• 建议与pembrolizumab（I阶段）[时间范围：21天]结合使用时2阶段的pevonedistat剂量
• 客观响应（部分响应[PR]或完全响应[CR]）（II阶段）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  将通过实体瘤（IRECIST）版本（v）1.1中的免疫修改反应评估标准评估。

• 蛋白质错误折叠的变化[时间范围：长达24周]
  将通过评估治疗前和治疗肿瘤活检之间蛋白质错误折叠的变化来分析Pevonedistat的药效学影响。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  将由iRecist v1.1评估。将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。
• 响应持续时间[时间范围：通过研究完成，平均1年]
• 总生存期[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。
• 不良事件的发生率[时间范围：通过研究完成，平均1年]

主要目标：

I.确定pevonedistat的安全性和II期剂量与pembrolizumab结合使用。 （I阶段）II。为了评估pevonedistat与pembrolizumab结合使用DMMR/MSI-H癌患者的功效。

次要目标：

I.评估DMMR/MSI-H癌症中Pevonedistat和Pembrolizumab的组合的其他功效终点。

ii。评估pevonedistat和pembrolizumab在DMMR/MSI-H患者队列中的安全性。

iii。为了评估pevonedistat和pembrolizumab对肿瘤和免疫相关成分的药效学影响。

探索性目标：

I.肿瘤微环境的免疫环境评估。 ii。确定临床益处。 iii。评估联合疗法中的Pevonedistat药代动力学和耐药机制。

大纲：这是I阶段的Pevonedistat的I期剂量升级研究，然后进行了II期研究。

在第1、3和5天，患者在60分钟内静脉内（IV）接受pevonedistat，并在第1天的30分钟内接受pembrolizumab IV。

完成研究治疗后，每3-6个月随访患者。

• 局部晚期恶性固体肿瘤
• 转移性恶性固体肿瘤
• 无法切除的恶性固体肿瘤

• 生物学：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475
• 药物：pevonedistat
  给定iv
  其他名称：

  • MLN4924
  • NEDD8激活酶抑制剂MLN4924

纳入标准：

• 18岁以上的患者
• 患者必须具有转移性或局部晚期无法切除的实体瘤

• 缺乏不匹配修复（DMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤，由三种方法之一确定：

  • 免疫组织化学通过完全损失MLH1，PMS2，MSH2或MSH6确定DMMR
  • 聚合酶链反应（PCR）确定的微卫星不稳定性在> 30％的测试微卫星处确定
  • 下一代基于在多个微卫星处的不稳定性确定了MSI-H，由特定的下一代测序面板确定
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0或1
• 血红蛋白> = 8 g/dL（可能会输出以达到此阈值）
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1,500/mm^3
• 血小板计数> = 100,000/mm^3
• 白蛋白> 2.7 g/dl
• 除吉尔伯特综合征患者外，总胆红素= <1.5 x正常（ULN）的上限。如果直接胆红素= <3 x ULN，吉尔伯特综合症患者可能会注册
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <3.0 x ULN
• 根据MD Anderson标准，自动化实验室计算，肌酐清除率> = 30 ml/min

• 只要符合以下标准，就可以将人类免疫缺陷病毒（HIV）患者视为：

  • CD4计数> 350个单元/mm^3
  • 无法检测到的病毒负荷
  • 没有获得的免疫缺陷综合症（AIDS）的病史 - 定义机会性感染

• 女性患者：

  • 在筛查访问前至少1年，或
  • 在手术上是无菌的，或者如果它们具有生育潜力：
  • 同意练习1个高效方法和1个额外的有效（障碍）避孕方法，同时，从签署知情同意书到最后剂量的研究药物后4个月（不应使用女性和男性避孕套）一起），或
  • 同意实践真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （周期性的禁欲[例如，日历，排卵，症状，卵形后方法]戒断，仅杀菌剂和泌乳闭经症是不可接受的避孕方法。）

