线粒体DNA（mTDNA）耗竭综合征（MDS）是一种遗传和临床上异质性的常染色体隐性隐性疾病，其特征是MTDNA含量严重降低，导致受影响组织和器官的能量产生受损。 MDS是由于由线粒体核苷酸合成中起作用的核基因中的突变引起的mtDNA维持的缺陷。 MDS在表型异质上是肌病，脑疗法，肝脑或神经胃肠道。

这些疾病中的任何一种都无法获得有效的疗法。受影响的个体应进行全面的评估，以评估不同系统的参与程度。治疗主要用于提供症状管理。没有MD的治疗。

临床试验研究和体外/体内研究研究表明，通过增加每种特定遗传缺陷所需的脱氧核糖核苷的可用性来增强挽救途径，从而阻止mtDNA耗竭。

早期识别和恢复线粒体功能的即时治疗可能会改善临床过程。

确认脱氧核苷的好处是一种安全且潜在的有效疗法，将导致对线粒体耗竭障碍的第一种特定和有效的治疗。

在这一II阶段试验中，将使用脱氧核苷嘧啶（脱氧胞苷DC和脱氧胸苷DT）的混合物用作MDS的早期治疗。

所使用的剂量已经在其他临床试验中使用，并且似乎有效且耐受良好。包括的受试者是儿童（0-18Y），在以下基因之一中具有阳性MDS诊断和表达突变：POLG，C10ORF2，TYMP，RRM2B，MPV17，SUCLA2，SUCLA2，SUCLG1，FBXL4。具有表达神经表型功能障碍的MD的受试者。

该试验被设计为第二阶段的小儿人群中的单层开放标签研究。

目的是评估脱氧胞苷和脱氧胸苷在治疗线粒体耗竭障碍儿童中的安全性，耐受性和功效。

主要目标本研究的主要目标是评估DC/DT100-400在线粒体耗竭障碍受试者中的功效。

次要目标本研究的次要目标是评估DC/DT100-400在有线粒体耗竭障碍受试者中的耐受性和安全性。

第一结果

DC/DT100-400的功效：

1. 脑电图（EEG），癫痫发作日记，发展和生活质量，在神经系统随访期间观察到的临床状况的神经系统改善。
2. 在遗传随访和纽卡斯尔小儿线粒体疾病量表（NPMDS）期间观察到的临床状况得到了改善，这些形式是遗传学家用来评估不到18岁的患者线粒体疾病进展的。
3. 用于不同评估的血液工作：

肝功能（天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT），γ-谷氨酰转移酶（GGT），胆红素和白蛋白。用血清肌酸激酶（CK）评估肌病。用毛细血管/静脉血气，血清乳酸，血浆氨基酸，酰基肉芽素谱，尿液氨基酸，尿液嘌呤和嘧啶酸和生长分化因子15评估线粒体功能。

次要结果

- 将通过记录不良效应（AE）来测试安全性和耐受性：在整个研究中将监视和收集AE。

1. 腹泻：在治疗过程中据报道的腹泻频率将允许定义DC/DT100-400的耐受性。
2. 从第一天开始服用药物直到服用最后剂量的第一天，将报道导致研究药物停用，治疗急剧不良事件（TEAE），SAE（严重不良反应）的AE。

