• 客观响应率（ORR）[时间范围：通过研究完成，平均6个月]
  ...定义为使用Recist 1.1的本地研究者评估获得部分反应（PR）和/或完全反应（CR）的患者的比例。
• 临床福利率（CBR）[时间范围：通过研究完成，平均6个月]
  ...被定义为对治疗反应的患者的比例，估计是使用RECIST版本1.1进行稳定疾病（SD），PR或CR的患者比例

这项研究旨在评估LTX-315与免疫检查点抑制剂（ICI）Pembrolizumab结合使用的安全性和功效，对浅表晚期实体瘤患者的安全性和功效。

LTX-315已在先前的1/2阶段研究（研究C12-315-03）中用pembrolizumab施用，并且有明确的迹象表明LTX-315 + Pembrolizumab是一种临床上活跃的组合。此外，将LTX-315添加到pembrolizumab剂量中似乎并没有增加毒性的总体发病率或严重程度。

本研究将记录LTX-315与Pembrolizumab结合使用的初步功效，临床安全性和耐受性，并以两名患者的剂量和方案被认为是安全的剂量和方案：

队列1将由患有FDA批准的ICI治疗的选定肿瘤患者组成，并在先前的抗编程死亡1（PD-1）或抗编程的死亡辅助素体1（PD-L1）治疗后进展结合全身疗法。

队列2将由没有任何FDA批准的ICI治疗的肿瘤患者组成，并且可能接受或可能未接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗。包括该队列的理由是测试LTX-315内注射LTX-315的能力，通过在肿瘤内引起细胞溶解，将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”。

• Camilio KA，Rekdal O，SveinbjörnssonB。LTX-315（ONCOPORE™）：短的合成抗癌肽和新型免疫治疗剂。 OncoMumumumology。 2014年6月25日； 3：E29181。 2014年环保。
• SveinbjørnssonB，Camilio KA，Haug BE，Rekdalø。 LTX-315：一种重新编程肿瘤微环境的第一类溶瘤肽。 Future Med Chem。 2017年8月; 9（12）：1339-1344。 doi：10.4155/fmc-2017-0088。 Epub 2017年5月11日。
• Jebsen NL，Apelseth TO，Haugland HK，Rekdalø，Patel H，Gjertsen BT，JøssangDE。在用肿瘤内注射肿瘤肽LTX-315治疗的年轻妇女中，在胸腔壁的desmoid肿瘤中增强了T淋巴细胞的浸润：病例报告。 J Med CaseRep。2019Jun 10; 13（1）：177。 doi：10.1186/s13256-019-2088-6。
• Spicer J，Marabelle A，Baurain JF，Jebsen NL，JøssangDE，Awada A，Kristeleit R，Loirat D，Lazaridis G，Jungels C，Jungels C，Brunsvig P，Nicolaisen B，Nicolaisen B，Saunders A，Saunders A，Patel H，Patel H，Galon J，Galon J，Galon J，Hermitte F，Camilio Ka，Camilio Ka Ka ，Mauseth B，Sundvold V，SveinbjørnssonB，Rekdalø。在实体瘤患者的溶瘤肽LTX-315的I剂量I期试验中，安全性，抗肿瘤活性和T细胞反应。 Clin Cancer Res。 2021年5月15日； 27（10）：2755-2763。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-20-3435。 EPUB 2021 2月4日。

纳入标准：

1. 在组织学上证实，有以下1种癌症类型：

   队列1（患有FDA批准的ICI治疗的选定肿瘤患者，并在先前的抗PD-1或抗PD-L1治疗后，单独或与全身治疗结合使用后进展）。

   对于拒绝以前的特定肿瘤类型指示的先前护理标准治疗的患者，在研究参与之前，应在研究电子病例报告表（ECRF）中清楚地记录了患者拒绝其疾病标准治疗的原因。除了符合以下相关标准外，同类1中的所有患者都必须接受抗PD1或抗PD-L1。

