• 剂量升级阶段和剂量膨胀阶段：DLT发生率。 [时间范围：28天]
  剂量有限的毒性
• 自初次滴注以来的1年复发率[时间范围：1年]
  自初滴以来的一年复发率

• 3个月 / 6个月 / 2年的复发率。 [时间范围：最多2年]
  3个月 / 6个月 / 2年的复发率
• PFS [时间范围：2年]
  无复发生存
• 2年的MIBC进展率。 [时间范围：2年]
  2年的MIBC进展率。
• 治疗伴随不良事件的发生率和严重程度（TEAES）[时间范围：2年]
  根据国家癌症研究所常见的不良事件术语标准（NCI-CTCAE）v5.0，观察到静脉内滴注期间的治疗急性不良事件（TEAE）的发生率和严重程度。
• ADA [时间范围：2年]
  他通过血清中静脉注入抗毒剂抗体（ADA）的发生率。

这是一项多中心，非随机，不受控制的，开放标签的I/II期研究，可观察患有非肌肉侵入性膀胱癌（NMIBC）的患者（以下称为参与者）catumaxomab的安全性和初步效率失败或不耐受杆菌Calmette-Guerin（BCG）疫苗。

这项研究是在3个阶段进行的：剂量升级阶段，剂量膨胀阶段和剂量扩展阶段。在剂量升级阶段，探索了参与者4个循环的catumaxomab的初步安全性和药代动力学特征。在所有队列中完成DLT观察后，将收集数据，但不需要锁定数据库。 DSMB将审查每个剂量队列的数据，并决定是否打开下一个队列的入学率。 DSMB将根据DLT观察完成后的相关数据和第一次效率评估后的相关数据，建议在剂量扩张阶段进行剂量。

在剂量膨胀阶段，24名参与者将通过DSMB推荐的剂量方案接受catumaxomab治疗。 DLT事件发生在最初滴注后的28天内发生。在DLT观察期之后，DSMB将评估剂量升级和剂量膨胀阶段的数据，并决定是否启动剂量扩展阶段；可以制定协议修正案。

在剂量扩展阶段，根据BCG治疗失败的类型，将合格的参与者招募并分配给三个臂：难治性，复发和不耐受性。最多有125名参与者参加了3臂，至少有30名参与者分配给每个参与者。

参与者将在基线时进行胸部和腹部CT和骨盆MRI扫描，以确定病变区域并排除可能的外沟性病变。从最初的滴注，每12周（±7天）进行每12周（±7天）进行一次膀胱镜检查，膀胱活检，尿细胞学和骨盆MRI扫描。每24周（±7天）进行胸部和腹部CT扫描1，直到首先滴注，直到复发，进展，同意提取或96周（±7天），以首先发生。由于疾病进展以外的任何原因停止研究治疗的参与者将继续按计划进行肿瘤反应评估，直到参与者的疾病进展，同意撤回，随访，死亡，死亡，96周（±7天）（±7天）初始滴注或直到研究结束后，首先发生。

纳入标准：

1. 已提供签名和日期知情同意书。
2. 愿意在研究过程中对研究程序抱怨。
3. 签署知情同意时，男性或女性，年龄≥18岁。
4. 在组织学或细胞学上被诊断为NMIBC，IE，膀胱癌在以下PTNM状态：PTIS，PTA，PT1。
5. 在当前的NMIBC临床指南中已推荐的标准疗法，包括静脉内BCG滴注，并被诊断为BCG衰竭或不耐受性。
6. 在ICF签署之前，已经经历了标准的TURBT +立即进行静脉化疗，并且手术领域没有可见的肿瘤病变残基。
7. 从先前治疗引起的任何毒性中回收（根据NCI-CTCAE V 5.0级为0-1级）。
8. 估计的寿命≥6个月。
9. 东部肿瘤合作集团（ECOG）绩效状态0-1。

10. 筛选期间的实验室测试值符合下表：

    • ANC（绝对中性粒细胞计数）> = 1.5x10^9/l
    • 血红蛋白> = 80 g/l
    • 血小板> = 100x10^9/l
    • 淋巴细胞百分比> = 20％
    • 血清胆红素<= 1.25
    • ULN（如果有吉尔伯特，则为2.5 ULN）
    • AST和Alt <= 2.5 ULN无肝转移（或<= 5 ULN如果肝转移）
    • 血清肌酐<= 2.0 mg/dl或
    • 计算出的肌酐清除> = 30 ml/min。
11. 对于生育潜力的妇女：在筛查前至少1个月使用有效的避孕方法，并同意在研究期间和最后一次插入性灌输后30天使用这种方法进行避孕。
12. 对于有生育潜力的男性：使用避孕套或其他方法来确保从筛查到最后一次插入后30天的性伴侣有效避孕。

