• 病理反应率（PRR）[时间范围：1个月]
• 客观响应率（ORR）[时间范围：1个月]
• 总生存（OS）[时间范围：3年]
• 无进展生存（PFS）[时间范围：3年]

晚期胃癌的治疗一直是一个重大的全球健康问题。手术仍然是主链，各种临床试验表明，围手术期治疗对胃癌患者的好处。

胃癌中经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗的报告相对有限，尽管不同的病例报告显示其在晚期胃癌中的功效和安全性。随着跨性别输注化疗，TACE会增加化学治疗剂的局部浓度并减少不良反应。 TACE通过栓塞性阻止血液供应并引起肿瘤的坏死，以这种方式暴露肿瘤抗原并促进肿瘤免疫。 TACE和PD-1抗体的组合有望进一步增强肿瘤免疫力。

同时，Noman等人报道的缺氧可以通过激活HIF-1Alpha上调PD-L1。因此，栓塞可能通过上调PD-L1导致免疫逃避肿瘤，但另一侧会产生PD-1/PD-L1疗法的靶标。

基于这些知识，我们设计了这一II期，前瞻性，单中心的单臂试验，以评估新辅助经导管动脉化学栓塞（TACE）和PD-1抗体Tislelizumab在局部高级胃腺癌中的疗效和安全性。这项研究的主要目的是评估TACE和TISLELIZUMAB的病理完全反应（PCR）。第二个目的是评估入学的患者的病理反应率（PRR），客观反应率（ORR），总生存率（OS）和PFS（无进展生存）。

• 药物：经导管动脉化学栓塞

  患者将依次接受一个周期的TACE（3周），一个周期的Sox方案（3周），一个周期TACE（3周）和一个周期Sox（3周）方案，总共12周新辅助治疗。

  TACE循环：第1天：跨女性用奥沙利铂（85 mg/m2）输注到肿瘤血管中。然后，将注射Embosphere®微球（300-500μm）以进行栓塞。第1-14天：口服Tegafur Gimeracil Oteracil钾胶囊40-60毫克出价。

  SOX循环：第1天：奥沙利铂130mg/m2静脉注射。第1-14天：口服Tegafur Gimeracil Oteracil钾胶囊40-60毫克出价。

• 药物：Tislelizumab
  PD-1抗体Tislelizumab将在12周的新辅助治疗中由200mg，IVGTT，Q3W管理。

• Scharping NE，Menk AV，Whetstone RD，Zeng X，Delgoffe GM。 PD-1阻滞的功效通过二甲双胍诱导的肿瘤缺氧的减少而增强。癌症免疫物。 2017年1月； 5（1）：9-16。 doi：10.1158/2326-6066.CIR-16-0103。 EPUB 2016 12月9日。
• Su Z，Shu K，Kang M，WangG。口服化学疗法的病理完全反应以及不可切除的胃癌患者中的跨动脉化疗和栓塞：病例报告。医学（巴尔的摩）。 2019 Jun; 98（25）：E16075。 doi：10.1097/MD.0000000000016075。
• Wu ZF，Cao QH，Wu XY，Chen C，Xu Z，Li WS，Yao XQ，Liu FK。区域动脉输液化疗改善了短期新辅助化疗的晚期胃癌的病理反应率。 SciRep。201512月1日; 5：17516。 doi：10.1038/srep17516。
• Zhang CW，Zou SC，Shi D，Zhao DJ。术前区域内输注化疗对晚期胃癌的临床意义。世界j胃肠道。 2004年10月15日； 10（20）：3070-2。
• Friedlander M，Meniawy T，Markman B，Mileshkin L，Harnett P，Millward M，Lundy J，Freimund A，Norris C，Mu S，Mu S，Wu J，Paton V，Gao B. Pamiparib与高级实体瘤患者的Tislelizumab结合使用：来自多中心，开放标签，1A/b试验的剂量升级阶段的结果。柳叶刀恩科尔。 2019年9月; 20（9）：1306-1315。 doi：10.1016/s1470-2045（19）30396-1。 EPUB 2019 8月1日。
• Xu J，Bai Y，Xu N，Li E，Wang B，Wang J，Li X，Wang X，Yuan X. Tislelizumab加化学疗法作为晚期食管鳞状细胞癌和胃/胃药/胃食管的一线治疗。 Clin Cancer Res。 2020年9月1日； 26（17）：4542-4550。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-3561。 EPUB 2020年6月19日。