• 男性患者，即使通过手术进行了灭菌（即，骨切除术后状态），他也是如此：

  • 同意在整个研究期间以及最后剂量的研究药物（不应一起使用雌性和男性避孕药）或
  • 同意实践真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （定期禁欲[例如，日历，排卵，症状，女性伴侣的卵巢方法]戒断，仅杀菌剂和泌乳闭经闭经是不可接受的避孕方法。）
• 必须在执行任何相关程序之前就必须给予自愿书面同意，而不是标准医疗保健的一部分，并且了解患者可以随时撤回同意，而不会损害未来的医疗服务

• 在基于抗PD1/L1的疗法上通过放射学进展证明了先前的进展。合并肿瘤标记物（例如癌症抗原）或循环肿瘤脱氧核糖核酸[CTDNA]升高或临床症状进展或短时间隔重复成像进展。 （如果不确定患者是否符合资格，请与研究主要研究者[PI]讨论）

  • 必须至少接受2剂PD1/PD-L1抑制剂
  • 在治疗期间或最后剂量治疗的2个月内进行性疾病
• 通过治疗研究者或研究PI，通过免疫修饰的反应评估标准（IRECIST）版本（v）1.1的可测量疾病。
• 活检和患者可以接受的肿瘤愿意在治疗和治疗时进行强制性肿瘤活检（除非研究PI授予例外）
• 预期寿命> =通过治疗医师来判断的12周

排除标准：

• 在任何研究药物的首次剂量之前的4周内，用任何研究产品治疗
• 在调查人员认为的任何严重的医学或精神病疾病中，可能会干扰学习程序的完成
• 主动不受控制的感染或严重的传染病，例如严重的肺炎，脑膜炎或败血病
• 在研究期间，在任何研究药物或预定手术的第一个剂量之前的14天内进行大型手术
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 威胁生命与癌症无关的疾病
• 不受控制的凝血病或出血障碍的患者

• 已知的乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或怀疑的活性丙型肝炎感染

  • 注意：患有孤立丙型肝炎的患者核心抗体（即，在负面丙型肝炎表面抗原和阴性丙型肝炎表面抗体的情况下）必须具有无法检测到的丙型肝炎病毒载荷。如果无法检测到的丙型肝炎病毒负荷，则可能包括丙型肝炎阳性的患者
• 已知的肝硬化或严重存在的肝损伤

• 已知的心肺疾病定义为：

  • 不稳定的心绞痛；
  • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA] III类或IV类）；
  • 在初次剂量之前的6个月内（患有缺血性心脏病的患者，例如（ACS），MI和/或血运重建大于筛查前6个月，没有心脏症状的患者可能会招募心肌梗死（MI）（MI）（ACS），MI和/或血运重建。
  • 有症状的心肌病；

  • 临床上显着的心律不齐：

    • 多态性心室纤颤或扭矩的史，
    • 永久性心房颤动[a fib]，定义为连续的fib> = 6个月，
    • 持续的fib，定义为持续> 7天的fib和/或在筛选前的4周内需要心脏vir
    • 在开始方案治疗后6个月内，3级A FIB定义为有症状和不完全控制的医学，并且
    • 阵发性A FIB或<gr 3 A FIB的患者至少可以在稳定方案上控制其速率。
  • 需要药理治疗的临床意义肺动脉高压
• 不受控制的高血压（即收缩压> = 160 mm Hg，舒张压> = 100 mm Hg）
• 根据机构指南计算的延长速率校正QT（QTC）间隔> = 500毫秒
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数（LVEF）<50％
• 已知的中度至重度慢性阻塞性肺部疾病，间质性肺疾病和肺纤维化
• 除非通过手术或放射治疗控制，否
• 在任何研究药物的首次剂量之前的14天内，针对其他恶性疾病的全身性抗塑性疗法或放疗
• 在筛查期间既有哺乳和母乳喂养或血清妊娠阳性检查的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后剂量研究药物后4个月的女性患者（OVA）
• 打算在本研究过程中或接受最后剂量研究药物后4个月捐赠精子的男性患者
• 对研究药物的已知超敏反应
• 先前疗法的残留不良事件（由于化学疗法而引起的内分泌病或脱发或神经病）尚未解决为0-1级
• 严重的不良免疫相关事件（3级或4级）具有先前的免疫检查点疗法，是有症状的，需要延长免疫抑制（> 6周）

