• 用H3K27M突变胶质瘤患者对重复固定剂量疫苗接种的安全性固定剂量疫苗接种的安全性。主要安全终点是限制毒性（RLT）。 [时间范围：通过学习完成，平均一年]
  用放射疗法和atezolizumab施用的H3K27M肽疫苗的安全性。主要安全终点是限制毒性（RLT）。
• 评估对H3K27M-毛神经胶质瘤患者的H3K27M肽疫苗反复固定剂量疫苗接种的免疫原性。 [时间范围：从第1天到学习终止日期（直到第540天）；大约16次]
  将对所有可评估的患者评估免疫原性（免疫反应是/否）。初级免疫原性终点是存在H3K27M特异性T细胞反应。使用IFN-gamma ELISPOT，在外周血单核细胞（PBMC）上测量H3K27M特异性T细胞反应。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从第一次诊断的日期到首次记录的日期或从任何原因的死亡日期（以第一个为准）评估到研究终止日期（大约至第540天）]
  PFS定义为从第一次诊断到局部肿瘤进展或死亡日（以先到者为准的日期）的时间定义的时间，受观察结束的审查。 PFS分析将基于中央疾病评估（请参阅第7.5.1节）。缺乏评估肿瘤反应的患者（基于放射学或临床评估）将在首次诊断为1天的持续时间时对其PFS时间进行审查。
• 总回应率（ORR）[时间范围：基线访问到研究结束（大约直到第540天）]
  与基线值相比，ORR定义为EOS的完全反应（CR），部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的患者的比例（在试验药物下的ORR访问1时MRI）。 ORR分析将根据伊朗标准基于中央疾病评估。
• 分析免疫原性与临床结果参数之间的关联ORR [时间范围：通过研究完成，平均一年]
• 分析免疫原性与临床结果参数之间的关联PFS [时间范围：通过研究完成，平均一年]

患者人群将得到分子定义，包括新诊断为K27M突变的组蛋白-3.1（H3.1K27M）或组蛋白3.3（H3.3K27M）弥漫性中线胶质瘤（DMG）的成年患者。

在这项试验中，除标准放疗外，还皮下施用含有K27M突变的组蛋白-3序列的长肽疫苗，并与人类抗PD-L1抗体atezolizumab结合使用。

15例患者（第1-15例）将总共从标准放疗（RT）（RT）和14剂剂量的人类抗PD-L1抗体atezolizumab（每三周，Q3W，Q3W）开始，总共将接受11剂H3K27M肽疫苗，从标准放疗（RT）开始接受14剂。 RT的完成。前3个疫苗将与RT结合每两周（Q2W）。在RT之后，将在恢复期开始（RE）开始时进行一剂疫苗接种。疫苗5-11（Q6W）将在RE完成后用Atezolizumab发起。在安全引导中，前三名患者（PT。1-3）将依次纳入。

在上次IMP给药之后，计划进行安全 /免疫原性随访24周，直到研究结束（EOS）。为了能够评估肽疫苗与Atezolizumab 15可评估患者的安全性和免疫原性。

丘脑，脑干，脊髓或其他中线结构的弥漫性神经胶质瘤占高级神经胶质瘤和港口H3.1K27M或H3.3K27M突变的3-4％作为特征性的创始人突变，> 70％的病例。 H3K27M突变的神经胶质瘤通常发生在儿童和青少年，但也发生在成年患者中。活检或切除后，护理标准包括涉及场放疗。在放射治疗中添加烷基化化学疗法并不能在回顾性病例系列和蓬汀神经胶质瘤儿童的前瞻性临床试验中提供额外的好处，这可能是DMG中MGMT启动子的高甲基化通常缺乏。放疗后，胶质瘤经常复发，中位数为12个月的无进展生存期为20％。重要的是，特别是在成年患者人群中复发时，经常出现遥远的进展和瘦脑传播，这争取了预先进行全身治疗的必要性。

