• 客观响应率[时间范围：大约5年]
  根据IRECIST的说法，估计复发或难治性骨肉瘤患者的客观反应率（ORR）与Nivolumab结合使用。客观的肿瘤反应，定义为IRECIST在协议治疗期间任何时间都没有事先进展的无效主义者对NADIR反应的实现。
• 无进展生存期[时间范围：大约5年]
  估计该人群中的PFS，包括中位PFS。使用IRECIST的无进展生存期（PFS）定义为从研究进入，疾病进展或任何原因死亡的时间。没有事件的患者将在上次疾病随访时进行审查。
• 无进展生存率和客观响应率[时间范围：大约5年]
  根据Recist 1.1，将4个月的PFS率和ORR与该人群的历史控制进行比较。响应持续时间定义为从CR/PR对疾病进展的NADIR肿瘤反应的时间。
• 描述不良事件[时间范围：大约5年]
  描述雷诺非尼与尼伐单抗的毒性在复发或难治性骨肉瘤的患者中。不良事件将按照CTCAEv。5.0的定义进行分级。
• 估计1年和2年总生存期[时间范围：大约5年]
  估计用雷诺非尼与Nivolumab联合治疗的复发或难治性骨肉瘤患者的1年和2年总生存期（OS）。总体生存定义为从研究到死亡的时间。在进行分析时还活着的患者将在上次随访之日进行审查。

• 骨肉瘤
• 儿童骨肉瘤
• 骨肉瘤复发
• 骨肉瘤转移

• 药物：雷莫非尼40毫克
  对于18岁及以上的受试者，每天28天周期的第1-21天，恢复为120mg口头一次
• 药物：雷莫非尼20mg
  对于18岁以下的受试者，在每个28天周期的第1-21天，每天一次口服雷德拉非尼的口服为72mg/m2/剂量（四舍五入至最近的20mg，最大剂量为120mg）。
• 药物：Nivolumab