• 线粒体疾病
• 线粒体脑瘤病
• 线粒体脑病
• 线粒体DNA耗竭
• 线粒体代谢疾病

• Osellame LD，Blacker TS，Duchen MR。线粒体功能的细胞和分子机制。最佳实践Res Clin Clin内分泌Metab。 2012年12月; 26（6）：711-23。 doi：10.1016/j.beem.2012.05.003。 Epub 2012年6月23日。评论。
• Miller FJ，Rosenfeldt FL，Zhang C，Linnane AW，NagleyP。通过基于PCR的测定法对人体骨骼和心脏肌肉中线粒体DNA拷贝数的精确确定：缺乏随着年龄的增长的拷贝数变化。核酸res。 2003 Jun 1; 31（11）：E61。
• Dimauro S，Schon EA。线粒体呼吸链疾病。 N Engl J Med。 2003 Jun 26; 348（26）：2656-68。审查。
• Huang CC，Hsu Ch。 [线粒体疾病和线粒体DNA耗竭综合征]。台湾Acta Neurol。 2009年12月； 18（4）：287-95。审查。中国人。
• Rusecka J，Kaliszewska M，Bartnik E，TońskaK。由线粒体DNA不稳定引起的线粒体疾病的核基因。 J应用基因。 2018年2月; 59（1）：43-57。 doi：10.1007/s13353-017-0424-3。 EPUB 2018 JAN 17.评论。
• Viscomi C，Zeviani M. mtDNA维护缺陷：综合征和基因。 J继承Metab Dis。 2017年7月; 40（4）：587-599。 doi：10.1007/s10545-017-0027-5。 EPUB 2017 3月21日。评论。
• Blázquez-Bermejo C, Carreño-Gago L, Molina-Granada D, Aguirre J, Ramón J, Torres-Torronteras J, Cabrera-Pérez R, Martín MÁ, Domínguez-González C, de la Cruz X, Lombès A, García-Arumí E，MartíR，CámaraY。增加DNTP池在人POLG缺乏的成纤维细胞中挽救mtDNA耗竭。 Faseb J. 2019 Jun; 33（6）：7168-7179。 doi：10.1096/fj.201801591r。 EPUB 2019 3月8日。
• El-Hattab AW，Scaglia F.线粒体DNA耗竭综合征：遗传基础，表现和治疗选择的审查和更新。神经疗法。 2013年4月； 10（2）：186-98。 doi：10.1007/s13311-013-0177-6。审查。
• Nogueira C，Almeida LS，Nesti C，Pezzini I，vistira A，Vilarinho L，Santorelli FM。与线粒体DNA耗竭相关的综合征。 Ital J Pediatr。 2014年4月3日； 40：34。 doi：10.1186/1824-7288-40-34。审查。
• 巴塞尔D.线粒体DNA耗竭综合征。 Clin Perinatol。 2020年3月; 47（1）：123-141。 doi：10.1016/j.clp.2019.10.008。 EPUB 2019年10月31日。评论。
• Rahman S，Poulton J.线粒体DNA耗竭综合征的诊断。拱门孩子。 2009年1月； 94（1）：3-5。 doi：10.1136/adc.2008.147983。
• Spinazzola A，Invernizzi F，Carrara F，Lamantea E，Donati A，Dirocco M，Giordano I，Meznaric-Petrusa M，Baruffini E，Ferrero I，Ferrero I，Zeviani M.线粒体DNA DENNA DEPLETION DEPLETION DEPLETION DEPLETION DREMDROMES的临床和分子特征。 J继承Metab Dis。 2009年4月； 32（2）：143-58。 doi：10.1007/s10545-008-1038-Z。 Epub 2008年12月27日。
• Suomalainen A，Isohanni P.线粒体DNA耗竭综合征 - 许多基因，常见机制。神经肌肉疾病。 2010年7月; 20（7）：429-37。 doi：10.1016/j.nmd.2010.03.017。 Epub 2010 5月4日。审查。
• 谷轮WC。线粒体DNA复制和人类疾病的缺陷。 Crit Rev Biochem Mol Biol。 2012 Jan-Feb; 47（1）：64-74。 doi：10.3109/10409238.2011.632763。审查。
• Khan NA，Govindaraj P，Meena AK，Thangaraj K.线粒体疾病：诊断和治疗方面的挑战。印度J Med Res。 2015年1月； 141（1）：13-26。审查。
• Hikmat O，Eichele T，Tzoulis C，Bindoff LA。了解与POLG相关疾病的癫痫。 Int J Mol Sci。 2017年8月24日； 18（9）。 PII：E1845。 doi：10.3390/ijms18091845。审查。
• El-Hattab AW，Craigen WJ，Scaglia F.线粒体DNA维持缺陷。 Biochim Biophys acta mol Basit。 2017年6月; 1863（6）：1539-1555。 doi：10.1016/j.bbadis.2017.02.017。 EPUB 2017 2月16日。评论。
• El-Hattab，AW等，线粒体DNA维持缺陷概述，在Genereviews（（R）），MP Adam等人，编辑中。 1993年：西雅图（WA）。
• 谷轮WC。线粒体DNA复制的缺陷。 J儿童神经。 2014年9月； 29（9）：1216-24。 doi：10.1177/08833073814537380。 Epub 2014 Jun 30.评论。
• Spinazzola A，Zeviani M.核中基基因组间串扰扰动的疾病。 J Intern Med。 2009年2月； 265（2）：174-92。 doi：10.1111/j.1365-2796.2008.02059.x。
• Cohen，BH，PF Chinnery和WC Copeland，与POLG相关的疾病，在Genereviews（（R））中，MP Adam等人，编辑。 1993年：西雅图（WA）。
• Milone M，Benarroch EE，Wong LJ。与POLG相关的疾病：核和线粒体基因组相互作用的缺陷。神经病学。 2011年11月15日； 77（20）：1847-52。 doi：10.1212/wnl.0b013e318238863a。审查。
• Rahman S，Copeland WC。与POLG有关的疾病及其神经系统表现。 Nat Rev Neurol。 2019年1月； 15（1）：40-52。 doi：10.1038/s41582-018-0101-0。审查。
• Anagnostou ME，Ng YS，Taylor RW，McFarlandR。由于线粒体聚合酶γ（POLG）基因的突变引起的癫痫病：临床和分子遗传综述。癫痫病。 2016年10月； 57（10）：1531-1545。 doi：10.1111/epi.13508。 EPUB 2016 8月24日。评论。
• Engelsen BA，Tzoulis C，Karlsen B，LillebøA，Laegreid LM，Aasly J，Zeviani M，Bindoff LA。 POLG1突变引起枕叶偏见的综合征癫痫。脑。 2008年3月； 131（PT 3）：818-28。 doi：10.1093/brain/awn007。 Epub 2008年1月30日。
• Horvath R, Hudson G, Ferrari G, Fütterer N, Ahola S, Lamantea E, Prokisch H, Lochmüller H, McFarland R, Ramesh V, Klopstock T, Freisinger P, Salvi F, Mayr JA, Santer R, Tesarova M, Zeman J ，UDD B，Taylor RW，Turnbull D，Hanna M，Fialho D，Suomalainen A，Zeviani M，Chinnery PF。与线粒体聚合酶γ基因突变有关的表型光谱。脑。 2006年7月; 129（PT 7）：1674-84。 Epub 2006年4月18日。