• 建议与pembrolizumab（I阶段）[时间范围：21天]结合使用时2阶段的pevonedistat剂量
• 客观响应（部分响应[PR]或完全响应[CR]）（II阶段）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  将通过实体瘤（IRECIST）版本（v）1.1中的免疫修改反应评估标准评估。

• 蛋白质错误折叠的变化[时间范围：长达24周]
  将通过评估治疗前和治疗肿瘤活检之间蛋白质错误折叠的变化来分析Pevonedistat的药效学影响。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  将由iRecist v1.1评估。将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。
• 响应持续时间[时间范围：通过研究完成，平均1年]
• 总生存期[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。
• 不良事件的发生率[时间范围：通过研究完成，平均1年]

主要目标：

I.确定pevonedistat的安全性和II期剂量与pembrolizumab结合使用。 （I阶段）II。为了评估pevonedistat与pembrolizumab结合使用DMMR/MSI-H癌患者的功效。

次要目标：

I.评估DMMR/MSI-H癌症中Pevonedistat和Pembrolizumab的组合的其他功效终点。

ii。评估pevonedistat和pembrolizumab在DMMR/MSI-H患者队列中的安全性。

iii。为了评估pevonedistat和pembrolizumab对肿瘤和免疫相关成分的药效学影响。

探索性目标：

I.肿瘤微环境的免疫环境评估。 ii。确定临床益处。 iii。评估联合疗法中的Pevonedistat药代动力学和耐药机制。

大纲：这是I阶段的Pevonedistat的I期剂量升级研究，然后进行了II期研究。

在第1、3和5天，患者在60分钟内静脉内（IV）接受pevonedistat，并在第1天的30分钟内接受pembrolizumab IV。

完成研究治疗后，每3-6个月随访患者。

• 局部晚期恶性固体肿瘤
• 转移性恶性固体肿瘤
• 无法切除的恶性固体肿瘤

• 生物学：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475
• 药物：pevonedistat
  给定iv
  其他名称：

  • MLN4924
  • NEDD8激活酶抑制剂MLN4924

纳入标准：

• 18岁以上的患者
• 患者必须具有转移性或局部晚期无法切除的实体瘤

• 缺乏不匹配修复（DMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤，由三种方法之一确定：

  • 免疫组织化学通过完全损失MLH1，PMS2，MSH2或MSH6确定DMMR
  • 聚合酶链反应（PCR）确定的微卫星不稳定性在> 30％的测试微卫星处确定
  • 下一代基于在多个微卫星处的不稳定性确定了MSI-H，由特定的下一代测序面板确定
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0或1
• 血红蛋白> = 8 g/dL（可能会输出以达到此阈值）
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1,500/mm^3
• 血小板计数> = 100,000/mm^3
• 白蛋白> 2.7 g/dl
• 除吉尔伯特综合征患者外，总胆红素= <1.5 x正常（ULN）的上限。如果直接胆红素= <3 x ULN，吉尔伯特综合症患者可能会注册
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <3.0 x ULN
• 根据MD Anderson标准，自动化实验室计算，肌酐清除率> = 30 ml/min

• 只要符合以下标准，就可以将人类免疫缺陷病毒（HIV）患者视为：

  • CD4计数> 350个单元/mm^3
  • 无法检测到的病毒负荷
  • 没有获得的免疫缺陷综合症（AIDS）的病史 - 定义机会性感染

• 女性患者：

  • 在筛查访问前至少1年，或
  • 在手术上是无菌的，或者如果它们具有生育潜力：
  • 同意练习1个高效方法和1个额外的有效（障碍）避孕方法，同时，从签署知情同意书到最后剂量的研究药物后4个月（不应使用女性和男性避孕套）一起），或
  • 同意实践真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （周期性的禁欲[例如，日历，排卵，症状，卵形后方法]戒断，仅杀菌剂和泌乳闭经症是不可接受的避孕方法。）