  对于18岁及以上的受试者，Nivolumab将在每28天内30分钟内以480mg IV的速度施用。

  对于18岁以下的受试者，Nivolumab 3mg/kg（最大剂量240mg）将在每个28天周期的第1天和第15天内在30分钟内给予IV。

纳入标准：

• 入学时的年龄≥5岁。将尽一切努力确保50％的患者≤21岁。
• 病理学家确认对局部或转移性高级骨肉瘤的诊断（不包括与骨骼或骨骼外骨肉骨肉骨肉肉瘤相关的骨肉瘤），这些疾病是在至少1次，至少是在新辅助，辅助，辅助，辅助，辅助，辅助，舒适性后的骨骼或舒适性的骨骼疾病） 。出于本研究的目的，在主动治疗时，耐火性被恢复1.1定义为进行性疾病。
• 表现状态：兰斯基（≤16岁）或Karnofsky（> 16岁）的表现评分≥70，或东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效评分0或1。请参阅附录A.无法走路的患者由于瘫痪，但坐在轮椅上的人会被视为卧床，目的是评估性能得分。
• 至少一个在CT/MRI扫描上可测量的疾病部位，如Recist 1.1所定义。基线成像必须在研究治疗的第1天的21天内进行。
• 必须能够吞下完整的药丸
• 在研究疗法的第1天的7天内，足够的器官和骨髓功能定义为：
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/mm3
• 血小板≥75000/mm3
• 血红蛋白≥8g/ dL（允许输血）
• ALT和AST≤3X正常（ULN）的机构上限或≤5.0x机构ULN如果由于肿瘤的原因而考虑
• 血清白蛋白≥3g/dl
• 血清总胆红素≤1.5x机构ULN。注意：继发于吉尔伯特氏病的胆红素升高的患者有资格参加该研究
• 血清肌酐≤3X机构ULN或24小时肌酐清除效率≥30ml/min（使用Cockcroft公式计算出的肌酐清除率可以接受）
• 正常的免费T4。允许替代疗法。
• 血清脂肪酶≤1.5x ULN
• INR≤1.5x ULN
• 尿液蛋白：符合以下标准之一：（i）尿液量尿蛋白≤100mg/dl或≤2+（II）尿蛋白肌酐（UPC）比<3.5（iii）24小时的尿液蛋白，测量，尿液蛋白尿蛋白≤3500mg
• 足够的肺功能定义为：
• 没有呼吸困难的证据
• 由于肺部不足而没有运动不耐受
• 脉搏血氧饱和度> 92％的房间空气
• 足够的心脏功能定义为：
• QTC≤480毫秒
• 通过超声心动图或射血分数≥27％缩短分数≥27％≥50％通过门控放射性核素研究或超声心动图
• 纽约心脏协会功能分类I类或II级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（CHF）。
• 入学前6个月内，没有临床意义的心律不齐，中风或心肌梗塞。
• 先前的治疗：所有先前与治疗相关的毒性必须已解决为≤1级或由研究者在临床上确定。
• 骨髓抑制化疗：患者在入学后的3周内不得接受骨髓抑制性化学疗法
• 造血生长因子：自从用白细胞或血小板生长因子完成治疗以来，至少必须经过7天。接收Pegfilgrastim后，至少必须经过14天。
• 生物学（抗塑料剂）：自从生物学剂完成治疗以来，必须至少已经过去7天了。
• 单克隆抗体：自先前的疗法以来，至少必须经过21天，其中包括单克隆抗体（例如Dinutuximab，Denosumab，denosumab，bevacizumab）。
• 放射疗法：≥2周必须经过，因为局部姑息XRT（小端口）；如果收到颅脊髓XRT，则必须经过≥3个月，如果骨盆的≥50％被辐照或接受TBI，则必须经过；如果给出了其他实质性的骨髓辐照，则必须经过≥6周。
• 自体干细胞移植，救援或细胞疗法：≥2个月以来，自移植/细胞疗法以来必须经过。
• 自愿，书面知情同意书
• 有生育潜力的妇女中的尿液或血清妊娠测试阴性。生育潜力的妇女包括青春期前的青春期前女孩，以及更年期发作前两年结束之前的成年妇女。测试应在研究第1天之前完成≤7天。
• 育有生育潜力的肥沃男性和女人必须同意从研究的第1天开始使用有效的节育方法，并在最后剂量的Nivolumab后5个月或在最后剂量的再糖替尼后8周（以更长的者为准）使用了8周。
• 有效的节育方法包括：手术不育（或受试者的伴侣），屏障装置（避孕套，隔膜），避孕线圈（IUD），戒酒或口服避孕。
• 如果中枢神经系统（CNS）疾病患者在CNS转移性疾病部位之前接受了放疗或手术，并且在中枢神经系统治疗后至少4周没有进展的证据，则有资格。