• Hikmat O，Tzoulis C，Chong WK，Chentouf L，Klingenberg C，Fratter C，Carr LJ，Prabhakar P，Kumaraguru N，Gissen P，Gissen P，Cross JH，Jacques TS，Jacques TS，Taanman JW，Taanman JW，Bindoff LA，RahmanS。以及由于DNA聚合酶γ突变引起的早期发作疾病的自然史。基因医学。 2019年4月; 21（4）：1027。 doi：10.1038/s41436-018-0098-1。
• Lim A，Thomas Rh。线粒体癫痫。 Eur J Paediatr Neurol。 2020年1月； 24：47-52。 doi：10.1016/j.ejpn.2019.12.021。 EPUB 2020JAN。7。评论。
• Ashley N，Adams S，Slama A，Zeviani M，Suomalainen A，Andreu AL，Naviaux RK，Poulton J.维持线粒体DNA的缺陷与骨膜内核苷酸的失衡有关。嗡嗡声摩尔遗传学。 2007年6月15日； 16（12）：1400-11。 Epub 2007年5月3日。
• Gandhi VV，Samuels DC。比较正常细胞和转化细胞的线粒体和细胞质室中三磷酸脱氧核苷（DNTP）浓度的综述。核苷核苷酸核酸。 2011年5月; 30（5）：317-39。 doi：10.1080/15257770.2011.586955。审查。
• González-Vioque E，Torres-Torronteras J，Andreu Al，MartíR。有限的DCTP可用性对线粒体神经胃静脉内脊髓性脑膜炎（MNGIE）的线粒体DNA耗竭的限制说明。 PLOS基因。 2011年3月; 7（3）：E1002035。 doi：10.1371/journal.pgen.1002035。 Epub 2011 3月31日。
• Absalon MJ，Harding Co，Fain DR，Li L，Mack KJ。线粒体DNA耗竭引起的婴儿中的Leigh综合征。 pediatr neurol。 2001年1月； 24（1）：60-3。
• Keshavan N, Abdenur J, Anderson G, Assouline Z, Barcia G, Bouhikbar L, Chakrapani A, Cleary M, Cohen MC, Feillet F, Fratter C, Hauser N, Jacques T, Lam A, McCullagh H, Phadke R, Rötig A ，Sharrard M，Simon M，Smith C，Sommerville EW，Taylor RW，Yue WW，RahmanS。由于RRM2B缺乏，婴儿线粒体DNA DNA耗竭综合征的自然历史。基因医学。 2020年1月； 22（1）：199-209。 doi：10.1038/s41436-019-0613-Z。 EPUB 2019 8月29日。
• Shaibani A，Shchelochkov OA，Zhang S，Katsonis P，Lichtarge O，Wong LJ，Shinawi M.由于RRM2B中的突变引起的线粒体神经胃肠道症状。拱神经。 2009年8月； 66（8）：1028-32。 doi：10.1001/Archneurol.2009.139。
• Bourdon A，Minai L，Serre V，Jais JP，Sarzi E，Aubert S，ChrétienD，De Lonlay P，Paquis-Flucklinger V，Arakawa H，Nakamura Y，Munnich A，Munnich A，RötigA。核糖核苷酸还原酶（P53R2）会导致严重的线粒体DNA耗竭。 NAT遗传学。 2007年6月； 39（6）：776-80。 Epub 2007年5月7日。
• Kollberg G，Darin N，Benan K，Moslemi AR，Lindal S，Tulinius M，Oldfors A，HolmeE。与严重的mtDNA耗竭相关的新型纯合RRM2B错义突变。神经肌肉疾病。 2009年2月; 19（2）：147-50。 doi：10.1016/j.nmd.2008.11.014。 Epub 2009年1月12日。
• El-Hattab，AW等，MPV17相关的线粒体DNA维持缺陷，在GenereViews（（R）），MP Adam等人，编辑中。 1993年：西雅图（WA）。
• El-Hattab AW，Wang J，Dai H，Almannai M，Staufner C，Alfadhel M，Gambello MJ，Prasun P，Raza S，Lyons HJ，Afqi M，Saleh Mam，Faqeih Mam，Faqeih EA，Alzaidan HI，Alshenqiti a，Alshenqiti a，Flore LA，Flore LA，Flore LA，Flore LA，Flore LA，Flore la，flore la，flore a Hertecant J，Sacharow S，Barbouth DS，Murayama K，Shah AA，Lin HC，Wong LC。与MPV17相关的线粒体DNA维持缺陷：临床，生化和分子方面的新病例和审查。哼声。 2018年4月； 39（4）：461-470。 doi：10.1002/humu.23387。 Epub 2018 1月13日。
• El-Hattab，AW和F. scaglia，Sucla2相关的线粒体DNA耗竭综合征，脑疗法形式，甲基甲酸尿液中的甲基甲酸尿液（（R）），MP Adam等人，编辑。 1993年：西雅图（WA）。
• El-Hattab，AW和F. scaglia，Suclg1相关的线粒体DNA耗竭综合征，脑疗法形式，甲基甲酸酸尿中，在Genereviews（（R）），MP Adam等人，编辑。 1993年：西雅图（WA）。
• Almannai，M。等，FBXL4相关的脑疗法线粒体DNA耗竭综合征，在Genereviews（（R）），MP Adam等人，编辑中。 1993年：西雅图（WA）。
• Saada A.线粒体DNA完整性的脱氧核糖核苷酸和疾病。 DNA细胞生物。 2004年12月; 23（12）：797-806。审查。
• Wang L.线粒体嘌呤和嘧啶代谢及其他。核苷核苷酸核酸。 2016年12月; 35（10-12）：578-594。审查。
• Akanuma J. [线粒体DNA耗竭综合征]。 Nihon Rinsho。 2002年4月; 60 Suppl 4：398-401。审查。日本人。
• Zipursky A.儿童疾病与发育的遗传学。 Pediatr Res。 2003年1月； 53（1）：3。
• Filosto M，Scarpelli M，Tonin P，Lucchini G，Pavan F，Santus F，Parini R，Donati MA，Cotelli MS，Vielmi V，Todeschini A，Canonico F，Tomelleri G，Tomelleri G，Padovani A，Rovelli A，Rovelli A.线粒体神经胃肠道脑病患者的干细胞移植。 J Neurol。 2012年12月; 259（12）：2699-706。 doi：10.1007/s00415-012-6572-9。 Epub 2012年6月19日。
• Hirano M，MartíR，Casali C，Tadesse S，Uldrick T，Fine B，Escolar DM，Valentino ML，Nishino I，Nishino I，Hesdorffer C，Schwartz J，Hawks J，Hawks RG，Martone DL，Martone DL，Cairo MS，Dimauro S，Dimauro S，Stanzani M，Garvin JH JH Jr，野蛮人DG。同种异体干细胞移植纠正MNGIE中的生化扰动。神经病学。 2006年10月24日； 67（8）：1458-60。 EPUB 2006年9月13日。
• Yavuz H，Ozel A，Christensen M，Christensen E，Schwartz M，Elmaci M，Vissing J.用透析治疗线粒体神经胃肠道脑瘤病。拱神经。 2007年3月； 64（3）：435-8。
• Hasselmann O，Blau N，Ramaekers VT，Quadros EV，Sequeira JM，Weissert M. Alpers病中的脑叶酸缺乏和CNS炎症标记。 mol Genet Metab。 2010年1月； 99（1）：58-61。 doi：10.1016/j.ymgme.2009.08.005。
• Rodriguez MC，Macdonald JR，Mahoney DJ，Parise G，Beal MF，MA Tarnopolsky。肌酸，coq10和lipoic酸在线粒体疾病中的有益作用。肌肉神经。 2007年2月; 35（2）：235-42。