从免疫学的角度来看，H3K27M代表了一种特异性肿瘤抗原，该抗原在肿瘤但非正常细胞中表达。 H3K27M突变神经胶质瘤的患者可能携带突变特异性T细胞，表明H3K27M以突变特异性方式被免疫系统专门呈现并识别。长长H3K27M疫苗的人源化小鼠的疫苗接种会导致抗肿瘤免疫反应有效控制H3K27M以预防和治疗方式控制H3K27M的肿瘤，而不会引起毒性。此外，将八名H3.3K27M突变的神经胶质瘤患者用H3K27M 27氨基酸长肽疫苗治疗，以同情的使用为基础。除1级注射部位反应外，均未单独使用肽疫苗治疗或与抗人PD（L）-1抗体治疗的患者均显示出任何与治疗相关毒性的临床或实验室迹象。重要的是，所有患者均出现了H3K27M特异性T细胞反应，其中一名组合治疗组的患者显示长期反应，疫苗接种后24个月没有肿瘤进展的迹象，并且一名患者在假孕期（未发表的观察结果）经历了完全反应。基于这些观察结果，我们假设靶向PD-L1的检查点抑制是最佳扩增疫苗诱导的H3K27M特异性T细胞反应所必需的。

该阶段试验的目的是评估对H3K27M Mutant弥漫性中线神经胶质瘤患者中对H3K27M肽疫苗的安全性和免疫反应。

• 药物：20毫升注射中的Tecentriq 1200毫克
  从放疗后4周开始，每3周，每3周，将在60分钟内将一瓶Tecentriq®（1200 mg）作为静脉输注（IV）输注。如果第一次输注耐受性，则将在30分钟内输送所有后续输注。
  其他名称：atezolizumab
• 生物学：H3K27M肽疫苗
  皮下注射H3K27M肽疫苗（SC）。对于单个疫苗接种，300μg肽的总体积将乳化1 ml。
• 其他：咪喹莫德（5％）
  Aldara®霜（250毫克）的一个小香囊将在疫苗接种后15分钟的H3K27M肽疫苗的注射部位周围施加到5 x 5 cm的面积，并根据SMPC中的指示在皮肤上保留大约8小时。疫苗接种后24小时，患者将在皮肤上并在皮肤上施加第二个Aldara®的第二个小袋，约8小时。
  其他名称：Aldara

纳入标准：

• 患者有组织学确认的H3.1K27M或H3.3K27M-Mutated弥漫性中线神经胶质瘤的患者（在肿瘤切除后有无可测量的残留肿瘤或初次诊断后具有可测量的残留肿瘤）
• 肿瘤H3.1K27M或H3.3K27M突变通过免疫组织化学或H3 DNA测序证明
• 除手术外，没有以前的治疗
• 根据Cockcroft-Gault公式（或本地机构标准方法），估计肌酐清除率≥30ml/min/min
• 肿瘤组织可用于转化分析（FFPE散装组织或活检）
• 患者计划接受放射治疗
• 患者应具有免疫能力（即对地塞米松（或同等）不同时治疗，或在临床筛查前的最后3天接受稳定/降低的类固醇水平不超过2 mg/day的地塞米松（或同等）；无严重的淋巴细胞减少症）
• 至少18岁，吸烟或不吸烟的任何种族血统和性别
• Karnofsky性能状态至少60。对于脊髓神经胶质瘤的患者，瘫痪引起的迁移障碍不会被视为
• 患者了解临床试验的性格和个人后果的能力
• 涵盖所有与试验相关的程序的患者亲自签署和日期的知情同意文件的证据（或证人无法写作）同意参加审判。
• 非孕妇和非怀孕的妇女：具有儿童潜力的妇女（WOCBP）必须在研究药物产品开始之前进行负尿液妊娠试验（最低敏感性25 IU/L或同等单位）（IMP） 。一名妇女被认为具有生育潜力，即肥沃，遵循初潮，直到成为绝经后，除非永久无菌。永久性灭菌方法包括子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。如果可能具有绝经后状态或怀疑的生育潜力，则在基线访问时进行一次评估血清FSH（卵泡刺激激素）水平，以确认绝经后状态。在这种情况下，无需在试验期间进行尿液妊娠试验以及避孕。但是，在没有12个月的闭经，单个FSH测量不足。