排除标准：

• 在本试验中，自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者确实有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估。
• 研究人员认为，患有严重和/或不受控制的并发医学疾病的患者可能会导致不可接受的安全风险或妥协遵守该方案
• 重大手术（胸腔切开术或剖腹手术等），腹腔镜活检，28天内的创伤或在研究前28天内进行重大外伤性损伤，或者在先前手术中没有充分恢复
• 怀孕或哺乳/母乳喂养的妇女。
• 已知对恢复或nivolumab或类似药物配方的赋形剂的过敏性
• 无法遵守协议所需的过程
• 患有已知活性大脑或瘦脑转移的患者
• 先前用免疫检查点抑制剂或靶向VEGF的酪氨酸激酶抑制剂的治疗
• 自身免疫性疾病的患者
• 长期使用免疫抑制疗法
• 在研究入学后的28天内接受了任何研究药物
• 不受控制的感染
• 已知活跃的HIV。不需要测试。受HIV感染的患者接受有效的抗逆转录病毒治疗，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格进行该试验。但是，禁止强大的CYP3A4抑制剂。
• 已知的活性丙型肝炎（例如，HBSAG反应性）或丙型肝炎（例如，HCV RNA [定性]）。
• 先前的同种异体造血干细胞/骨髓移植或固体器官移植
• 不受控制的高血压平均定义为> 140收缩压或> 90舒张压，尽管医疗管理，患者≥18y/o的患者≥18y/o或> 95个百分位数。如果血压处于边缘状态，请确保适当准备患者（放松，坐在椅子上> 3分钟），使用适当的技术（正确的袖口尺寸和定位），并记录2个单独的记录，每个记录至少相距至少5分钟。
• 临床上显着的静脉或动脉血栓形成或栓塞事件的病史需要在入学后6个月内进行全身抗凝治疗。
• 对口服维生素K拮抗剂（WARFARIN）口服抗凝治疗的要求。允许低剂量抗凝剂维持中央静脉装置的通畅或预防深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成。允许使用低分子量肝素或直接口服抗凝剂的治疗用途，前提是事件提示治疗> 6个月。如果没有先前的证据表明存在凝血参数异常的证据。
• 存在非愈合伤口，非愈合溃疡或断裂（不包括病理骨折）
• 胸腔积液或腹水会导致呼吸道损害（≥CTCAE2级呼吸困难）
• 当前有腹泻的主要活动胃肠道疾病是主要症状，例如克罗恩病，不良症或CTCAE级≥2级腹泻
• 需要全身性皮质类固醇的患者（不包括测试临时使用，预防过敏反应的预防性给药或维持肾上腺功能不全的生理类固醇水平）或免疫抑制剂，或在入学前接受过这种治疗<14天
• 入学后30天内进行的直播/减毒疫苗
• 接受或需要强大的CYP3A4抑制剂（例如Clarithromycin，Grapefruit Juice，Indinavir，Itraconazole，Ketoconazole，Ketoconazole，Nefazodone，Nefazodone，Nelfazodone，Nelfazodone，Posaconavir，Ritonavir，Ritonavir，Ritonavir，Ritonavir，Saquinavir，Saquinavir，Saquinavir，saquithavir，telithromonazole，vorientine cormabinb），圣约翰麦芽汁）
• 在研究入学的28天内，任何出血或出血事件CTCAI≥3级
• 身体表面积（BSA）<0.4 m2

• 客观响应率[时间范围：大约5年]
  根据IRECIST的说法，估计复发或难治性骨肉瘤患者的客观反应率（ORR）与Nivolumab结合使用。客观的肿瘤反应，定义为IRECIST在协议治疗期间任何时间都没有事先进展的无效主义者对NADIR反应的实现。
• 无进展生存期[时间范围：大约5年]
  估计该人群中的PFS，包括中位PFS。使用IRECIST的无进展生存期（PFS）定义为从研究进入，疾病进展或任何原因死亡的时间。没有事件的患者将在上次疾病随访时进行审查。
• 无进展生存率和客观响应率[时间范围：大约5年]
  根据Recist 1.1，将4个月的PFS率和ORR与该人群的历史控制进行比较。响应持续时间定义为从CR/PR对疾病进展的NADIR肿瘤反应的时间。
• 描述不良事件[时间范围：大约5年]
  描述雷诺非尼与尼伐单抗的毒性在复发或难治性骨肉瘤的患者中。不良事件将按照CTCAEv。5.0的定义进行分级。
• 估计1年和2年总生存期[时间范围：大约5年]
  估计用雷诺非尼与Nivolumab联合治疗的复发或难治性骨肉瘤患者的1年和2年总生存期（OS）。总体生存定义为从研究到死亡的时间。在进行分析时还活着的患者将在上次随访之日进行审查。

• 骨肉瘤
• 儿童骨肉瘤
• 骨肉瘤复发
• 骨肉瘤转移

• 药物：雷莫非尼40毫克
  对于18岁及以上的受试者，每天28天周期的第1-21天，恢复为120mg口头一次
• 药物：雷莫非尼20mg
  对于18岁以下的受试者，在每个28天周期的第1-21天，每天一次口服雷德拉非尼的口服为72mg/m2/剂量（四舍五入至最近的20mg，最大剂量为120mg）。
• 药物：Nivolumab