   1. 黑色素瘤 - 不可切除或转移性疾病的患者在转移性环境中至少是一条全身治疗的难治性或已复发的患者。有资格且适合BRAF抑制剂疗法的BRAF突变患者在入学之前应接受特定的BRAF抑制剂治疗。拒绝BRAF抑制剂疗法的患者也有资格进行这项研究。
   2. 三阴性乳腺癌 - 表达PD-L1的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，如下所述，它是对至少2个先前标准的全身治疗标准疗程，或者在下面所述复发，或者患者拒绝了或不符合条件/适合此类疗法：

   一世。 Patients should have received at least 2 lines of chemotherapy (in the metastatic setting) containing 1 or more of the following agents: doxorubicin, epirubicin, pegylated liposomal doxorubicin, docetaxel, paclitaxel, albumin-bound paclitaxel (Abraxane), atezolizumab, gemcitabine, vinorelbine ，葡萄蛋白细胞，卡素，ixabepilone（ixempra）Eribulin，铂金。

   ii。如果患者患有种系BRCA突变并接受了PARP抑制剂，则将其算作1系化疗。

   C。非小细胞肺癌（NSCLC） - 患有至少2条化疗（在转移性环境中）的疾病患者，或者患者拒绝或不符合条件/不适合这种治疗。

   一世。一条线应该是基于铂的方案。

   ii。一条线应与国家综合癌症网络（NCCN）通过突变进行授予治疗。

   d。尿路上皮癌 - 患有局部晚期或转移性疾病的患者对至少2条全身疗法（在转移性环境中）难治性，或者患者拒绝或不符合条件/适合于这种治疗。如果患者有资格接受基于顺铂的治疗，则一条线应为基于顺铂的方案。

   e。微卫星不稳定性高或缺乏不匹配修复（DMMR）固体癌 - 患有不可切除或转移性疾病的患者，在全身治疗后（转移性环境）进展。结直肠癌的患者必须接受氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康。

   F。表达PD-L1的胃或胃癌腺癌癌 - 复发性，局部晚期或转移性疾病的患者表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥1），对以下疗法（转移性环境）或患者拒绝或不符合条件/适合这种治疗：

   一世。两种或多种化学疗法，包括至少含氟嘧啶和含量的化学疗法，以及

   ii。如果适当，HER2/NEU靶向疗法

   G。肝细胞癌 - 对索拉非尼难治的患者（在转移性环境中）或患者拒绝或不符合条件/适合这种治疗。

   H。肾细胞癌 - 患有晚期疾病的患者，至少一条全身治疗（在转移性环境中）进展。

   一世。默克尔细胞癌 - 转移性默克尔细胞癌患者，在至少1条全身疗法（转移性环境中）患有进行性疾病。

   j。头部和颈部鳞状细胞癌 - 患有治愈性并接受以下疗法的放疗的难治性，复发性或转移性疾病的患者（除非有资格或患者拒绝治疗）：

   一世。至少有1个基于铂基的化疗，用于复发或转移性环境，以及

   ii。至少有1个Afatinib课程。

   k。小细胞肺癌 - 对至少1系基于铂的化学疗法和其他先前治疗方案（在转移性环境中）的患者，或者拒绝或不符合资格/适合这种治疗的患者。

   l。表达PD -L1（CPS≥10）的食道的鳞状细胞癌 - 复发性，局部晚期或转移性疾病的患者，要么对至少1个先前的全身疗法（转移性环境）或拒绝或拒绝或拒绝或拒绝或已拒绝或已拒绝或已拒绝或已拒绝或已拒绝或不符合条件/适合这种治疗。