• Saito K，Kimura N，Oda N，Shimomura H，Kumada T，Miyajima T，Murayama K，Tanaka M，Fujii T.线粒体DNA DNA DEPLETION DEPLETION综合征的丙酮酸疗法。 Biochim Biophys Acta。 2012年5月; 1820（5）：632-6。 doi：10.1016/j.bbagen.2011.08.006。 Epub 2011年8月11日。
• Wong LJ，Naviaux RK，Brunetti-Pierri N，Zhang Q，Schmitt ES，Truong C，Milone M，Cohen BH，Wical B，Wical B，Ganesh J，Ganesh J，Basinger AA，Burton BK，Swoboda K，Swoboda K，Gilbert DL，Vanderver DL，Vanderver A，Vanderver A，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto dl Maranda B，Arnold G，Abdenur JE，Waters PJ，Copeland WC。由于POLG突变引起的线粒体疾病的分子和临床遗传学。哼声。 2008年9月； 29（9）：E150-72。 doi：10.1002/humu.20824。
• Lara MC，Valentino ML，Torres-Torronteras J，Hirano M，MartíR。线粒体神经胃肠道疾病（MNGIE）：生化特征和治疗方法。 BiosciRep。2007Jun; 27（1-3）：151-63。审查。
• Lara MC，Weiss B，Illa I，Madoz P，Massuet L，Andreu AL，Valentino ML，Anikster Y，Hirano M，MartíR。血小板的输注会瞬时减少MNGIE中的核苷过载。神经病学。 2006年10月24日； 67（8）：1461-3。 EPUB 2006年9月13日。
• CámaraY，González-Vioque E，Scarpelli M，Torres-Torronteras J，MartíR。喂食Deoxyribonucleoside salvage Pathway以营救线粒体DNA。今天的毒品。 2013年10月； 18（19-20）：950-7。 doi：10.1016/j.drudis.2013.06.009。 Epub 2013 Jun 28.评论。
• Uusimaa J，Evans J，Smith C，Butterworth A，Craig K，Ashley N，Liao C，Carver J，Diot A，Diot A，Macleod L，Hargreaves I，Al-Hussaini A，Al-Hussaini A，Faqeih E，Asery A，Al Balwi M，Al Balwi M，Eyaid w ，Al-Sunaid A，Kelly D，Van Mourik I，Ball S，Jarvis J，Mulay A，Hadzic N，Samyn M，Baker A，Rahman S，Stewart H，Morris AA，Morris AA，卖方A，Fratter C，Taylor RW，Poulton，Poulton，Poulton，Poulton，Poulton J.由于MPV17基因中的新突变，线粒体DNA耗竭综合征的临床，生化，细胞和分子表征。 Eur J Hum Genet。 2014年2月; 22（2）：184-91。 doi：10.1038/ejhg.2013.112。 EPUB 2013年5月29日。
• Dalla Rosa I，CámaraY，Durigon R，Moss CF，Vidoni S，Akman G，Hunt L，Johnson MA，Grocott S，Wang L，Thorburn DR，Hirano M，Poulton J，Poulton J，Taylor RW，Elgar G，MartíR，Voshol R，Voshol R，Voshol R，Voshol R，Voshol P，Holt IJ，Spinazzola A. MPV17损失会导致线粒体中的脱氧核苷酸不足和慢速DNA复制。 PLOS基因。 2016年1月13日； 12（1）：E1005779。 doi：10.1371/journal.pgen.1005779。 2016年1月。
• Bulst S，Holinski-Feder E，Payne B，Abicht A，Krause S，LochmüllerH，Chinnery PF，Walter MC，HorvathR。用脱氧核苷单磷酸盐补充体外补充线粒体DNA DNA DENADETION。 mol Genet Metab。 2012年9月; 107（1-2）：95-103。 doi：10.1016/j.ymgme.2012.04.022。 Epub 2012年5月3日。
• Franzolin E，Salata C，Bianchi V，RampazzoC。SAMHD1蛋白的脱氧核苷三磷酸三磷酸三磷酸酶活性有助于与脱氧瓜糖苷激酶遗传缺乏相关的线粒体DNA耗竭。 J Biol Chem。 2015年10月23日； 290（43）：25986-96。 doi：10.1074/jbc.m115.675082。 EPUB 2015年9月4日。
• Akman Ho，Dorado B，LópezLC，García-Cazorla A，VilàMR，Tanabe LM，Dauer WT，Bonilla E，Bonilla E，Tanji K，Tanji K，Hirano M.胸苷激酶2（H126N）敲门小鼠显示出平衡的Deoxynuciide poolsrancynucletrials的重要作用DNA维护。嗡嗡声摩尔遗传学。 2008年8月15日； 17（16）：2433-40。 doi：10.1093/hmg/ddn143。 Epub 2008年5月8日。
• Kwan P，Arzimanoglou A，Berg AT，Brodie MJ，Allen Hauser W，Mathern G，MoshéSL，Perucca E，Wiebe S，FrenchJ。治疗策略。癫痫病。 2010 Jun; 51（6）：1069-77。 doi：10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x。 Epub 2009年11月3日。 2010年9月; 51（9）：1922。
• Domínguez-GonzálezC，Madruga-Garrido M，Mavillard F，Garone C，Aguirre-RodríguezFJ，Donati MA，Kleinsteuber K，MartíI，Martín-HernánándezE MD, Álvarez Del Vayo C, Serrano O, Long Y, Tu Y, Levin B, Thompson JLP, Engelstad K, Uddin J, Torres-Torronteras J, Jimenez-Mallebrera C, Martí R, Paradas C, Hirano M. Deoxynucleoside Therapy for胸苷激酶2缺陷肌病。 Ann Neurol。 2019年8月； 86（2）：293-303。 doi：10.1002/ana.25506。 Epub 2019 6月17日。
• Hernandez-Voth A, Sayas Catalan J, Corral Blanco M, Castaño Mendez A, Martin MA, De Fuenmayor Fernandez de la Hoz C, Villena Garrido V, Dominguez-Gonzalez C. Deoxynucleoside therapy for respiratory involvement in adult patients with thymidine kinase 2-肌病不足。 BMJ Open Respir Res。 2020年11月； 7（1）。 PII：E000774。 doi：10.1136/bmjresp-2020-000774。
• 嘌呤和嘧啶代谢。 CIBA找到了SYMP。 1977;（48）：331-55。
• Bory C，Chantin C，Boulieu R. PRPP合成酶的遗传超级活动中的异常嘌呤和嘧啶代谢。 Adv Exp Med Biol。 1994; 370：15-8。
• Castellanos M，Wilson DB，Shuler ML。模块化最小细胞模型：嘌呤和嘧啶的转运和代谢。 Proc Natl Acad Sci US A. 2004年4月27日； 101（17）：6681-6。 Epub 2004年4月16日。
• Khan I，Sarker SJ，HackshawA。基于精确测试的II期试验的样本量较小，并通过交易其名义意义和功率水平来进行实际错误率。 Br J癌。 2012年11月20日； 107（11）：1801-9。 doi：10.1038/bjc.2012.444。