• WOCBP必须使用高效的节育方法（每年少于1％的失败率），以避免在整个研究中以及IMP最后一次剂量后至少5个月。这样的方法包括：

  • 与排卵抑制有关的荷尔蒙避孕（雌激素和孕激素）的联合（雌激素和孕激素）
  • 与排卵的抑制作用相关的仅孕激素避孕措施：口服可植入
  • 宫内装置（IUD）
  • 宫内激素释放系统（IUS）
  • 双侧管阻塞
  • 血管切除合作伙伴
  • 性欲
• 肥沃的男人必须愿意并且能够在整个研究过程中使用有效的节育方法（避孕套），直到最后一次剂量后至少5个月，如果他们的性伴侣是WOCBP，也使用有效的方法（可接受的方法见上文）。除非双边兰花切除术永久无菌，否则青春期后被认为是肥沃的。
• 愿意并且能够遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的患者

排除标准：

• 当前使用免疫抑制药物，包括至少4周的全身免疫调节剂治疗，或者在开始研究治疗之前，除了以下几点之前：a。鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b。泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇； C。类固醇作为高敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。
• 除切除以外的肿瘤以前或并发标准或实验治疗。这包括局部疗法，例如间质放疗或局部化疗（即BCNU晶圆），机车区域高温，电场和抗血管生成疗法（例如贝伐单抗）。
• 甲状腺的异常（≥2级CTCAE V5.0）实验室值：游离T4和TSH

• 血液学，肝脏和肾功能（血清肌酐）的异常（≥2级CTCAE V5.0）实验室值。详细说明，以下值适用于排除标准：

  1. 血红蛋白<9 g/dl（5.59 mmol/l）
  2. 白细胞计数（WBC）减少（<3.0 x 109/L）或增加（> 10.0 x 109/l）
  3. 绝对中性粒细胞计数（ANC）减少（<1.5 x 109/L）
  4. 血小板计数减少（<100 x 109/l）
  5. 胆红素> 1.5 x ULN（根据表演实验室的参考范围，正常的上限）
  6. Alt> 2.5 x ULN
  7. AST> 2.5 x ULN
  8. GGT> 2.5 x ULN
  9. 血清肌酐增加（> 1.5 x ULN）
• 患有HIV和/或HBV/HCV阳性的病史或存在的患者（根据局部标准进行测试）
• 有病史或已知存在结核病的患者（阳性Quantiferon®-TB测试或结核蛋白皮肤测试）。除非其他测试表现出阴性结果（结核蛋白皮肤测试或重复的Quantiferon®-TB金测试），否则Quantiferon®-TB金测试的不确定结果的患者不符合资格。如果进行结核蛋白皮肤测试，则对具有BCG疫苗病史的患者的硬度> 6 mM的状态为“阳性”，而对于没有BCG疫苗病史的患者来说，硬化> 10 mM的硬度为“阳性”。如有必要，根据标准程序，可以通过其他特定的诊断测试来补充Quantiferon®-TB金测试。
• 在开始治疗前2周内，患有严重感染的患者或感染的体征/症状包括放疗和IMP
• 需要全身治疗的主动感染
• 在开始治疗前4周内接受了现场直播的疫苗的患者，包括放疗和IMP
• 先前有固体器官移植或造血干细胞移植的患者
• 活跃的自身免疫性疾病，包括严重自身免疫性疾病的病史，在接受免疫刺激剂时可能会恶化。 I型糖尿病，白癜风，牛皮癣或甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进疾病的患者不需要免疫抑制治疗
• 临床意义（IE活跃）心血管疾病：脑血管事故/中风/中风（入学前6个月），心肌梗死（入学前6个月），不稳定的脑失败，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（≥纽约心脏病患者II级分类） ，或严重的心律失常需要药物治疗
• 除非患者无病5年，否则在过去的5年内，其他恶性肿瘤的病史（除了经过足够治疗的基础或鳞状细胞癌或癌的现场病史。
• 其他严重的急性或慢性医疗疾病，包括结肠炎，炎症性肠病，肺炎，肺纤维化或精神病病，包括最近（过去一年）或主动自杀念头或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合进入本研究
• 对研究性药物或任何具有相似化学结构的药物或对研究性药物的药物形式存在的任何赋形剂的过敏病史
• 在治疗开始前的最后30天内，参加其他临床试验或其观察期，包括放疗和IMP