   m。表达PD -L1（CPS≥1）的宫颈癌 - 复发性或转移性疾病的患者，对至少一条全身治疗（转移性环境）是难治或进展的。

   队列2（患有未经FDA批准的ICI治疗的肿瘤患者，并且可能已经接受了抗PD-1或抗PD-L1疗法的情况或可能未接受）。

   n。队列2中的患者应在护理标准抗癌治疗后进展。

   对于1和2的队列：

   • 最近的全身治疗线后，患者应该患有放射性疾病。
   • 抗PD-1或抗PD-L1不必是最近的治疗方法。
2. 不适合进一步放疗或手术进行癌症治疗的疾病。
3. 至少有1个浅表非持球肿瘤病变，可通过皮肤，皮下或肌肉内途径进行注射。请注意，如果淋巴结呈浅表性，则可以选择具有转移性疾病的淋巴结进行注射，但如果没有深处，则可以选择。不得选择内脏病变进行注射。在研究人员认为，在对LTX-315注射的局部反应时，病变不得靠近气道，定义为足够近以危及患者的安全性（例如，如果这种反应具有潜力，则干扰吞咽或导致呼吸道出血）。选择进行注射的病变的大小必须≥0.5cm，最长的直径≤3cm。对于较大的病变，在入学前需要获得赞助商和医疗监测仪的批准。
4. 根据RECIST版本1.1，至少可以评估1个可测量的肿瘤病变，该版本未计划注射LTX-315。这种未注射肿瘤的位置可能是浅表，深处或内脏的。
5. 预期寿命≥3个月。
6. 是18岁或以上的男性或女性。
7. 具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1。
8. 具有高于机构正常下限（通过回声扫描评估）的LVEF。

9. 满足以下实验室要求：

   1. 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/l
   2. 绝对淋巴细胞计数高于机构的正常下限
   3. 血小板计数≥75×109/L
   4. 血红蛋白≥9.0g/dL
   5. 凝血酶原时间/国际归一化比率≤机构正常上限（ULN）
   6. 血清总胆红素≤ULN（胆红素总≤2×ULN如果与肝胆转移或吉尔伯特综合征相关）
   7. 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤2.5×uln（如果存在肝转移或肝细胞癌）
   8. 使用Cockcroft-Gault公式计算出肌酐清除率≥30mL/min。
10. 愿意并且能够遵守协议，并同意返回临床站点进行后续访问和检查。
11. 愿意接受肿瘤活检程序。
12. 充分了解这项研究，并签署了知情同意书。
13. 愿意使用协议规定的避孕措施。有生育潜力的女性患者及其性活跃的伴侣必须同意使用2种高效的避孕形式，从筛查访问开始，整个研究过程中，以及在最后一次剂量的pembrolizumab或pembrolizumab或在最后剂量的LTX-315之后至少180天，以更长的为准。患有孕妇或生育潜力的伴侣的男性患者必须使用筛查访问，整个研究的过程以及最后一次pembrolizumab剂量后至少120天，或者至少在上一次剂量之后的180天后至少120天LTX-315的剂量，以较长者为准。一名妇女被认为具有生育潜力，即，肥沃，在初潮之后，直到成为绝经后，除非永久无菌。
14. 女性患者不得怀孕或母乳喂养。育儿潜力的女性患者在筛查期间和第1天必须产生负妊娠测试。

排除标准：

1. 调查员认为，肿瘤负担过大。
2. 已知的唯一骨转移或脑转移。
3. 有脑血管或心脏疾病的病史（例如，III类或IV级纽约心脏协会心力衰竭），在短暂性低语发作后会特别有后遗症的风险。
4. 具有明显的QT间隔/QTCF的基线延长（例如，重复证明QTC间隔> 480 ms [CTCAE 1级]）。
5. 目前正在服用免疫抑制剂（有关示例，请参见附录）。需要皮质类固醇的患者应在研究药物给药前至少2周服用稳定的剂量（每天泼尼松或同等剂量最多10毫克）。还允许局部皮质类固醇。