• 男性患者，即使通过手术进行了灭菌（即，骨切除术后状态），他也是如此：

  • 同意在整个研究期间以及最后剂量的研究药物（不应一起使用雌性和男性避孕药）或
  • 同意实践真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （定期禁欲[例如，日历，排卵，症状，女性伴侣的卵巢方法]戒断，仅杀菌剂和泌乳闭经闭经是不可接受的避孕方法。）
• 必须在执行任何相关程序之前就必须给予自愿书面同意，而不是标准医疗保健的一部分，并且了解患者可以随时撤回同意，而不会损害未来的医疗服务

• 在基于抗PD1/L1的疗法上通过放射学进展证明了先前的进展。合并肿瘤标记物（例如癌症抗原）或循环肿瘤脱氧核糖核酸[CTDNA]升高或临床症状进展或短时间隔重复成像进展。 （如果不确定患者是否符合资格，请与研究主要研究者[PI]讨论）

  • 必须至少接受2剂PD1/PD-L1抑制剂
  • 在治疗期间或最后剂量治疗的2个月内进行性疾病
• 通过治疗研究者或研究PI，通过免疫修饰的反应评估标准（IRECIST）版本（v）1.1的可测量疾病。
• 活检和患者可以接受的肿瘤愿意在治疗和治疗时进行强制性肿瘤活检（除非研究PI授予例外）
• 预期寿命> =通过治疗医师来判断的12周

排除标准：

• 在任何研究药物的首次剂量之前的4周内，用任何研究产品治疗
• 在调查人员认为的任何严重的医学或精神病疾病中，可能会干扰学习程序的完成
• 主动不受控制的感染或严重的传染病，例如严重的肺炎，脑膜炎或败血病
• 在研究期间，在任何研究药物或预定手术的第一个剂量之前的14天内进行大型手术
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 威胁生命与癌症无关的疾病
• 不受控制的凝血病或出血障碍的患者

• 已知的乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或怀疑的活性丙型肝炎感染

  • 注意：患有孤立丙型肝炎的患者核心抗体（即，在负面丙型肝炎表面抗原和阴性丙型肝炎表面抗体的情况下）必须具有无法检测到的丙型肝炎病毒载荷。如果无法检测到的丙型肝炎病毒负荷，则可能包括丙型肝炎阳性的患者
• 已知的肝硬化或严重存在的肝损伤

• 已知的心肺疾病定义为：

  • 不稳定的心绞痛；
  • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA] III类或IV类）；
  • 在初次剂量之前的6个月内（患有缺血性心脏病的患者，例如（ACS），MI和/或血运重建大于筛查前6个月，没有心脏症状的患者可能会招募心肌梗死（MI）（MI）（ACS），MI和/或血运重建。
  • 有症状的心肌病；

  • 临床上显着的心律不齐：

    • 多态性心室纤颤或扭矩的史，
    • 永久性心房颤动[a fib]，定义为连续的fib> = 6个月，
    • 持续的fib，定义为持续> 7天的fib和/或在筛选前的4周内需要心脏vir
    • 在开始方案治疗后6个月内，3级A FIB定义为有症状和不完全控制的医学，并且
    • 阵发性A FIB或<gr 3 A FIB的患者至少可以在稳定方案上控制其速率。
  • 需要药理治疗的临床意义肺动脉高压
• 不受控制的高血压（即收缩压> = 160 mm Hg，舒张压> = 100 mm Hg）
• 根据机构指南计算的延长速率校正QT（QTC）间隔> = 500毫秒
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数（LVEF）<50％
• 已知的中度至重度慢性阻塞性肺部疾病，间质性肺疾病和肺纤维化
• 除非通过手术或放射治疗控制，否
• 在任何研究药物的首次剂量之前的14天内，针对其他恶性疾病的全身性抗塑性疗法或放疗
• 在筛查期间既有哺乳和母乳喂养或血清妊娠阳性检查的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后剂量研究药物后4个月的女性患者（OVA）
• 打算在本研究过程中或接受最后剂量研究药物后4个月捐赠精子的男性患者
• 对研究药物的已知超敏反应
• 先前疗法的残留不良事件（由于化学疗法而引起的内分泌病或脱发或神经病）尚未解决为0-1级
• 严重的不良免疫相关事件（3级或4级）具有先前的免疫检查点疗法，是有症状的，需要延长免疫抑制（> 6周）