不允许患者多次参加此试验。

• 约翰内斯·古腾堡大学
• 德国柏林慈善大学
• Roche Pharma Ag
• 德国癌症援助

• 用H3K27M突变胶质瘤患者对重复固定剂量疫苗接种的安全性固定剂量疫苗接种的安全性。主要安全终点是限制毒性（RLT）。 [时间范围：通过学习完成，平均一年]
  用放射疗法和atezolizumab施用的H3K27M肽疫苗的安全性。主要安全终点是限制毒性（RLT）。
• 评估对H3K27M-毛神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤患者的H3K27M肽疫苗反复固定剂量疫苗接种的免疫原性。 [时间范围：从第1天到学习终止日期（直到第540天）；大约16次]
  将对所有可评估的患者评估免疫原性（免疫反应是/否）。初级免疫原性终点是存在H3K27M特异性T细胞反应。使用IFN-gamma ELISPOT，在外周血单核细胞（PBMC）上测量H3K27M特异性T细胞反应。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从第一次诊断的日期到首次记录的日期或从任何原因的死亡日期（以第一个为准）评估到研究终止日期（大约至第540天）]
  PFS定义为从第一次诊断到局部肿瘤进展或死亡日（以先到者为准的日期）的时间定义的时间，受观察结束的审查。 PFS分析将基于中央疾病评估（请参阅第7.5.1节）。缺乏评估肿瘤反应的患者（基于放射学或临床评估）将在首次诊断为1天的持续时间时对其PFS时间进行审查。
• 总回应率（ORR）[时间范围：基线访问到研究结束（大约直到第540天）]
  与基线值相比，ORR定义为EOS的完全反应（CR），部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的患者的比例（在试验药物下的ORR访问1时MRI）。 ORR分析将根据伊朗标准基于中央疾病评估。
• 分析免疫原性与临床结果参数之间的关联ORR [时间范围：通过研究完成，平均一年]
• 分析免疫原性与临床结果参数之间的关联PFS [时间范围：通过研究完成，平均一年]

患者人群将得到分子定义，包括新诊断为K27M突变的组蛋白-3.1（H3.1K27M）或组蛋白3.3（H3.3K27M）弥漫性中线胶质瘤（DMG）的成年患者。

在这项试验中，除标准放疗外，还皮下施用含有K27M突变的组蛋白-3序列的长肽疫苗，并与人类抗PD-L1抗体atezolizumab结合使用。

15例患者（第1-15例）将总共从标准放疗（RT）（RT）和14剂剂量的人类抗PD-L1抗体atezolizumab（每三周，Q3W，Q3W）开始，总共将接受11剂H3K27M肽疫苗，从标准放疗（RT）开始接受14剂。 RT的完成。前3个疫苗将与RT结合每两周（Q2W）。在RT之后，将在恢复期开始（RE）开始时进行一剂疫苗接种。疫苗5-11（Q6W）将在RE完成后用Atezolizumab发起。在安全引导中，前三名患者（PT。1-3）将依次纳入。

在上次IMP给药之后，计划进行安全 /免疫原性随访24周，直到研究结束（EOS）。为了能够评估肽疫苗与Atezolizumab 15可评估患者的安全性和免疫原性。

丘脑，脑干，脊髓或其他中线结构的弥漫性神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤占高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤和港口H3.1K27M或H3.3K27M突变的3-4％作为特征性的创始人突变，> 70％的病例。 H3K27M突变的神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤通常发生在儿童和青少年，但也发生在成年患者中。活检或切除后，护理标准包括涉及场放疗。在放射治疗中添加烷基化化学疗法并不能在回顾性病例系列和蓬汀神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤儿童的前瞻性临床试验中提供额外的好处，这可能是DMG中MGMT启动子的高甲基化通常缺乏。放疗后，胶质瘤经常复发，中位数为12个月的无进展生存期为20％。重要的是，特别是在成年患者人群中复发时，经常出现遥远的进展和瘦脑传播，这争取了预先进行全身治疗的必要性。