6. 有系统性自身免疫性疾病的病史，需要在第1天前3个月内进行抗炎或免疫抑制治疗，但以下例外：

   1. 自身免疫性甲状腺炎史的患者符合条件，只要患者需要甲状腺激素替代疗法，并且疾病稳定≥1岁。
   2. 患有良好控制的I型糖尿病患者（研究人员认为）有资格。
7. 过敏或对氯苯胺或同等H1拮抗剂，甲苯胺或同等H2拮抗剂或Montelukast的患者。
8. 对另一种单克隆抗体有严重的超敏反应史；正在接受免疫抑制疗法；具有与单克隆抗体治疗的严重免疫相关反应病史，该抗体被定义为需要皮质类固醇治疗（> 10 mg/day泼尼松或同等学历）> 12周的任何≥3级毒性。
9. 过去的肺炎≥3级。
10. 对Pembrolizumab或Pembrolizumab SMPC中列出的任何摄取因素具有已知的超敏反应。

11. 还有其他任何严重的疾病或医疗状况，例如但不限于：

    1. 不受控制的感染或需要全身性抗生素的感染
    2. 不受控制的心力衰竭：III级或IV纽约心脏协会
    3. 不受控制的全身或胃肠道炎症条件
    4. 已知的骨髓发育不全
    5. HIV/免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征或活性乙型肝炎或C（基于血清学）的阳性测试史；阳性血清学将通过病毒负荷测试确认。符合治疗的HIV治疗的患者和病毒载量检测结果与治疗的HIV一致，以及患有无法检测到的病毒载荷测试结果的丙型肝炎或C患者符合条件。
    6. 现有肥大症的病史。
12. 在第1天前4周内接受了外部放疗或细胞毒性化学疗法，或者没有恢复（允许NCI-CTCAE级≤1；允许任何级别的脱发，并允许AES的外周神经病）从AES中获得AES。在第1天前4周以上的药物允许在第1天前4周内进行姑息放疗对非目标病变。
13. 由于此类药物在第1天之前超过4周，在第1天前4周内接受了癌症免疫疗法，或者没有从AES（到NCI-CTCAE级≤1级）中恢复过来。
14. 已经在第1天前4周内收到了一种研究药物，或者计划在治疗期间或治疗后接受一种。
15. 预计在研究期间需要进行任何其他抗癌疗法或免疫疗法。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：通过研究完成，平均6个月]
  ...定义为使用Recist 1.1的本地研究者评估获得部分反应（PR）和/或完全反应（CR）的患者的比例。
• 临床福利率（CBR）[时间范围：通过研究完成，平均6个月]
  ...被定义为对治疗反应的患者的比例，估计是使用RECIST版本1.1进行稳定疾病（SD），PR或CR的患者比例

这项研究旨在评估LTX-315与免疫检查点抑制剂（ICI）Pembrolizumab结合使用的安全性和功效，对浅表晚期实体瘤患者的安全性和功效。

LTX-315已在先前的1/2阶段研究（研究C12-315-03）中用pembrolizumab施用，并且有明确的迹象表明LTX-315 + Pembrolizumab是一种临床上活跃的组合。此外，将LTX-315添加到pembrolizumab剂量中似乎并没有增加毒性的总体发病率或严重程度。

本研究将记录LTX-315与Pembrolizumab结合使用的初步功效，临床安全性和耐受性，并以两名患者的剂量和方案被认为是安全的剂量和方案：

队列1将由患有FDA批准的ICI治疗的选定肿瘤患者组成，并在先前的抗编程死亡1（PD-1）或抗编程的死亡辅助素体1（PD-L1）治疗后进展结合全身疗法。

队列2将由没有任何FDA批准的ICI治疗的肿瘤患者组成，并且可能接受或可能未接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗。包括该队列的理由是测试LTX-315内注射LTX-315的能力，通过在肿瘤内引起细胞溶解，将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”。