排除标准：

1. 已知或怀疑对Catumaxomab或类似抗体过敏。
2. 除了针对这种NMIBC复发的TURBT +立即进行术后化疗外，参与者还接受了其他抗肿瘤疗法，包括其他抗肿瘤研究药物，化学疗法，免疫疗法，生物疗法，激素治疗，放射治疗，放射治疗（不包括局部辐射治疗）等等，上次滴注和第一次插入式滴注之间的间隔为≤21天。
3. 膀胱外的肿瘤转移在影像检查中证实。
4. 在ICF签约之前诊断出的其他原发性恶性肿瘤，不包括鳞状细胞癌或原位宫颈癌原位，在切除后的5年内不复发。

5. 在第一次滴注之前的3天内，以下疾病尚未解决CTCAE 0-1级：

   • 不受控制的急性和慢性感染，例如肺炎，胆道感染，乙型肝炎病毒感染和乙型肝炎病毒感染等。
   • 呼吸困难。
   • 急性 /慢性肾脏损伤。
   • 肾病综合征。
   • 膀胱穿孔。
   • 尿路阻塞。
6. NYHA 3或4级。
7. 心血管疾病的相关症状和迹象：包括心肌梗塞，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭和心律不齐。
8. 已知的脑血管事故。
9. 自身免疫性疾病的病史（例如，炎症性肠病，特发性血小板减少紫癜，全身性红斑狼疮，自体溶血性贫血，类风湿关节炎等）。

10. 患有已知HIV血清学阳性，乙型肝炎感染和/或丙型肝炎的患者（除了肝阳性或核心抗体的患者对抗HBV治疗有反应，还可以参与研究。

    注意：筛查中的HEPBSAG阴性患者或患者正在接受干扰素2A [IFN]或PEGINTERFERON-2A [PEG-IFN]和丙型肝炎病毒[HBV] DNA <2000 International单位[IU] [IU]，或者是抗甲型肝炎的患者，或者是丙型肝炎。在筛选和低于正常[LLN]下限以下的HBV DNA时接受核苷[酸]类似物有资格参与研究。

11. 在研究治疗和随访期间的怀孕或母乳喂养。
12. 患有过去神经或精神病患者（包括癫痫或痴呆症）的患者。
13. 其他可能限制参与本研究的严重系统性疾病（例如，不受控制的糖尿病，心血管和脑血管疾病，严重的胃肠道疾病以及肾脏疾病等）。

• 剂量升级阶段和剂量膨胀阶段：DLT发生率。 [时间范围：28天]
  剂量有限的毒性
• 自初次滴注以来的1年复发率[时间范围：1年]
  自初滴以来的一年复发率

• 3个月 / 6个月 / 2年的复发率。 [时间范围：最多2年]
  3个月 / 6个月 / 2年的复发率
• PFS [时间范围：2年]
  无复发生存
• 2年的MIBC进展率。 [时间范围：2年]
  2年的MIBC进展率。
• 治疗伴随不良事件的发生率和严重程度（TEAES）[时间范围：2年]
  根据国家癌症研究所常见的不良事件术语标准（NCI-CTCAE）v5.0，观察到静脉内滴注期间的治疗急性不良事件（TEAE）的发生率和严重程度。
• ADA [时间范围：2年]
  他通过血清中静脉注入抗毒剂抗体（ADA）的发生率。

这是一项多中心，非随机，不受控制的，开放标签的I/II期研究，可观察患有非肌肉侵入性膀胱癌（NMIBC）的患者（以下称为参与者）catumaxomab的安全性和初步效率失败或不耐受杆菌Calmette-Guerin（BCG）疫苗。

这项研究是在3个阶段进行的：剂量升级阶段，剂量膨胀阶段和剂量扩展阶段。在剂量升级阶段，探索了参与者4个循环的catumaxomab的初步安全性和药代动力学特征。在所有队列中完成DLT观察后，将收集数据，但不需要锁定数据库。 DSMB将审查每个剂量队列的数据，并决定是否打开下一个队列的入学率。 DSMB将根据DLT观察完成后的相关数据和第一次效率评估后的相关数据，建议在剂量扩张阶段进行剂量。

在剂量膨胀阶段，24名参与者将通过DSMB推荐的剂量方案接受catumaxomab治疗。 DLT事件发生在最初滴注后的28天内发生。在DLT观察期之后，DSMB将评估剂量升级和剂量膨胀阶段的数据，并决定是否启动剂量扩展阶段；可以制定协议修正案。

在剂量扩展阶段，根据BCG治疗失败的类型，将合格的参与者招募并分配给三个臂：难治性，复发和不耐受性。最多有125名参与者参加了3臂，至少有30名参与者分配给每个参与者。

