• MTD [时间范围：I期]
  Lurbinectedin的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib结合使用。
• 临床应答率[时间范围：II期]
  - 在每个队列中经历PR或CR的参与者的分数报告以及95％的置信区间。 - 两个队列的响应率合并在一起，以及95％的置信区间。

• 安全性和耐受性[时间范围：I期]
  每CTCAE v5.0剂量不良事件（AE），按毒性的类型和等级。
• 反应的药效学标记[时间范围：I期]
  Gammah2ax和Polii作为药效活性的可能标记，以及在治疗终结与响应之间的标记变化评估
• Berzosertib和lurbinectedin的药代动力学特征[时间范围：I期]
  将使用描述性方法对此进行评估，并报告为探索性结果。如果在这些分析中进行了任何统计测试，则将显示结果，而无需调整多个比较，但在执行的测试数量的背景下进行了报告。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：II期]
  - 无效生存将从研究日期到进展或死亡的日期，而无需进展，分别由队列分别确定。
• 总生存期（OS）[时间范围：II期]
  - 从研究日期到死亡日期或最后一次随访，分别由II期同伴确定。
• 响应持续时间[时间范围：II期]
  铂敏感和难治参与者的组合响应持续时间
• MTD的安全性和耐受性[时间范围：II期]
  将报告所有在DLT治疗的患者的毒性等级和类型。

背景：

小细胞肺癌（SCLC）和高级神经内分泌癌（HGNEC）是侵略性神经内分泌癌。起初，SCLC和HGNEC对化疗反应。但是随后它们迅速复发，并抗治疗。研究人员想看看药物的组合是否可以提供帮助。

客观的：

查看Lurbinectedin和Berzosertib的组合是否有效地缩小SCLC和HGNEC肿瘤，并找到最佳的组合剂量。

合格：

年龄在18岁及以上的成年人患有实体瘤，SCLC或HGNEC。

设计：

参与者将在每个周期的第1天（1周期= 21天）在静脉内（IV）导管进行lurbinectedin。他们将在每个周期的第1天和第2天之前在IV前获得Berzosertib。

只要参与者从治疗中受益，他们就会继续接受治疗。

参与者将进行身体检查和血液检查。他们的症状，药物和进行正常活动的能力将得到审查。

参与者将具有心电图测试心脏功能的心电图。粘垫将放在他们的胸部，手臂和腿上。

参与者将提供血液和头发样本进行研究。他们可能有可选的肿瘤活检。

参与者将进行计算机断层扫描（CT）扫描，以查看治疗是否有效。

治疗结束后1个月，参与者将进行后续访问。然后，他们将在余生中获得电子邮件或电话。

背景：

小细胞肺癌（SCLC）和高级神经内分泌癌（HGNEC）是预后不良的侵略性神经内分泌癌。尽管最初对化学疗法有反应，但两种肿瘤类型都会迅速复发，并在几个月内对治疗变得难治。

复制应力是SCLC的标志，由癌基因驱动，驱动快速且外界的增殖（TP53和RB1失活，MYC扩增等）。 HGNEC与SCLC具有形态，生物学行为的相似之处。治疗范例在很大程度上与为SCLC建立的范例平行。

ATR是复制应力响应的主要调节剂。激活后，ATR CHK1信号传导会导致细胞周期停滞，并促进复制叉稳定和重新启动。

ATR抑制会产生复制应力并禁用细胞周期检查点，以最终导致有丝分裂灾难和细胞死亡。当前用于癌症治疗的许多遗传毒性剂也是复制应激的有效诱导剂。

Berzosertib是ATR的一种有效的选择性激酶抑制剂，在高复制应激肿瘤中表现出安全性和抗肿瘤活性，作为单一疗法和多种化学疗法（包括铂，吉西他滨和拓扑异构酶抑制剂）的组合。