• Camilio KA，Rekdal O，SveinbjörnssonB。LTX-315（ONCOPORE™）：短的合成抗癌肽和新型免疫治疗剂。 OncoMumumumology。 2014年6月25日； 3：E29181。 2014年环保。
• SveinbjørnssonB，Camilio KA，Haug BE，Rekdalø。 LTX-315：一种重新编程肿瘤微环境的第一类溶瘤肽。 Future Med Chem。 2017年8月; 9（12）：1339-1344。 doi：10.4155/fmc-2017-0088。 Epub 2017年5月11日。
• Jebsen NL，Apelseth TO，Haugland HK，Rekdalø，Patel H，Gjertsen BT，JøssangDE。在用肿瘤内注射肿瘤肽LTX-315治疗的年轻妇女中，在胸腔壁的desmoid肿瘤中增强了T淋巴细胞的浸润：病例报告。 J Med CaseRep。2019Jun 10; 13（1）：177。 doi：10.1186/s13256-019-2088-6。
• Spicer J，Marabelle A，Baurain JF，Jebsen NL，JøssangDE，Awada A，Kristeleit R，Loirat D，Lazaridis G，Jungels C，Jungels C，Brunsvig P，Nicolaisen B，Nicolaisen B，Saunders A，Saunders A，Patel H，Patel H，Galon J，Galon J，Galon J，Hermitte F，Camilio Ka，Camilio Ka Ka ，Mauseth B，Sundvold V，SveinbjørnssonB，Rekdalø。在实体瘤患者的溶瘤肽LTX-315的I剂量I期试验中，安全性，抗肿瘤活性和T细胞反应。 Clin Cancer Res。 2021年5月15日； 27（10）：2755-2763。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-20-3435。 EPUB 2021 2月4日。

纳入标准：

1. 在组织学上证实，有以下1种癌症类型：

   队列1（患有FDA批准的ICI治疗的选定肿瘤患者，并在先前的抗PD-1或抗PD-L1治疗后，单独或与全身治疗结合使用后进展）。

   对于拒绝以前的特定肿瘤类型指示的先前护理标准治疗的患者，在研究参与之前，应在研究电子病例报告表（ECRF）中清楚地记录了患者拒绝其疾病标准治疗的原因。除了符合以下相关标准外，同类1中的所有患者都必须接受抗PD1或抗PD-L1。

   1. 黑色素瘤 - 不可切除或转移性疾病的患者在转移性环境中至少是一条全身治疗的难治性或已复发的患者。有资格且适合BRAF抑制剂疗法的BRAF突变患者在入学之前应接受特定的BRAF抑制剂治疗。拒绝BRAF抑制剂疗法的患者也有资格进行这项研究。
   2. 三阴性乳腺癌 - 表达PD-L1的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，如下所述，它是对至少2个先前标准的全身治疗标准疗程，或者在下面所述复发，或者患者拒绝了或不符合条件/适合此类疗法：

   一世。 Patients should have received at least 2 lines of chemotherapy (in the metastatic setting) containing 1 or more of the following agents: doxorubicin, epirubicin, pegylated liposomal doxorubicin, docetaxel, paclitaxel, albumin-bound paclitaxel (Abraxane), atezolizumab, gemcitabine, vinorelbine ，葡萄蛋白细胞，卡素，ixabepilone（ixempra）Eribulin，铂金。

   ii。如果患者患有种系BRCA突变并接受了PARP抑制剂，则将其算作1系化疗。

   C。非小细胞肺癌（NSCLC） - 患有至少2条化疗（在转移性环境中）的疾病患者，或者患者拒绝或不符合条件/不适合这种治疗。

   一世。一条线应该是基于铂的方案。

   ii。一条线应与国家综合癌症网络（NCCN）通过突变进行授予治疗。

   d。尿路上皮癌 - 患有局部晚期或转移性疾病的患者对至少2条全身疗法（在转移性环境中）难治性，或者患者拒绝或不符合条件/适合于这种治疗。如果患者有资格接受基于顺铂的治疗，则一条线应为基于顺铂的方案。

   e。微卫星不稳定性高或缺乏不匹配修复（DMMR）固体癌 - 患有不可切除或转移性疾病的患者，在全身治疗后（转移性环境）进展。结直肠癌的患者必须接受氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康。

   F。表达PD-L1的胃或胃癌腺癌癌 - 复发性，局部晚期或转移性疾病的患者表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥1），对以下疗法（转移性环境）或患者拒绝或不符合条件/适合这种治疗：

