娠试验（血清或尿液）；或女性患者必须通过履行以下筛查时的标准之一来表现出非生物潜力的证据：

    • 绝经后定义为50岁以上，并在停止所有外源荷尔蒙处理后至少12个月内闭经。
    • 如果在外源激素治疗停止后，妇女在闭闭症症和刺激性激素（LH）和卵泡刺激性激素（FSH）水平，则在50岁以下的妇女将在绝经后考虑12个月或更长时间。 。子宫切除术，双侧噬菌体切除术或双侧分囊切除术的不可逆手术文献记录，而不是输卵管结扎。
15. 男性患者应愿意使用屏障避孕药，即避孕套；
16. 根据调查人员的说法，没有明显的合并症会阻碍参与试验的参与；

排除标准：

1. 先前使用任何EGFR-TKI的疗法；
2. 先前用于晚期/转移性NSCLC的全身性抗癌治疗，包括化学疗法，生物治疗，免疫疗法或任何研究药物；
3. 缺乏可测量的病变；
4. 伴随放疗或化学疗法；
5. 有症状或立即需要治疗脑转移或癌性脑膜炎。无症状，稳定或治疗的脑转移的受试者可能会参与；
6. 在过去的三年中，诊断出任何其他恶性肿瘤，除了宫颈子宫颈的原位癌和皮肤的鳞状细胞癌；
7. 大量传播/双侧或已知3级或4级间质性纤维化或间质性肺疾病的历史，包括肺炎的病史;
8. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和活跃的出血糖尿病；或活性感染，包括丙型肝炎，丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）；
9. 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞咽的产物或先前的明显肠切除，这将阻止对研究药物的充分吸收；

10. 以下任何心脏标准：

    • 平均静止校正的QT间隔（QTC）> 470毫秒，使用本地诊所ECG机器衍生的QTCF值从3个ECG获得；
    • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床重要异常）；
    • 任何增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征长QT综合征的家族史或一年级的40岁以下的一级药物或任何和解药物的猝死无法解释的猝死已知可以延长QT间隔；
    • 心脏功能异常：LVEF <50％（通过MUGA或ECHO评估）
11. 怀孕或哺乳女性；
12. 其他严重的疾病或医疗状况可能会干扰研究。