LurbinectedIn是最近批准的二线SCLC处理，通过共价结合与DNA的次要凹槽，形成DNA加合物，该凹槽通过抑制POL-II并引起DNA损伤来杀死癌细胞

我们假设ATR激酶抑制与Lurbinectedin的组合将为SCLC和HGNEC提供有吸引力的协同治疗选择。

主要目标：

I阶段：确定与Berzosertib结合使用的Lurbinectedin的最大耐受剂量（MTD）。

第二阶段：评估lurbinectedin和berzosertib在先前治疗的SCLC和HGNECs参与者中的临床反应率方面的疗效。

合格：

所有阶段：参与者必须大于或等于18岁，并且表现状态（ECOG）小于或等于2。参与者必须在2周内不得接受化学疗法或进行重大手术，并且在24小时内进行放疗注册。

第一阶段：组织学确认的实体瘤和标准疗法进展的参与者。患有可评估但不能衡量疾病的参与者将符合第一阶段的资格。

第二阶段：具有SCLC或HGNEC组织学确认的参与者。参与者必须有可测量的疾病才能符合第二阶段的资格。

设计：

这是一项I/II期，开放标签临床试验，鉴定了在I期试验中与Berzosertib结合使用的最大耐受剂量（MTD），并评估对Lurbinectedin和Berzosertib的临床反应率的疗效对参与者进行了复发性SCLC和HGNEC的治疗。本研究的应计天花板将设置为75。

参与者将在第1天和第2天接受Lurbinectedin和Berzosertib接受每21天（1个周期）的管理，直到疾病的进展或无法忍受的副作用的发展为止。

血液，毛囊和肿瘤将在各个时间点收集以支持探索性目标。

第一阶段将使用标准的3 + 3设计来确定Lurbinectedin和Berzosertib的组合的MTD。最多要探索三个剂量水平，在第一阶段中最多将有18名参与者进行治疗。

• SCLC
• 小细胞癌
• 晚期实体瘤
• 高级神经内分泌癌

• 药物：lurbinectedin
  符合纳入和排除标准的参与者将接受Lurbinectedin（在第1天）和Berzosertib（在第1天和第2天）接受每21天（1周期）进行一次（1周期），以便在住院或门诊环境中，直到疾病进展或发展无法忍受的副作用。
• 药物：Berzosertib
  符合纳入和排除标准的参与者将接受Lurbinectedin（在第1天）和Berzosertib（在第1天和第2天）接受每21天（1周期）进行一次（1周期），以便在住院或门诊环境中，直到疾病进展或发展无法忍受的副作用。

• 实验：1/ I期
  Berzosertib + Lurbinectedin的剂量升级
  干预措施：

  • 药物：lurbinectedin
  • 药物：Berzosertib
• 实验：2/ II期
  MTD的Berzosertib + Lurbinectedin
  干预措施：

  • 药物：lurbinectedin
  • 药物：Berzosertib

• 纳入标准：
• 第一阶段和第二阶段：
• 男性和女性，大于或等于18岁。
• ECOG性能状态小于或等于2
• 可测量的疾病，根据1.1。患有可评估但无法衡量的疾病的个体将符合第一阶段的资格。

• 足够的器官功能

  • 血红蛋白大于或等于9.0 g/dl
  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1.5x10（9）/L
  • 血小板大于或等于100x10（9）/L
  • 总胆红素小于或等于2.0 mg/dl
  • 跨激酶小于或等于2 x ULN或存在肝转移，小于或等于3 x ULN
  • 肌酐小于或等于1.5 mg/dl或Cockcroft-Gault公式大于或等于60 ml/min的肌酐清除率
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；禁欲），在研究参与期间以及最后一次剂量研究治疗后的6个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。

第一阶段：

• 组织学确认的晚期固体癌症将符合条件。
• 至少一种先前的化学疗法

第二阶段：

- SCLC或HGNEC的组织学确认。尽管在开始治疗之前不需要NCI对病理的证实，但将尽一切努力获得由NCI病理学家审查的外部病理学。

排除标准：

• 患有肿瘤的个体可以接受潜在的治疗疗法。
• 目前正在接受任何其他调查代理。
• 在前2周内接受了化学疗法，或在过去24小时内接受了放射疗法。
• 过敏反应的史归因于与研究剂或研究中使用的其他药物相似的化学或生物学成分的化合物。
• 有症状的脑转移将被排除在继发性预后不良的试验中。但是，可以招募对其脑转移治疗的人，并且可能会招募其脑部疾病稳定，而没有类固醇治疗1周或服用类固醇的生理剂量。
• 在研究过程中，对CYP3A强抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的要求都是不合格的。
• 严重或不受控制的全身性疾病或任何并发疾病的证据，可能会损害参与研究的参与，包括但不限于主动或不受控制的感染，免疫缺陷，乙型肝炎，乙型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，不受控制的糖尿病，无控制的高血压，有症状的天然性，有症状的天然病，心力衰竭，不稳定的心绞痛，心肌梗死在过去6个月内，心律不齐的不受控制，过去6个月内的中风/脑血管事故，或精神病/社交情况，这会危及遵守该方案。
• HIV阳性抗逆转录病毒疗法不合格。
• 孕妇被排除在这项研究之外。