   一世。两种或多种化学疗法，包括至少含氟嘧啶和含量的化学疗法，以及

   ii。如果适当，HER2/NEU靶向疗法

   G。肝细胞癌 - 对索拉非尼难治的患者（在转移性环境中）或患者拒绝或不符合条件/适合这种治疗。

   H。肾细胞癌 - 患有晚期疾病的患者，至少一条全身治疗（在转移性环境中）进展。

   一世。默克尔细胞癌 - 转移性默克尔细胞癌患者，在至少1条全身疗法（转移性环境中）患有进行性疾病。

   j。头部和颈部鳞状细胞癌 - 患有治愈性并接受以下疗法的放疗的难治性，复发性或转移性疾病的患者（除非有资格或患者拒绝治疗）：

   一世。至少有1个基于铂基的化疗，用于复发或转移性环境，以及

   ii。至少有1个Afatinib课程。

   k。小细胞肺癌 - 对至少1系基于铂的化学疗法和其他先前治疗方案（在转移性环境中）的患者，或者拒绝或不符合资格/适合这种治疗的患者。

   l。表达PD -L1（CPS≥10）的食道的鳞状细胞癌 - 复发性，局部晚期或转移性疾病的患者，要么对至少1个先前的全身疗法（转移性环境）或拒绝或拒绝或拒绝或拒绝或已拒绝或已拒绝或已拒绝或已拒绝或已拒绝或不符合条件/适合这种治疗。

   m。表达PD -L1（CPS≥1）的宫颈癌 - 复发性或转移性疾病的患者，对至少一条全身治疗（转移性环境）是难治或进展的。

   队列2（患有未经FDA批准的ICI治疗的肿瘤患者，并且可能已经接受了抗PD-1或抗PD-L1疗法的情况或可能未接受）。

   n。队列2中的患者应在护理标准抗癌治疗后进展。

   对于1和2的队列：

   • 最近的全身治疗线后，患者应该患有放射性疾病。
   • 抗PD-1或抗PD-L1不必是最近的治疗方法。
2. 不适合进一步放疗或手术进行癌症治疗的疾病。
3. 至少有1个浅表非持球肿瘤病变，可通过皮肤，皮下或肌肉内途径进行注射。请注意，如果淋巴结呈浅表性，则可以选择具有转移性疾病的淋巴结进行注射，但如果没有深处，则可以选择。不得选择内脏病变进行注射。在研究人员认为，在对LTX-315注射的局部反应时，病变不得靠近气道，定义为足够近以危及患者的安全性（例如，如果这种反应具有潜力，则干扰吞咽或导致呼吸道出血）。选择进行注射的病变的大小必须≥0.5cm，最长的直径≤3cm。对于较大的病变，在入学前需要获得赞助商和医疗监测仪的批准。
4. 根据RECIST版本1.1，至少可以评估1个可测量的肿瘤病变，该版本未计划注射LTX-315。这种未注射肿瘤的位置可能是浅表，深处或内脏的。
5. 预期寿命≥3个月。
6. 是18岁或以上的男性或女性。
7. 具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1。
8. 具有高于机构正常下限（通过回声扫描评估）的LVEF。