纳入标准：

• 儿童0 -18 y
• 获得的书面知情同意书，
• 线粒体耗竭障碍的临床诊断。
• 以下基因之一中的致病变异：POLG，C10ORF2，TYMP，RRM2B，MPV17，SUCLA2，SUCLA2，SUCLG1，FBXL4
• 育龄的女性：

筛查时尿妊娠测试负面妊娠试验同意在研究期间使用有效的避孕药

排除标准：

• 父母或法定监护人无法出于任何原因给予知情同意
• 慢性严重腹泻

线粒体DNA（mTDNA）耗竭综合征（MDS）是一种遗传和临床上异质性的常染色体隐性隐性疾病，其特征是MTDNA含量严重降低，导致受影响组织和器官的能量产生受损。 MDS是由于由线粒体核苷酸合成中起作用的核基因中的突变引起的mtDNA维持的缺陷。 MDS在表型异质上是肌病，脑疗法，肝脑或神经胃肠道。

这些疾病中的任何一种都无法获得有效的疗法。受影响的个体应进行全面的评估，以评估不同系统的参与程度。治疗主要用于提供症状管理。没有MD的治疗。

临床试验研究和体外/体内研究研究表明，通过增加每种特定遗传缺陷所需的脱氧核糖核苷的可用性来增强挽救途径，从而阻止mtDNA耗竭。

早期识别和恢复线粒体功能的即时治疗可能会改善临床过程。

确认脱氧核苷的好处是一种安全且潜在的有效疗法，将导致对线粒体耗竭障碍的第一种特定和有效的治疗。

在这一II阶段试验中，将使用脱氧核苷嘧啶（脱氧胞苷DC和脱氧胸苷DT）的混合物用作MDS的早期治疗。

所使用的剂量已经在其他临床试验中使用，并且似乎有效且耐受良好。包括的受试者是儿童（0-18Y），在以下基因之一中具有阳性MDS诊断和表达突变：POLG，C10ORF2，TYMP，RRM2B，MPV17，SUCLA2，SUCLA2，SUCLG1，FBXL4。具有表达神经表型功能障碍的MD的受试者。

该试验被设计为第二阶段的小儿人群中的单层开放标签研究。

目的是评估脱氧胞苷和脱氧胸苷在治疗线粒体耗竭障碍儿童中的安全性，耐受性和功效。

主要目标本研究的主要目标是评估DC/DT100-400在线粒体耗竭障碍受试者中的功效。

次要目标本研究的次要目标是评估DC/DT100-400在有线粒体耗竭障碍受试者中的耐受性和安全性。

第一结果

DC/DT100-400的功效：

1. 脑电图（EEG），癫痫发作日记，发展和生活质量，在神经系统随访期间观察到的临床状况的神经系统改善。
2. 在遗传随访和纽卡斯尔小儿线粒体疾病量表（NPMDS）期间观察到的临床状况得到了改善，这些形式是遗传学家用来评估不到18岁的患者线粒体疾病进展的。
3. 用于不同评估的血液工作：

肝功能（天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT），γ-谷氨酰转移酶（GGT），胆红素和白蛋白。用血清肌酸激酶（CK）评估肌病。用毛细血管/静脉血气，血清乳酸，血浆氨基酸，酰基肉芽素谱，尿液氨基酸，尿液嘌呤和嘧啶酸和生长分化因子15评估线粒体功能。

次要结果

- 将通过记录不良效应（AE）来测试安全性和耐受性：在整个研究中将监视和收集AE。

1. 腹泻：在治疗过程中据报道的腹泻频率将允许定义DC/DT100-400的耐受性。
2. 从第一天开始服用药物直到服用最后剂量的第一天，将报道导致研究药物停用，治疗急剧不良事件（TEAE），SAE（严重不良反应）的AE。