• MTD [时间范围：I期]
  Lurbinectedin的最大耐受剂量（MTD）与Berzosertib结合使用。
• 临床应答率[时间范围：II期]
  - 在每个队列中经历PR或CR的参与者的分数报告以及95％的置信区间。 - 两个队列的响应率合并在一起，以及95％的置信区间。

• 安全性和耐受性[时间范围：I期]
  每CTCAE v5.0剂量不良事件（AE），按毒性的类型和等级。
• 反应的药效学标记[时间范围：I期]
  Gammah2ax和Polii作为药效活性的可能标记，以及在治疗终结与响应之间的标记变化评估
• Berzosertib和lurbinectedin的药代动力学特征[时间范围：I期]
  将使用描述性方法对此进行评估，并报告为探索性结果。如果在这些分析中进行了任何统计测试，则将显示结果，而无需调整多个比较，但在执行的测试数量的背景下进行了报告。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：II期]
  - 无效生存将从研究日期到进展或死亡的日期，而无需进展，分别由队列分别确定。
• 总生存期（OS）[时间范围：II期]
  - 从研究日期到死亡日期或最后一次随访，分别由II期同伴确定。
• 响应持续时间[时间范围：II期]
  铂敏感和难治参与者的组合响应持续时间
• MTD的安全性和耐受性[时间范围：II期]
  将报告所有在DLT治疗的患者的毒性等级和类型。

背景：

小细胞肺癌（SCLC）和高级神经内分泌癌（HGNEC）是侵略性神经内分泌癌。起初，SCLC和HGNEC对化疗反应。但是随后它们迅速复发，并抗治疗。研究人员想看看药物的组合是否可以提供帮助。

客观的：

查看Lurbinectedin和Berzosertib的组合是否有效地缩小SCLC和HGNEC肿瘤，并找到最佳的组合剂量。

合格：

年龄在18岁及以上的成年人患有实体瘤，SCLC或HGNEC。

设计：

参与者将在每个周期的第1天（1周期= 21天）在静脉内（IV）导管进行lurbinectedin。他们将在每个周期的第1天和第2天之前在IV前获得Berzosertib。

只要参与者从治疗中受益，他们就会继续接受治疗。

参与者将进行身体检查和血液检查。他们的症状，药物和进行正常活动的能力将得到审查。

参与者将具有心电图测试心脏功能的心电图。粘垫将放在他们的胸部，手臂和腿上。

参与者将提供血液和头发样本进行研究。他们可能有可选的肿瘤活检。

参与者将进行计算机断层扫描（CT）扫描，以查看治疗是否有效。

治疗结束后1个月，参与者将进行后续访问。然后，他们将在余生中获得电子邮件或电话。

背景：

小细胞肺癌（SCLC）和高级神经内分泌癌（HGNEC）是预后不良的侵略性神经内分泌癌。尽管最初对化学疗法有反应，但两种肿瘤类型都会迅速复发，并在几个月内对治疗变得难治。

复制应力是SCLC的标志，由癌基因驱动，驱动快速且外界的增殖（TP53和RB1失活，MYC扩增等）。 HGNEC与SCLC具有形态，生物学行为的相似之处。治疗范例在很大程度上与为SCLC建立的范例平行。

ATR是复制应力响应的主要调节剂。激活后，ATR CHK1信号传导会导致细胞周期停滞，并促进复制叉稳定和重新启动。

ATR抑制会产生复制应力并禁用细胞周期检查点，以最终导致有丝分裂灾难和细胞死亡。当前用于癌症治疗的许多遗传毒性剂也是复制应激的有效诱导剂。

Berzosertib是ATR的一种有效的选择性激酶抑制剂，在高复制应激肿瘤中表现出安全性和抗肿瘤活性，作为单一疗法和多种化学疗法（包括铂，吉西他滨和拓扑异构酶抑制剂）的组合。