纳入标准：

1. 男性或女性，年龄18至75岁；
2. KPS得分> = 80;
3. 胃腺癌在病理上被诊断出；
4. 根据内窥镜超声检查/增强的CT/MRI/PET-CT检查和腹腔镜探索，临床分期被确定为CT4AN0/+M0（根据AJCC TNM 8th Edition）；
5. 根据Recist1.1标准，腹部CT/MRI中至少有一个可评估的病变。
6. 参加这项研究的外科医生认为病变是可切除的。
7. 身体状况允许手术；
8. 受试者的血液常规和生化指数在入学前7天内达到标准：
9. 没有严重的伴随疾病使生存时间<5年；
10. 不允许有生育能力的女性怀孕或母乳喂养；
11. 在研究期间愿意并且能够遵守计划和后续程序。

排除标准：

1. 有遥远转移或局部不可切除的因素的任何迹象；
2. 那些对对比剂过敏的人；
3. 那些接受了细胞毒性化疗，放疗，免疫疗法或激进手术的人，除了皮质类固醇外；
4. 患有活动性自身免疫性疾病或患有自身免疫性疾病但可能复发的患者；
5. 两年内的任何活性恶性肿瘤除外，该试验中正在研究的特定癌症以及已治愈的局部反复发生的癌症（例如切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，浅膀胱癌，宫颈癌，宫颈癌或乳腺癌）；
6. 存在无法控制的胸腔积液，心包积液或腹水，需要在入学前14天内频繁排水；
7. 入学前两周内胃肠道出血的患者，或者根据调查人员所评判的患有高出出血风险的患者；
8. 胃肠道穿孔和/或瘘管发生在入学前6个月内；
9. 上胃肠道阻塞或异常生理功能或患有吸收不良综合征的疾病，可能会影响药物的吸收；
10. 体重减轻>在入学前2个月内20％；
11. 以下肺部疾病的病史：间质性肺部疾病，非感染性肺炎，肺纤维化，急性肺病等；
12. 有无法控制的全身性疾病，包括糖尿病，高血压等。
13. 严重的慢性或主动感染需要全身性抗菌，抗真菌或抗病毒药疗法，包括结核病，HIV感染等；
14. 未经治疗的患有乙型肝炎病毒（HBV）DNA的慢性丙型肝炎或慢性HBV载体超过500 IU/mL，或丙型肝炎病毒（HCV）RNA阳性患者应排除；
15. 以下任何心血管危险因素中的任何一个（请参阅研究指南）
16. 已知的周围神经疾病> = = NCI CTCAE级。但是，仅排除了深肌腱反射（DTR）消失的患者；
17. 中度或重度肾脏损伤[肌酐清除率等于或低于50 mL/min（根据Cockroft和Gault方程计算）]或血清肌酐> ULN；
18. 患有已知二氢吡啶二氢化酶（DPD）缺乏症的人；
19. 那些对任何研究药物成分过敏的人；
20. 具有同种异体干细胞移植或器官移植；
21. 需要全身治疗皮质类固醇（剂量高于10 mg/d的泼尼松或类似药物的剂量）或其他免疫抑制剂<= = 14天。
22. 在入学前4周内收到了实时疫苗。 （备注：季节性流感疫苗通常是灭活的疫苗并被允许使用。鼻腔中使用的疫苗是活疫苗，不允许。）；
23. 在注册前28天或5个半衰期（以较短，至少14天）内接受了免疫疗法（例如白介素，干扰素，胸腺素等）或任何试验治疗；
24. 姑息放疗在入学前14天内进行；
25. 已接受抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2或任何其他特定的靶向T细胞共刺激或检查点途径抗体或药物治疗；
26. 除非手术最少侵入性手术，否则在入学前28天内进行了重大手术（例如，通过外围静脉穿刺[PICC]中央静脉导管插入术）；
27. 对于患有不受控制的癫痫病史，中枢神经系统疾病或精神障碍的患者，研究人员将确定临床严重程度是否阻碍了知情同意的签署或影响患者对口服药物的遵守；
28. 研究人员认为，存在潜在的医疗状况，酒精/药物滥用或依赖性，不利于研究药物的给药或影响药物毒性或不良事件的解释。