• 线粒体疾病
• 线粒体脑瘤病
• 线粒体脑病
• 线粒体DNA耗竭
• 线粒体代谢疾病

• Osellame LD，Blacker TS，Duchen MR。线粒体功能的细胞和分子机制。最佳实践Res Clin Clin内分泌Metab。 2012年12月; 26（6）：711-23。 doi：10.1016/j.beem.2012.05.003。 Epub 2012年6月23日。评论。
• Miller FJ，Rosenfeldt FL，Zhang C，Linnane AW，NagleyP。通过基于PCR的测定法对人体骨骼和心脏肌肉中线粒体DNA拷贝数的精确确定：缺乏随着年龄的增长的拷贝数变化。核酸res。 2003 Jun 1; 31（11）：E61。
• Dimauro S，Schon EA。线粒体呼吸链疾病。 N Engl J Med。 2003 Jun 26; 348（26）：2656-68。审查。
• Huang CC，Hsu Ch。 [线粒体疾病和线粒体DNA耗竭综合征]。台湾Acta Neurol。 2009年12月； 18（4）：287-95。审查。中国人。
• Rusecka J，Kaliszewska M，Bartnik E，TońskaK。由线粒体DNA不稳定引起的线粒体疾病的核基因。 J应用基因。 2018年2月; 59（1）：43-57。 doi：10.1007/s13353-017-0424-3。 EPUB 2018 JAN 17.评论。
• Viscomi C，Zeviani M. mtDNA维护缺陷：综合征和基因。 J继承Metab Dis。 2017年7月; 40（4）：587-599。 doi：10.1007/s10545-017-0027-5。 EPUB 2017 3月21日。评论。
• Blázquez-Bermejo C, Carreño-Gago L, Molina-Granada D, Aguirre J, Ramón J, Torres-Torronteras J, Cabrera-Pérez R, Martín MÁ, Domínguez-González C, de la Cruz X, Lombès A, García-Arumí E，MartíR，CámaraY。增加DNTP池在人POLG缺乏的成纤维细胞中挽救mtDNA耗竭。 Faseb J. 2019 Jun; 33（6）：7168-7179。 doi：10.1096/fj.201801591r。 EPUB 2019 3月8日。
• El-Hattab AW，Scaglia F.线粒体DNA耗竭综合征：遗传基础，表现和治疗选择的审查和更新。神经疗法。 2013年4月； 10（2）：186-98。 doi：10.1007/s13311-013-0177-6。审查。
• Nogueira C，Almeida LS，Nesti C，Pezzini I，vistira A，Vilarinho L，Santorelli FM。与线粒体DNA耗竭相关的综合征。 Ital J Pediatr。 2014年4月3日； 40：34。 doi：10.1186/1824-7288-40-34。审查。
• 巴塞尔D.线粒体DNA耗竭综合征。 Clin Perinatol。 2020年3月; 47（1）：123-141。 doi：10.1016/j.clp.2019.10.008。 EPUB 2019年10月31日。评论。
• Rahman S，Poulton J.线粒体DNA耗竭综合征的诊断。拱门孩子。 2009年1月； 94（1）：3-5。 doi：10.1136/adc.2008.147983。
• Spinazzola A，Invernizzi F，Carrara F，Lamantea E，Donati A，Dirocco M，Giordano I，Meznaric-Petrusa M，Baruffini E，Ferrero I，Ferrero I，Zeviani M.线粒体DNA DENNA DEPLETION DEPLETION DEPLETION DEPLETION DREMDROMES的临床和分子特征。 J继承Metab Dis。 2009年4月； 32（2）：143-58。 doi：10.1007/s10545-008-1038-Z。 Epub 2008年12月27日。
• Suomalainen A，Isohanni P.线粒体DNA耗竭综合征 - 许多基因，常见机制。神经肌肉疾病。 2010年7月; 20（7）：429-37。 doi：10.1016/j.nmd.2010.03.017。 Epub 2010 5月4日。审查。
• 谷轮WC。线粒体DNA复制和人类疾病的缺陷。 Crit Rev Biochem Mol Biol。 2012 Jan-Feb; 47（1）：64-74。 doi：10.3109/10409238.2011.632763。审查。
• Khan NA，Govindaraj P，Meena AK，Thangaraj K.线粒体疾病：诊断和治疗方面的挑战。印度J Med Res。 2015年1月； 141（1）：13-26。审查。
• Hikmat O，Eichele T，Tzoulis C，Bindoff LA。了解与POLG相关疾病的癫痫。 Int J Mol Sci。 2017年8月24日； 18（9）。 PII：E1845。 doi：10.3390/ijms18091845。审查。
• El-Hattab AW，Craigen WJ，Scaglia F.线粒体DNA维持缺陷。 Biochim Biophys acta mol Basit。 2017年6月; 1863（6）：1539-1555。 doi：10.1016/j.bbadis.2017.02.017。 EPUB 2017 2月16日。评论。
• El-Hattab，AW等，线粒体DNA维持缺陷概述，在Genereviews（（R）），MP Adam等人，编辑中。 1993年：西雅图（WA）。
• 谷轮WC。线粒体DNA复制的缺陷。 J儿童神经。 2014年9月； 29（9）：1216-24。 doi：10.1177/08833073814537380。 Epub 2014 Jun 30.评论。
• Spinazzola A，Zeviani M.核中基基因组间串扰扰动的疾病。 J Intern Med。 2009年2月； 265（2）：174-92。 doi：10.1111/j.1365-2796.2008.02059.x。
• Cohen，BH，PF Chinnery和WC Copeland，与POLG相关的疾病，在Genereviews（（R））中，MP Adam等人，编辑。 1993年：西雅图（WA）。
• Milone M，Benarroch EE，Wong LJ。与POLG相关的疾病：核和线粒体基因组相互作用的缺陷。神经病学。 2011年11月15日； 77（20）：1847-52。 doi：10.1212/wnl.0b013e318238863a。审查。
• Rahman S，Copeland WC。与POLG有关的疾病及其神经系统表现。 Nat Rev Neurol。 2019年1月； 15（1）：40-52。 doi：10.1038/s41582-018-0101-0。审查。
• Anagnostou ME，Ng YS，Taylor RW，McFarlandR。由于线粒体聚合酶γ（POLG）基因的突变引起的癫痫病：临床和分子遗传综述。癫痫病。 2016年10月； 57（10）：1531-1545。 doi：10.1111/epi.13508。 EPUB 2016 8月24日。评论。
• Engelsen BA，Tzoulis C，Karlsen B，LillebøA，Laegreid LM，Aasly J，Zeviani M，Bindoff LA。 POLG1突变引起枕叶偏见的综合征癫痫。脑。 2008年3月； 131（PT 3）：818-28。 doi：10.1093/brain/awn007。 Epub 2008年1月30日。
• Horvath R, Hudson G, Ferrari G, Fütterer N, Ahola S, Lamantea E, Prokisch H, Lochmüller H, McFarland R, Ramesh V, Klopstock T, Freisinger P, Salvi F, Mayr JA, Santer R, Tesarova M, Zeman J ，UDD B，Taylor RW，Turnbull D，Hanna M，Fialho D，Suomalainen A，Zeviani M，Chinnery PF。与线粒体聚合酶γ基因突变有关的表型光谱。脑。 2006年7月; 129（PT 7）：1674-84。 Epub 2006年4月18日。
• Hikmat O，Tzoulis C，Chong WK，Chentouf L，Klingenberg C，Fratter C，Carr LJ，Prabhakar P，Kumaraguru N，Gissen P，Gissen P，Cross JH，Jacques TS，Jacques TS，Taanman JW，Taanman JW，Bindoff LA，RahmanS。以及由于DNA聚合酶γ突变引起的早期发作疾病的自然史。基因医学。 2019年4月; 21（4）：1027。 doi：10.1038/s41436-018-0098-1。