  对于18岁及以上的受试者，Nivolumab将在每28天内30分钟内以480mg IV的速度施用。

  对于18岁以下的受试者，Nivolumab 3mg/kg（最大剂量240mg）将在每个28天周期的第1天和第15天内在30分钟内给予IV。

纳入标准：

• 入学时的年龄≥5岁。将尽一切努力确保50％的患者≤21岁。
• 病理学家确认对局部或转移性高级骨肉瘤的诊断（不包括与骨骼或骨骼外骨肉骨肉骨肉肉瘤相关的骨肉瘤），这些疾病是在至少1次，至少是在新辅助，辅助，辅助，辅助，辅助，辅助，舒适性后的骨骼或舒适性的骨骼疾病） 。出于本研究的目的，在主动治疗时，耐火性被恢复1.1定义为进行性疾病。
• 表现状态：兰斯基（≤16岁）或Karnofsky（> 16岁）的表现评分≥70，或东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效评分0或1。请参阅附录A.无法走路的患者由于瘫痪，但坐在轮椅上的人会被视为卧床，目的是评估性能得分。
• 至少一个在CT/MRI扫描上可测量的疾病部位，如Recist 1.1所定义。基线成像必须在研究治疗的第1天的21天内进行。
• 必须能够吞下完整的药丸
• 在研究疗法的第1天的7天内，足够的器官和骨髓功能定义为：
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/mm3
• 血小板≥75000/mm3
• 血红蛋白≥8g/ dL（允许输血）
• ALT和AST≤3X正常（ULN）的机构上限或≤5.0x机构ULN如果由于肿瘤的原因而考虑
• 血清白蛋白≥3g/dl
• 血清总胆红素≤1.5x机构ULN。注意：继发于吉尔伯特氏病的胆红素升高的患者有资格参加该研究
• 血清肌酐≤3X机构ULN或24小时肌酐清除效率≥30ml/min（使用Cockcroft公式计算出的肌酐清除率可以接受）
• 正常的免费T4。允许替代疗法。
• 血清脂肪酶≤1.5x ULN
• INR≤1.5x ULN
• 尿液蛋白：符合以下标准之一：（i）尿液量尿蛋白≤100mg/dl或≤2+（II）尿蛋白肌酐（UPC）比<3.5（iii）24小时的尿液蛋白，测量，尿液蛋白尿蛋白≤3500mg
• 足够的肺功能定义为：
• 没有呼吸困难的证据
• 由于肺部不足而没有运动不耐受
• 脉搏血氧饱和度> 92％的房间空气
• 足够的心脏功能定义为：
• QTC≤480毫秒
• 通过超声心动图或射血分数≥27％缩短分数≥27％≥50％通过门控放射性核素研究或超声心动图
• 纽约心脏协会功能分类I类或II级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（CHF）。
• 入学前6个月内，没有临床意义的心律不齐，中风或心肌梗塞。
• 先前的治疗：所有先前与治疗相关的毒性必须已解决为≤1级或由研究者在临床上确定。
• 骨髓抑制化疗：患者在入学后的3周内不得接受骨髓抑制性化学疗法
• 造血生长因子：自从用白细胞或血小板生长因子完成治疗以来，至少必须经过7天。接收Pegfilgrastim后，至少必须经过14天。
• 生物学（抗塑料剂）：自从生物学剂完成治疗以来，必须至少已经过去7天了。
• 单克隆抗体：自先前的疗法以来，至少必须经过21天，其中包括单克隆抗体（例如Dinutuximab，Denosumab，denosumab，bevacizumab）。
• 放射疗法：≥2周必须经过，因为局部姑息XRT（小端口）；如果收到颅脊髓XRT，则必须经过≥3个月，如果骨盆的≥50％被辐照或接受TBI，则必须经过；如果给出了其他实质性的骨髓辐照，则必须经过≥6周。
• 自体干细胞移植，救援或细胞疗法：≥2个月以来，自移植/细胞疗法以来必须经过。
• 自愿，书面知情同意书
• 有生育潜力的妇女中的尿液或血清妊娠测试阴性。生育潜力的妇女包括青春期前的青春期前女孩，以及更年期发作前两年结束之前的成年妇女。测试应在研究第1天之前完成≤7天。
• 育有生育潜力的肥沃男性和女人必须同意从研究的第1天开始使用有效的节育方法，并在最后剂量的Nivolumab后5个月或在最后剂量的再糖替尼后8周（以更长的者为准）使用了8周。
• 有效的节育方法包括：手术不育（或受试者的伴侣），屏障装置（避孕套，隔膜），避孕线圈（IUD），戒酒或口服避孕。
• 如果中枢神经系统（CNS）疾病患者在CNS转移性疾病部位之前接受了放疗或手术，并且在中枢神经系统治疗后至少4周没有进展的证据，则有资格。