• 病理反应率（PRR）[时间范围：1个月]
• 客观响应率（ORR）[时间范围：1个月]
• 总生存（OS）[时间范围：3年]
• 无进展生存（PFS）[时间范围：3年]

晚期胃癌的治疗一直是一个重大的全球健康问题。手术仍然是主链，各种临床试验表明，围手术期治疗对胃癌患者的好处。

胃癌中经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗的报告相对有限，尽管不同的病例报告显示其在晚期胃癌中的功效和安全性。随着跨性别输注化疗，TACE会增加化学治疗剂的局部浓度并减少不良反应。 TACE通过栓塞性阻止血液供应并引起肿瘤的坏死，以这种方式暴露肿瘤抗原并促进肿瘤免疫。 TACE和PD-1抗体的组合有望进一步增强肿瘤免疫力。

同时，Noman等人报道的缺氧可以通过激活HIF-1Alpha上调PD-L1。因此，栓塞可能通过上调PD-L1导致免疫逃避肿瘤，但另一侧会产生PD-1/PD-L1疗法的靶标。

基于这些知识，我们设计了这一II期，前瞻性，单中心的单臂试验，以评估新辅助经导管动脉化学栓塞（TACE）和PD-1抗体Tislelizumab在局部高级胃腺癌中的疗效和安全性。这项研究的主要目的是评估TACE和TISLELIZUMAB的病理完全反应（PCR）。第二个目的是评估入学的患者的病理反应率（PRR），客观反应率（ORR），总生存率（OS）和PFS（无进展生存）。

• 药物：经导管动脉化学栓塞

  患者将依次接受一个周期的TACE（3周），一个周期的Sox方案（3周），一个周期TACE（3周）和一个周期Sox（3周）方案，总共12周新辅助治疗。

  TACE循环：第1天：跨女性用奥沙利铂（85 mg/m2）输注到肿瘤血管中。然后，将注射Embosphere®微球（300-500μm）以进行栓塞。第1-14天：口服Tegafur Gimeracil Oteracil钾胶囊40-60毫克出价。

  SOX循环：第1天：奥沙利铂130mg/m2静脉注射。第1-14天：口服Tegafur Gimeracil Oteracil钾胶囊40-60毫克出价。

• 药物：Tislelizumab
  PD-1抗体Tislelizumab将在12周的新辅助治疗中由200mg，IVGTT，Q3W管理。

• Scharping NE，Menk AV，Whetstone RD，Zeng X，Delgoffe GM。 PD-1阻滞的功效通过二甲双胍诱导的肿瘤缺氧的减少而增强。癌症免疫物。 2017年1月； 5（1）：9-16。 doi：10.1158/2326-6066.CIR-16-0103。 EPUB 2016 12月9日。
• Su Z，Shu K，Kang M，WangG。口服化学疗法的病理完全反应以及不可切除的胃癌患者中的跨动脉化疗和栓塞：病例报告。医学（巴尔的摩）。 2019 Jun; 98（25）：E16075。 doi：10.1097/MD.0000000000016075。
• Wu ZF，Cao QH，Wu XY，Chen C，Xu Z，Li WS，Yao XQ，Liu FK。区域动脉输液化疗改善了短期新辅助化疗的晚期胃癌的病理反应率。 SciRep。201512月1日; 5：17516。 doi：10.1038/srep17516。
• Zhang CW，Zou SC，Shi D，Zhao DJ。术前区域内输注化疗对晚期胃癌的临床意义。世界j胃肠道。 2004年10月15日； 10（20）：3070-2。
• Friedlander M，Meniawy T，Markman B，Mileshkin L，Harnett P，Millward M，Lundy J，Freimund A，Norris C，Mu S，Mu S，Wu J，Paton V，Gao B. Pamiparib与高级实体瘤患者的Tislelizumab结合使用：来自多中心，开放标签，1A/b试验的剂量升级阶段的结果。柳叶刀恩科尔。 2019年9月; 20（9）：1306-1315。 doi：10.1016/s1470-2045（19）30396-1。 EPUB 2019 8月1日。
• Xu J，Bai Y，Xu N，Li E，Wang B，Wang J，Li X，Wang X，Yuan X. Tislelizumab加化学疗法作为晚期食管鳞状细胞癌和胃/胃药/胃食管的一线治疗。 Clin Cancer Res。 2020年9月1日； 26（17）：4542-4550。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-3561。 EPUB 2020年6月19日。