参与者将在基线时进行胸部和腹部CT和骨盆MRI扫描，以确定病变区域并排除可能的外沟性病变。从最初的滴注，每12周（±7天）进行每12周（±7天）进行一次膀胱镜检查，膀胱活检，尿细胞学和骨盆MRI扫描。每24周（±7天）进行胸部和腹部CT扫描1，直到首先滴注，直到复发，进展，同意提取或96周（±7天），以首先发生。由于疾病进展以外的任何原因停止研究治疗的参与者将继续按计划进行肿瘤反应评估，直到参与者的疾病进展，同意撤回，随访，死亡，死亡，96周（±7天）（±7天）初始滴注或直到研究结束后，首先发生。

纳入标准：

1. 已提供签名和日期知情同意书。
2. 愿意在研究过程中对研究程序抱怨。
3. 签署知情同意时，男性或女性，年龄≥18岁。
4. 在组织学或细胞学上被诊断为NMIBC，IE，膀胱癌在以下PTNM状态：PTIS，PTA，PT1。
5. 在当前的NMIBC临床指南中已推荐的标准疗法，包括静脉内BCG滴注，并被诊断为BCG衰竭或不耐受性。
6. 在ICF签署之前，已经经历了标准的TURBT +立即进行静脉化疗，并且手术领域没有可见的肿瘤病变残基。
7. 从先前治疗引起的任何毒性中回收（根据NCI-CTCAE V 5.0级为0-1级）。
8. 估计的寿命≥6个月。
9. 东部肿瘤合作集团（ECOG）绩效状态0-1。

10. 筛选期间的实验室测试值符合下表：

    • ANC（绝对中性粒细胞计数）> = 1.5x10^9/l
    • 血红蛋白> = 80 g/l
    • 血小板> = 100x10^9/l
    • 淋巴细胞百分比> = 20％
    • 血清胆红素<= 1.25
    • ULN（如果有吉尔伯特，则为2.5 ULN）
    • AST和Alt <= 2.5 ULN无肝转移（或<= 5 ULN如果肝转移）
    • 血清肌酐<= 2.0 mg/dl或
    • 计算出的肌酐清除> = 30 ml/min。
11. 对于生育潜力的妇女：在筛查前至少1个月使用有效的避孕方法，并同意在研究期间和最后一次插入性灌输后30天使用这种方法进行避孕。
12. 对于有生育潜力的男性：使用避孕套或其他方法来确保从筛查到最后一次插入后30天的性伴侣有效避孕。

排除标准：

1. 已知或怀疑对Catumaxomab或类似抗体过敏。
2. 除了针对这种NMIBC复发的TURBT +立即进行术后化疗外，参与者还接受了其他抗肿瘤疗法，包括其他抗肿瘤研究药物，化学疗法，免疫疗法，生物疗法，激素治疗，放射治疗，放射治疗（不包括局部辐射治疗）等等，上次滴注和第一次插入式滴注之间的间隔为≤21天。
3. 膀胱外的肿瘤转移在影像检查中证实。
4. 在ICF签约之前诊断出的其他原发性恶性肿瘤，不包括鳞状细胞癌或原位宫颈癌原位，在切除后的5年内不复发。

5. 在第一次滴注之前的3天内，以下疾病尚未解决CTCAE 0-1级：

   • 不受控制的急性和慢性感染，例如肺炎，胆道感染，乙型肝炎病毒感染和乙型肝炎病毒感染等。
   • 呼吸困难。
   • 急性 /慢性肾脏损伤。
   • 肾病综合征。
   • 膀胱穿孔。
   • 尿路阻塞。
6. NYHA 3或4级。
7. 心血管疾病的相关症状和迹象：包括心肌梗塞，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭和心律不齐。
8. 已知的脑血管事故。
9. 自身免疫性疾病的病史（例如，炎症性肠病，特发性血小板减少紫癜，全身性红斑狼疮，自体溶血性贫血，类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎等）。

10. 患有已知HIV血清学阳性，乙型肝炎感染和/或丙型肝炎的患者（除了肝阳性或核心抗体的患者对抗HBV治疗有反应，还可以参与研究。

    注意：筛查中的HEPBSAG阴性患者或患者正在接受干扰素2A [IFN]或PEGINTERFERON-2A [PEG-IFN]和丙型肝炎病毒[HBV] DNA <2000 International单位[IU] [IU]，或者是抗甲型肝炎的患者，或者是丙型肝炎。在筛选和低于正常[LLN]下限以下的HBV DNA时接受核苷[酸]类似物有资格参与研究。

11. 在研究治疗和随访期间的怀孕或母乳喂养。
12. 患有过去神经或精神病患者（包括癫痫或痴呆症）的患者。
13. 其他可能限制参与本研究的严重系统性疾病（例如，不受控制的糖尿病，心血管和脑血管疾病，严重的胃肠道疾病以及肾脏疾病等）。