LurbinectedIn是最近批准的二线SCLC处理，通过共价结合与DNA的次要凹槽，形成DNA加合物，该凹槽通过抑制POL-II并引起DNA损伤来杀死癌细胞

我们假设ATR激酶抑制与Lurbinectedin的组合将为SCLC和HGNEC提供有吸引力的协同治疗选择。

主要目标：

I阶段：确定与Berzosertib结合使用的Lurbinectedin的最大耐受剂量（MTD）。

第二阶段：评估lurbinectedin和berzosertib在先前治疗的SCLC和HGNECs参与者中的临床反应率方面的疗效。

合格：

所有阶段：参与者必须大于或等于18岁，并且表现状态（ECOG）小于或等于2。参与者必须在2周内不得接受化学疗法或进行重大手术，并且在24小时内进行放疗注册。

第一阶段：组织学确认的实体瘤和标准疗法进展的参与者。患有可评估但不能衡量疾病的参与者将符合第一阶段的资格。

第二阶段：具有SCLC或HGNEC组织学确认的参与者。参与者必须有可测量的疾病才能符合第二阶段的资格。

设计：

这是一项I/II期，开放标签临床试验，鉴定了在I期试验中与Berzosertib结合使用的最大耐受剂量（MTD），并评估对Lurbinectedin和Berzosertib的临床反应率的疗效对参与者进行了复发性SCLC和HGNEC的治疗。本研究的应计天花板将设置为75。

参与者将在第1天和第2天接受Lurbinectedin和Berzosertib接受每21天（1个周期）的管理，直到疾病的进展或无法忍受的副作用的发展为止。

血液，毛囊和肿瘤将在各个时间点收集以支持探索性目标。

第一阶段将使用标准的3 + 3设计来确定Lurbinectedin和Berzosertib的组合的MTD。最多要探索三个剂量水平，在第一阶段中最多将有18名参与者进行治疗。

• SCLC
• 小细胞癌
• 晚期实体瘤
• 高级神经内分泌癌

• 药物：lurbinectedin
  符合纳入和排除标准的参与者将接受Lurbinectedin（在第1天）和Berzosertib（在第1天和第2天）接受每21天（1周期）进行一次（1周期），以便在住院或门诊环境中，直到疾病进展或发展无法忍受的副作用。
• 药物：Berzosertib
  符合纳入和排除标准的参与者将接受Lurbinectedin（在第1天）和Berzosertib（在第1天和第2天）接受每21天（1周期）进行一次（1周期），以便在住院或门诊环境中，直到疾病进展或发展无法忍受的副作用。

• 实验：1/ I期
  Berzosertib + Lurbinectedin的剂量升级
  干预措施：

  • 药物：lurbinectedin
  • 药物：Berzosertib
• 实验：2/ II期
  MTD的Berzosertib + Lurbinectedin
  干预措施：

  • 药物：lurbinectedin
  • 药物：Berzosertib

• 纳入标准：
• 第一阶段和第二阶段：
• 男性和女性，大于或等于18岁。
• ECOG性能状态小于或等于2
• 可测量的疾病，根据1.1。患有可评估但无法衡量的疾病的个体将符合第一阶段的资格。

• 足够的器官功能

  • 血红蛋白大于或等于9.0 g/dl
  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1.5x10（9）/L
  • 血小板大于或等于100x10（9）/L
  • 总胆红素小于或等于2.0 mg/dl
  • 跨激酶小于或等于2 x ULN或存在肝转移，小于或等于3 x ULN
  • 肌酐小于或等于1.5 mg/dl或Cockcroft-Gault公式大于或等于60 ml/min的肌酐清除率
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；禁欲），在研究参与期间以及最后一次剂量研究治疗后的6个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。

第一阶段：

• 组织学确认的晚期固体癌症将符合条件。
• 至少一种先前的化学疗法

第二阶段：

- SCLC或HGNEC的组织学确认。尽管在开始治疗之前不需要NCI对病理的证实，但将尽一切努力获得由NCI病理学家审查的外部病理学。

排除标准：

• 患有肿瘤的个体可以接受潜在的治疗疗法。
• 目前正在接受任何其他调查代理。
• 在前2周内接受了化学疗法，或在过去24小时内接受了放射疗法。
• 过敏反应的史归因于与研究剂或研究中使用的其他药物相似的化学或生物学成分的化合物。
• 有症状的脑转移将被排除在继发性预后不良的试验中。但是，可以招募对其脑转移治疗的人，并且可能会招募其脑部疾病稳定，而没有类固醇治疗1周或服用类固醇的生理剂量。
• 在研究过程中，对CYP3A强抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的要求都是不合格的。
• 严重或不受控制的全身性疾病或任何并发疾病的证据，可能会损害参与研究的参与，包括但不限于主动或不受控制的感染，免疫缺陷，乙型肝炎，乙型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，不受控制的糖尿病，无控制的高血压，有症状的天然性，有症状的天然病，心力衰竭，不稳定的心绞痛，心肌梗死在过去6个月内，心律不齐的不受控制，过去6个月内的中风/脑血管事故，或精神病/社交情况，这会危及遵守该方案。
• HIV阳性抗逆转录病毒疗法不合格。
• 孕妇被排除在这项研究之外。