排除标准：

• 在本试验中，自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者确实有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估。
• 研究人员认为，患有严重和/或不受控制的并发医学疾病的患者可能会导致不可接受的安全风险或妥协遵守该方案
• 重大手术（胸腔切开术或剖腹手术等），腹腔镜活检，28天内的创伤或在研究前28天内进行重大外伤性损伤，或者在先前手术中没有充分恢复
• 怀孕或哺乳/母乳喂养的妇女。
• 已知对恢复或nivolumab或类似药物配方的赋形剂的过敏性
• 无法遵守协议所需的过程
• 患有已知活性大脑或瘦脑转移的患者
• 先前用免疫检查点抑制剂或靶向VEGF的酪氨酸激酶抑制剂的治疗
• 自身免疫性疾病的患者
• 长期使用免疫抑制疗法
• 在研究入学后的28天内接受了任何研究药物
• 不受控制的感染
• 已知活跃的HIV。不需要测试。受HIV感染的患者接受有效的抗逆转录病毒治疗，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格进行该试验。但是，禁止强大的CYP3A4抑制剂。
• 已知的活性丙型肝炎（例如，HBSAG反应性）或丙型肝炎（例如，HCV RNA [定性]）。
• 先前的同种异体造血干细胞/骨髓移植或固体器官移植
• 不受控制的高血压平均定义为> 140收缩压或> 90舒张压，尽管医疗管理，患者≥18y/o的患者≥18y/o或> 95个百分位数。如果血压处于边缘状态，请确保适当准备患者（放松，坐在椅子上> 3分钟），使用适当的技术（正确的袖口尺寸和定位），并记录2个单独的记录，每个记录至少相距至少5分钟。
• 临床上显着的静脉或动脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件的病史需要在入学后6个月内进行全身抗凝治疗。
• 对口服维生素K拮抗剂（WARFARIN）口服抗凝治疗的要求。允许低剂量抗凝剂维持中央静脉装置的通畅或预防深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成。允许使用低分子量肝素或直接口服抗凝剂的治疗用途，前提是事件提示治疗> 6个月。如果没有先前的证据表明存在凝血参数异常的证据。
• 存在非愈合伤口，非愈合溃疡或断裂（不包括病理骨折）
• 胸腔积液或腹水会导致呼吸道损害（≥CTCAE2级呼吸困难）
• 当前有腹泻的主要活动胃肠道疾病是主要症状，例如克罗恩病，不良症或CTCAE级≥2级腹泻
• 需要全身性皮质类固醇的患者（不包括测试临时使用，预防过敏反应的预防性给药或维持肾上腺功能不全的生理类固醇水平）或免疫抑制剂，或在入学前接受过这种治疗<14天
• 入学后30天内进行的直播/减毒疫苗
• 接受或需要强大的CYP3A4抑制剂（例如Clarithromycin，Grapefruit Juice，Indinavir，Itraconazole，Ketoconazole' target='_blank'>Ketoconazole，Ketoconazole' target='_blank'>Ketoconazole，Nefazodone，Nefazodone，Nelfazodone，Nelfazodone，Posaconavir，Ritonavir，Ritonavir，Ritonavir，Ritonavir，Saquinavir，Saquinavir，Saquinavir，saquithavir，telithromonazole，vorientine cormabinb），圣约翰麦芽汁）
• 在研究入学的28天内，任何出血或出血事件CTCAI≥3级
• 身体表面积（BSA）<0.4 m2