• Lim A，Thomas Rh。线粒体癫痫。 Eur J Paediatr Neurol。 2020年1月； 24：47-52。 doi：10.1016/j.ejpn.2019.12.021。 EPUB 2020JAN。7。评论。
• Ashley N，Adams S，Slama A，Zeviani M，Suomalainen A，Andreu AL，Naviaux RK，Poulton J.维持线粒体DNA的缺陷与骨膜内核苷酸的失衡有关。嗡嗡声摩尔遗传学。 2007年6月15日； 16（12）：1400-11。 Epub 2007年5月3日。
• Gandhi VV，Samuels DC。比较正常细胞和转化细胞的线粒体和细胞质室中三磷酸脱氧核苷（DNTP）浓度的综述。核苷核苷酸核酸。 2011年5月; 30（5）：317-39。 doi：10.1080/15257770.2011.586955。审查。
• González-Vioque E，Torres-Torronteras J，Andreu Al，MartíR。有限的DCTP可用性对线粒体神经胃静脉内脊髓性脑膜炎（MNGIE）的线粒体DNA耗竭的限制说明。 PLOS基因。 2011年3月; 7（3）：E1002035。 doi：10.1371/journal.pgen.1002035。 Epub 2011 3月31日。
• Absalon MJ，Harding Co，Fain DR，Li L，Mack KJ。线粒体DNA耗竭引起的婴儿中的Leigh综合征。 pediatr neurol。 2001年1月； 24（1）：60-3。
• Keshavan N, Abdenur J, Anderson G, Assouline Z, Barcia G, Bouhikbar L, Chakrapani A, Cleary M, Cohen MC, Feillet F, Fratter C, Hauser N, Jacques T, Lam A, McCullagh H, Phadke R, Rötig A ，Sharrard M，Simon M，Smith C，Sommerville EW，Taylor RW，Yue WW，RahmanS。由于RRM2B缺乏，婴儿线粒体DNA DNA耗竭综合征的自然历史。基因医学。 2020年1月； 22（1）：199-209。 doi：10.1038/s41436-019-0613-Z。 EPUB 2019 8月29日。
• Shaibani A，Shchelochkov OA，Zhang S，Katsonis P，Lichtarge O，Wong LJ，Shinawi M.由于RRM2B中的突变引起的线粒体神经胃肠道症状。拱神经。 2009年8月； 66（8）：1028-32。 doi：10.1001/Archneurol.2009.139。
• Bourdon A，Minai L，Serre V，Jais JP，Sarzi E，Aubert S，ChrétienD，De Lonlay P，Paquis-Flucklinger V，Arakawa H，Nakamura Y，Munnich A，Munnich A，RötigA。核糖核苷酸还原酶（P53R2）会导致严重的线粒体DNA耗竭。 NAT遗传学。 2007年6月； 39（6）：776-80。 Epub 2007年5月7日。
• Kollberg G，Darin N，Benan K，Moslemi AR，Lindal S，Tulinius M，Oldfors A，HolmeE。与严重的mtDNA耗竭相关的新型纯合RRM2B错义突变。神经肌肉疾病。 2009年2月; 19（2）：147-50。 doi：10.1016/j.nmd.2008.11.014。 Epub 2009年1月12日。
• El-Hattab，AW等，MPV17相关的线粒体DNA维持缺陷，在GenereViews（（R）），MP Adam等人，编辑中。 1993年：西雅图（WA）。
• El-Hattab AW，Wang J，Dai H，Almannai M，Staufner C，Alfadhel M，Gambello MJ，Prasun P，Raza S，Lyons HJ，Afqi M，Saleh Mam，Faqeih Mam，Faqeih EA，Alzaidan HI，Alshenqiti a，Alshenqiti a，Flore LA，Flore LA，Flore LA，Flore LA，Flore LA，Flore la，flore la，flore a Hertecant J，Sacharow S，Barbouth DS，Murayama K，Shah AA，Lin HC，Wong LC。与MPV17相关的线粒体DNA维持缺陷：临床，生化和分子方面的新病例和审查。哼声。 2018年4月； 39（4）：461-470。 doi：10.1002/humu.23387。 Epub 2018 1月13日。
• El-Hattab，AW和F. scaglia，Sucla2相关的线粒体DNA耗竭综合征，脑疗法形式，甲基甲酸尿液中的甲基甲酸尿液（（R）），MP Adam等人，编辑。 1993年：西雅图（WA）。
• El-Hattab，AW和F. scaglia，Suclg1相关的线粒体DNA耗竭综合征，脑疗法形式，甲基甲酸酸尿中，在Genereviews（（R）），MP Adam等人，编辑。 1993年：西雅图（WA）。
• Almannai，M。等，FBXL4相关的脑疗法线粒体DNA耗竭综合征，在Genereviews（（R）），MP Adam等人，编辑中。 1993年：西雅图（WA）。
• Saada A.线粒体DNA完整性的脱氧核糖核苷酸和疾病。 DNA细胞生物。 2004年12月; 23（12）：797-806。审查。
• Wang L.线粒体嘌呤和嘧啶代谢及其他。核苷核苷酸核酸。 2016年12月; 35（10-12）：578-594。审查。
• Akanuma J. [线粒体DNA耗竭综合征]。 Nihon Rinsho。 2002年4月; 60 Suppl 4：398-401。审查。日本人。
• Zipursky A.儿童疾病与发育的遗传学。 Pediatr Res。 2003年1月； 53（1）：3。
• Filosto M，Scarpelli M，Tonin P，Lucchini G，Pavan F，Santus F，Parini R，Donati MA，Cotelli MS，Vielmi V，Todeschini A，Canonico F，Tomelleri G，Tomelleri G，Padovani A，Rovelli A，Rovelli A.线粒体神经胃肠道脑病患者的干细胞移植。 J Neurol。 2012年12月; 259（12）：2699-706。 doi：10.1007/s00415-012-6572-9。 Epub 2012年6月19日。
• Hirano M，MartíR，Casali C，Tadesse S，Uldrick T，Fine B，Escolar DM，Valentino ML，Nishino I，Nishino I，Hesdorffer C，Schwartz J，Hawks J，Hawks RG，Martone DL，Martone DL，Cairo MS，Dimauro S，Dimauro S，Stanzani M，Garvin JH JH Jr，野蛮人DG。同种异体干细胞移植纠正MNGIE中的生化扰动。神经病学。 2006年10月24日； 67（8）：1458-60。 EPUB 2006年9月13日。
• Yavuz H，Ozel A，Christensen M，Christensen E，Schwartz M，Elmaci M，Vissing J.用透析治疗线粒体神经胃肠道脑瘤病。拱神经。 2007年3月； 64（3）：435-8。
• Hasselmann O，Blau N，Ramaekers VT，Quadros EV，Sequeira JM，Weissert M. Alpers病中的脑叶酸缺乏和CNS炎症标记。 mol Genet Metab。 2010年1月； 99（1）：58-61。 doi：10.1016/j.ymgme.2009.08.005。
• Rodriguez MC，Macdonald JR，Mahoney DJ，Parise G，Beal MF，MA Tarnopolsky。肌酸，coq10和lipoic酸在线粒体疾病中的有益作用。肌肉神经。 2007年2月; 35（2）：235-42。
• Saito K，Kimura N，Oda N，Shimomura H，Kumada T，Miyajima T，Murayama K，Tanaka M，Fujii T.线粒体DNA DNA DEPLETION DEPLETION综合征的丙酮酸疗法。 Biochim Biophys Acta。 2012年5月; 1820（5）：632-6。 doi：10.1016/j.bbagen.2011.08.006。 Epub 2011年8月11日。