9. 满足以下实验室要求：

   1. 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/l
   2. 绝对淋巴细胞计数高于机构的正常下限
   3. 血小板计数≥75×109/L
   4. 血红蛋白≥9.0g/dL
   5. 凝血酶原时间/国际归一化比率≤机构正常上限（ULN）
   6. 血清总胆红素≤ULN（胆红素总≤2×ULN如果与肝胆转移或吉尔伯特综合征相关）
   7. 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤2.5×uln（如果存在肝转移或肝细胞癌）
   8. 使用Cockcroft-Gault公式计算出肌酐清除率≥30mL/min。
10. 愿意并且能够遵守协议，并同意返回临床站点进行后续访问和检查。
11. 愿意接受肿瘤活检程序。
12. 充分了解这项研究，并签署了知情同意书。
13. 愿意使用协议规定的避孕措施。有生育潜力的女性患者及其性活跃的伴侣必须同意使用2种高效的避孕形式，从筛查访问开始，整个研究过程中，以及在最后一次剂量的pembrolizumab或pembrolizumab或在最后剂量的LTX-315之后至少180天，以更长的为准。患有孕妇或生育潜力的伴侣的男性患者必须使用筛查访问，整个研究的过程以及最后一次pembrolizumab剂量后至少120天，或者至少在上一次剂量之后的180天后至少120天LTX-315的剂量，以较长者为准。一名妇女被认为具有生育潜力，即，肥沃，在初潮之后，直到成为绝经后，除非永久无菌。
14. 女性患者不得怀孕或母乳喂养。育儿潜力的女性患者在筛查期间和第1天必须产生负妊娠测试。

排除标准：

1. 调查员认为，肿瘤负担过大。
2. 已知的唯一骨转移或脑转移。
3. 有脑血管或心脏疾病的病史（例如，III类或IV级纽约心脏协会心力衰竭），在短暂性低语发作后会特别有后遗症的风险。
4. 具有明显的QT间隔/QTCF的基线延长（例如，重复证明QTC间隔> 480 ms [CTCAE 1级]）。
5. 目前正在服用免疫抑制剂（有关示例，请参见附录）。需要皮质类固醇的患者应在研究药物给药前至少2周服用稳定的剂量（每天泼尼松或同等剂量最多10毫克）。还允许局部皮质类固醇。

6. 有系统性自身免疫性疾病的病史，需要在第1天前3个月内进行抗炎或免疫抑制治疗，但以下例外：

   1. 自身免疫性甲状腺炎' target='_blank'>甲状腺炎史的患者符合条件，只要患者需要甲状腺激素替代疗法，并且疾病稳定≥1岁。
   2. 患有良好控制的I型糖尿病患者（研究人员认为）有资格。
7. 过敏或对氯苯胺或同等H1拮抗剂，甲苯胺或同等H2拮抗剂或Montelukast的患者。
8. 对另一种单克隆抗体有严重的超敏反应史；正在接受免疫抑制疗法；具有与单克隆抗体治疗的严重免疫相关反应病史，该抗体被定义为需要皮质类固醇治疗（> 10 mg/day泼尼松或同等学历）> 12周的任何≥3级毒性。
9. 过去的肺炎≥3级。
10. 对Pembrolizumab或Pembrolizumab SMPC中列出的任何摄取因素具有已知的超敏反应。

11. 还有其他任何严重的疾病或医疗状况，例如但不限于：

    1. 不受控制的感染或需要全身性抗生素的感染
    2. 不受控制的心力衰竭：III级或IV纽约心脏协会
    3. 不受控制的全身或胃肠道炎症条件
    4. 已知的骨髓发育不全
    5. HIV/免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征或活性乙型肝炎或C（基于血清学）的阳性测试史；阳性血清学将通过病毒负荷测试确认。符合治疗的HIV治疗的患者和病毒载量检测结果与治疗的HIV一致，以及患有无法检测到的病毒载荷测试结果的丙型肝炎或C患者符合条件。
    6. 现有肥大症的病史。
12. 在第1天前4周内接受了外部放疗或细胞毒性化学疗法，或者没有恢复（允许NCI-CTCAE级≤1；允许任何级别的脱发，并允许AES的外周神经病）从AES中获得AES。在第1天前4周以上的药物允许在第1天前4周内进行姑息放疗对非目标病变。
13. 由于此类药物在第1天之前超过4周，在第1天前4周内接受了癌症免疫疗法，或者没有从AES（到NCI-CTCAE级≤1级）中恢复过来。
14. 已经在第1天前4周内收到了一种研究药物，或者计划在治疗期间或治疗后接受一种。
15. 预计在研究期间需要进行任何其他抗癌疗法或免疫疗法。