从免疫学的角度来看，H3K27M代表了一种特异性肿瘤抗原，该抗原在肿瘤但非正常细胞中表达。 H3K27M突变神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的患者可能携带突变特异性T细胞，表明H3K27M以突变特异性方式被免疫系统专门呈现并识别。长长H3K27M疫苗的人源化小鼠的疫苗接种会导致抗肿瘤免疫反应有效控制H3K27M以预防和治疗方式控制H3K27M的肿瘤，而不会引起毒性。此外，将八名H3.3K27M突变的神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤患者用H3K27M 27氨基酸长肽疫苗治疗，以同情的使用为基础。除1级注射部位反应外，均未单独使用肽疫苗治疗或与抗人PD（L）-1抗体治疗的患者均显示出任何与治疗相关毒性的临床或实验室迹象。重要的是，所有患者均出现了H3K27M特异性T细胞反应，其中一名组合治疗组的患者显示长期反应，疫苗接种后24个月没有肿瘤进展的迹象，并且一名患者在假孕期（未发表的观察结果）经历了完全反应。基于这些观察结果，我们假设靶向PD-L1的检查点抑制是最佳扩增疫苗诱导的H3K27M特异性T细胞反应所必需的。

该阶段试验的目的是评估对H3K27M Mutant弥漫性中线神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤患者中对H3K27M肽疫苗的安全性和免疫反应。

• 药物：20毫升注射中的triq' target='_blank'>Tecentriq 1200毫克
  从放疗后4周开始，每3周，每3周，将在60分钟内将一瓶triq' target='_blank'>Tecentriq®（1200 mg）作为静脉输注（IV）输注。如果第一次输注耐受性，则将在30分钟内输送所有后续输注。
  其他名称：atezolizumab
• 生物学：H3K27M肽疫苗
  皮下注射H3K27M肽疫苗（SC）。对于单个疫苗接种，300μg肽的总体积将乳化1 ml。
• 其他：咪喹莫德（5％）
  Aldara®霜（250毫克）的一个小香囊将在疫苗接种后15分钟的H3K27M肽疫苗的注射部位周围施加到5 x 5 cm的面积，并根据SMPC中的指示在皮肤上保留大约8小时。疫苗接种后24小时，患者将在皮肤上并在皮肤上施加第二个Aldara®的第二个小袋，约8小时。
  其他名称：Aldara

纳入标准：

• 患者有组织学确认的H3.1K27M或H3.3K27M-Mutated弥漫性中线神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的患者（在肿瘤切除后有无可测量的残留肿瘤或初次诊断后具有可测量的残留肿瘤）
• 肿瘤H3.1K27M或H3.3K27M突变通过免疫组织化学或H3 DNA测序证明
• 除手术外，没有以前的治疗
• 根据Cockcroft-Gault公式（或本地机构标准方法），估计肌酐清除率≥30ml/min/min
• 肿瘤组织可用于转化分析（FFPE散装组织或活检）
• 患者计划接受放射治疗
• 患者应具有免疫能力（即对地塞米松（或同等）不同时治疗，或在临床筛查前的最后3天接受稳定/降低的类固醇水平不超过2 mg/day的地塞米松（或同等）；无严重的淋巴细胞减少症）
• 至少18岁，吸烟或不吸烟的任何种族血统和性别
• Karnofsky性能状态至少60。对于脊髓神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的患者，瘫痪引起的迁移障碍不会被视为
• 患者了解临床试验的性格和个人后果的能力
• 涵盖所有与试验相关的程序的患者亲自签署和日期的知情同意文件的证据（或证人无法写作）同意参加审判。
• 非孕妇和非怀孕的妇女：具有儿童潜力的妇女（WOCBP）必须在研究药物产品开始之前进行负尿液妊娠试验（最低敏感性25 IU/L或同等单位）（IMP） 。一名妇女被认为具有生育潜力，即肥沃，遵循初潮，直到成为绝经后，除非永久无菌。永久性灭菌方法包括子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。如果可能具有绝经后状态或怀疑的生育潜力，则在基线访问时进行一次评估血清FSH（卵泡刺激激素）水平，以确认绝经后状态。在这种情况下，无需在试验期间进行尿液妊娠试验以及避孕。但是，在没有12个月的闭经，单个FSH测量不足。