• Wong LJ，Naviaux RK，Brunetti-Pierri N，Zhang Q，Schmitt ES，Truong C，Milone M，Cohen BH，Wical B，Wical B，Ganesh J，Ganesh J，Basinger AA，Burton BK，Swoboda K，Swoboda K，Gilbert DL，Vanderver DL，Vanderver A，Vanderver A，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto RP，Saneto dl Maranda B，Arnold G，Abdenur JE，Waters PJ，Copeland WC。由于POLG突变引起的线粒体疾病的分子和临床遗传学。哼声。 2008年9月； 29（9）：E150-72。 doi：10.1002/humu.20824。
• Lara MC，Valentino ML，Torres-Torronteras J，Hirano M，MartíR。线粒体神经胃肠道疾病（MNGIE）：生化特征和治疗方法。 BiosciRep。2007Jun; 27（1-3）：151-63。审查。
• Lara MC，Weiss B，Illa I，Madoz P，Massuet L，Andreu AL，Valentino ML，Anikster Y，Hirano M，MartíR。血小板的输注会瞬时减少MNGIE中的核苷过载。神经病学。 2006年10月24日； 67（8）：1461-3。 EPUB 2006年9月13日。
• CámaraY，González-Vioque E，Scarpelli M，Torres-Torronteras J，MartíR。喂食Deoxyribonucleoside salvage Pathway以营救线粒体DNA。今天的毒品。 2013年10月； 18（19-20）：950-7。 doi：10.1016/j.drudis.2013.06.009。 Epub 2013 Jun 28.评论。
• Uusimaa J，Evans J，Smith C，Butterworth A，Craig K，Ashley N，Liao C，Carver J，Diot A，Diot A，Macleod L，Hargreaves I，Al-Hussaini A，Al-Hussaini A，Faqeih E，Asery A，Al Balwi M，Al Balwi M，Eyaid w ，Al-Sunaid A，Kelly D，Van Mourik I，Ball S，Jarvis J，Mulay A，Hadzic N，Samyn M，Baker A，Rahman S，Stewart H，Morris AA，Morris AA，卖方A，Fratter C，Taylor RW，Poulton，Poulton，Poulton，Poulton，Poulton J.由于MPV17基因中的新突变，线粒体DNA耗竭综合征的临床，生化，细胞和分子表征。 Eur J Hum Genet。 2014年2月; 22（2）：184-91。 doi：10.1038/ejhg.2013.112。 EPUB 2013年5月29日。
• Dalla Rosa I，CámaraY，Durigon R，Moss CF，Vidoni S，Akman G，Hunt L，Johnson MA，Grocott S，Wang L，Thorburn DR，Hirano M，Poulton J，Poulton J，Taylor RW，Elgar G，MartíR，Voshol R，Voshol R，Voshol R，Voshol R，Voshol P，Holt IJ，Spinazzola A. MPV17损失会导致线粒体中的脱氧核苷酸不足和慢速DNA复制。 PLOS基因。 2016年1月13日； 12（1）：E1005779。 doi：10.1371/journal.pgen.1005779。 2016年1月。
• Bulst S，Holinski-Feder E，Payne B，Abicht A，Krause S，LochmüllerH，Chinnery PF，Walter MC，HorvathR。用脱氧核苷单磷酸盐补充体外补充线粒体DNA DNA DENADETION。 mol Genet Metab。 2012年9月; 107（1-2）：95-103。 doi：10.1016/j.ymgme.2012.04.022。 Epub 2012年5月3日。
• Franzolin E，Salata C，Bianchi V，RampazzoC。SAMHD1蛋白的脱氧核苷三磷酸三磷酸三磷酸酶活性有助于与脱氧瓜糖苷激酶遗传缺乏相关的线粒体DNA耗竭。 J Biol Chem。 2015年10月23日； 290（43）：25986-96。 doi：10.1074/jbc.m115.675082。 EPUB 2015年9月4日。
• Akman Ho，Dorado B，LópezLC，García-Cazorla A，VilàMR，Tanabe LM，Dauer WT，Bonilla E，Bonilla E，Tanji K，Tanji K，Hirano M.胸苷激酶2（H126N）敲门小鼠显示出平衡的Deoxynuciide poolsrancynucletrials的重要作用DNA维护。嗡嗡声摩尔遗传学。 2008年8月15日； 17（16）：2433-40。 doi：10.1093/hmg/ddn143。 Epub 2008年5月8日。
• Kwan P，Arzimanoglou A，Berg AT，Brodie MJ，Allen Hauser W，Mathern G，MoshéSL，Perucca E，Wiebe S，FrenchJ。治疗策略。癫痫病。 2010 Jun; 51（6）：1069-77。 doi：10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x。 Epub 2009年11月3日。 2010年9月; 51（9）：1922。
• Domínguez-GonzálezC，Madruga-Garrido M，Mavillard F，Garone C，Aguirre-RodríguezFJ，Donati MA，Kleinsteuber K，MartíI，Martín-HernánándezE MD, Álvarez Del Vayo C, Serrano O, Long Y, Tu Y, Levin B, Thompson JLP, Engelstad K, Uddin J, Torres-Torronteras J, Jimenez-Mallebrera C, Martí R, Paradas C, Hirano M. Deoxynucleoside Therapy for胸苷激酶2缺陷肌病。 Ann Neurol。 2019年8月； 86（2）：293-303。 doi：10.1002/ana.25506。 Epub 2019 6月17日。
• Hernandez-Voth A, Sayas Catalan J, Corral Blanco M, Castaño Mendez A, Martin MA, De Fuenmayor Fernandez de la Hoz C, Villena Garrido V, Dominguez-Gonzalez C. Deoxynucleoside therapy for respiratory involvement in adult patients with thymidine kinase 2-肌病不足。 BMJ Open Respir Res。 2020年11月； 7（1）。 PII：E000774。 doi：10.1136/bmjresp-2020-000774。
• 嘌呤和嘧啶代谢。 CIBA找到了SYMP。 1977;（48）：331-55。
• Bory C，Chantin C，Boulieu R. PRPP合成酶的遗传超级活动中的异常嘌呤和嘧啶代谢。 Adv Exp Med Biol。 1994; 370：15-8。
• Castellanos M，Wilson DB，Shuler ML。模块化最小细胞模型：嘌呤和嘧啶的转运和代谢。 Proc Natl Acad Sci US A. 2004年4月27日； 101（17）：6681-6。 Epub 2004年4月16日。
• Khan I，Sarker SJ，HackshawA。基于精确测试的II期试验的样本量较小，并通过交易其名义意义和功率水平来进行实际错误率。 Br J癌。 2012年11月20日； 107（11）：1801-9。 doi：10.1038/bjc.2012.444。

纳入标准：

• 儿童0 -18 y
• 获得的书面知情同意书，
• 线粒体耗竭障碍的临床诊断。
• 以下基因之一中的致病变异：POLG，C10ORF2，TYMP，RRM2B，MPV17，SUCLA2，SUCLA2，SUCLG1，FBXL4
• 育龄的女性：

筛查时尿妊娠测试负面妊娠试验同意在研究期间使用有效的避孕药

排除标准：

• 父母或法定监护人无法出于任何原因给予知情同意
• 慢性严重腹泻