纳入标准：

1. 男性或女性，年龄18至75岁；
2. KPS得分> = 80;
3. 胃腺癌在病理上被诊断出；
4. 根据内窥镜超声检查/增强的CT/MRI/PET-CT检查和腹腔镜探索，临床分期被确定为CT4AN0/+M0（根据AJCC TNM 8th Edition）；
5. 根据Recist1.1标准，腹部CT/MRI中至少有一个可评估的病变。
6. 参加这项研究的外科医生认为病变是可切除的。
7. 身体状况允许手术；
8. 受试者的血液常规和生化指数在入学前7天内达到标准：
9. 没有严重的伴随疾病使生存时间<5年；
10. 不允许有生育能力的女性怀孕或母乳喂养；
11. 在研究期间愿意并且能够遵守计划和后续程序。

排除标准：

1. 有遥远转移或局部不可切除的因素的任何迹象；
2. 那些对对比剂过敏的人；
3. 那些接受了细胞毒性化疗，放疗，免疫疗法或激进手术的人，除了皮质类固醇外；
4. 患有活动性自身免疫性疾病或患有自身免疫性疾病但可能复发的患者；
5. 两年内的任何活性恶性肿瘤除外，该试验中正在研究的特定癌症以及已治愈的局部反复发生的癌症（例如切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，浅膀胱癌，宫颈癌，宫颈癌或乳腺癌）；
6. 存在无法控制的胸腔积液，心包积液或腹水，需要在入学前14天内频繁排水；
7. 入学前两周内胃肠道出血的患者，或者根据调查人员所评判的患有高出出血风险的患者；
8. 胃肠道穿孔和/或瘘管发生在入学前6个月内；
9. 上胃肠道阻塞或异常生理功能或患有吸收不良综合征的疾病，可能会影响药物的吸收；
10. 体重减轻>在入学前2个月内20％；
11. 以下肺部疾病的病史：间质性肺部疾病，非感染性肺炎，肺纤维化，急性肺病等；
12. 有无法控制的全身性疾病，包括糖尿病，高血压等。
13. 严重的慢性或主动感染需要全身性抗菌，抗真菌或抗病毒药疗法，包括结核病，HIV感染等；
14. 未经治疗的患有乙型肝炎病毒（HBV）DNA的慢性丙型肝炎或慢性HBV载体超过500 IU/mL，或丙型肝炎病毒（HCV）RNA阳性患者应排除；
15. 以下任何心血管危险因素中的任何一个（请参阅研究指南）
16. 已知的周围神经疾病> = = NCI CTCAE级。但是，仅排除了深肌腱反射（DTR）消失的患者；
17. 中度或重度肾脏损伤[肌酐清除率等于或低于50 mL/min（根据Cockroft和Gault方程计算）]或血清肌酐> ULN；
18. 患有已知二氢吡啶二氢化酶（DPD）缺乏症的人；
19. 那些对任何研究药物成分过敏的人；
20. 具有同种异体干细胞移植或器官移植；
21. 需要全身治疗皮质类固醇（剂量高于10 mg/d的泼尼松或类似药物的剂量）或其他免疫抑制剂<= = 14天。
22. 在入学前4周内收到了实时疫苗。 （备注：季节性流感疫苗通常是灭活的疫苗并被允许使用。鼻腔中使用的疫苗是活疫苗，不允许。）；
23. 在注册前28天或5个半衰期（以较短，至少14天）内接受了免疫疗法（例如白介素，干扰素，胸腺素等）或任何试验治疗；
24. 姑息放疗在入学前14天内进行；
25. 已接受抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2或任何其他特定的靶向T细胞共刺激或检查点途径抗体或药物治疗；
26. 除非手术最少侵入性手术，否则在入学前28天内进行了重大手术（例如，通过外围静脉穿刺[PICC]中央静脉导管插入术）；
27. 对于患有不受控制的癫痫病史，中枢神经系统疾病或精神障碍的患者，研究人员将确定临床严重程度是否阻碍了知情同意的签署或影响患者对口服药物的遵守；
28. 研究人员认为，存在潜在的医疗状况，酒精/药物滥用或依赖性，不利于研究药物的给药或影响药物毒性或不良事件的解释。