• WOCBP必须使用高效的节育方法（每年少于1％的失败率），以避免在整个研究中以及IMP最后一次剂量后至少5个月。这样的方法包括：

  • 与排卵抑制有关的荷尔蒙避孕（雌激素和孕激素）的联合（雌激素和孕激素）
  • 与排卵的抑制作用相关的仅孕激素避孕措施：口服可植入
  • 宫内装置（IUD）
  • 宫内激素释放系统（IUS）
  • 双侧管阻塞
  • 血管切除合作伙伴
  • 性欲
• 肥沃的男人必须愿意并且能够在整个研究过程中使用有效的节育方法（避孕套），直到最后一次剂量后至少5个月，如果他们的性伴侣是WOCBP，也使用有效的方法（可接受的方法见上文）。除非双边兰花切除术永久无菌，否则青春期后被认为是肥沃的。
• 愿意并且能够遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的患者

排除标准：

• 当前使用免疫抑制药物，包括至少4周的全身免疫调节剂治疗，或者在开始研究治疗之前，除了以下几点之前：a。鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b。泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇； C。类固醇作为高敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。
• 除切除以外的肿瘤以前或并发标准或实验治疗。这包括局部疗法，例如间质放疗或局部化疗（即BCNU晶圆），机车区域高温，电场和抗血管生成疗法（例如贝伐单抗）。
• 甲状腺的异常（≥2级CTCAE V5.0）实验室值：游离T4和TSH

• 血液学，肝脏和肾功能（血清肌酐）的异常（≥2级CTCAE V5.0）实验室值。详细说明，以下值适用于排除标准：

  1. 血红蛋白<9 g/dl（5.59 mmol/l）
  2. 白细胞计数（WBC）减少（<3.0 x 109/L）或增加（> 10.0 x 109/l）
  3. 绝对中性粒细胞计数（ANC）减少（<1.5 x 109/L）
  4. 血小板计数减少（<100 x 109/l）
  5. 胆红素> 1.5 x ULN（根据表演实验室的参考范围，正常的上限）
  6. Alt> 2.5 x ULN
  7. AST> 2.5 x ULN
  8. GGT> 2.5 x ULN
  9. 血清肌酐增加（> 1.5 x ULN）
• 患有HIV和/或HBV/HCV阳性的病史或存在的患者（根据局部标准进行测试）
• 有病史或已知存在结核病的患者（阳性Quantiferon®-TB测试或结核蛋白皮肤测试）。除非其他测试表现出阴性结果（结核蛋白皮肤测试或重复的Quantiferon®-TB金测试），否则Quantiferon®-TB金测试的不确定结果的患者不符合资格。如果进行结核蛋白皮肤测试，则对具有BCG疫苗病史的患者的硬度> 6 mM的状态为“阳性”，而对于没有BCG疫苗病史的患者来说，硬化> 10 mM的硬度为“阳性”。如有必要，根据标准程序，可以通过其他特定的诊断测试来补充Quantiferon®-TB金测试。
• 在开始治疗前2周内，患有严重感染的患者或感染的体征/症状包括放疗和IMP
• 需要全身治疗的主动感染
• 在开始治疗前4周内接受了现场直播的疫苗的患者，包括放疗和IMP
• 先前有固体器官移植或造血干细胞移植的患者
• 活跃的自身免疫性疾病，包括严重自身免疫性疾病的病史，在接受免疫刺激剂时可能会恶化。 I型糖尿病，白癜风，牛皮癣或甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进疾病的患者不需要免疫抑制治疗
• 临床意义（IE活跃）心血管疾病：脑血管事故/中风/中风（入学前6个月），心肌梗死（入学前6个月），不稳定的脑失败，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（≥纽约心脏病患者II级分类） ，或严重的心律失常需要药物治疗
• 除非患者无病5年，否则在过去的5年内，其他恶性肿瘤的病史（除了经过足够治疗的基础或鳞状细胞癌或癌的现场病史。
• 其他严重的急性或慢性医疗疾病，包括结肠炎，炎症性肠病，肺炎，肺纤维化或精神病病，包括最近（过去一年）或主动自杀念头或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合进入本研究
• 对研究性药物或任何具有相似化学结构的药物或对研究性药物的药物形式存在的任何赋形剂的过敏病史
• 在治疗开始前的最后30天内，参加其他临床试验或其观察期，包括放疗和IMP

不允许患者多次参加此试验。

• 约翰内斯·古腾堡大学
• 德国柏林慈善大学
• Roche Pharma Ag
• 德国癌症援助