• 通过3-5级毒性与先进治疗研究产品（ATIMP）[时间范围：28天]评估的毒性。
  使用常见的不良事件术语标准（CTCAE）V5.0和美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性工具评估的3-5级毒性的发生率
• 通过生成的治疗产品数量评估的制造汽车T细胞的可行性[时间范围：30天]
  通过产生的治疗产物数量评估的适当的合理学收集和产生CAR T细胞的可行性。

这是一项1阶段滚动6试验设计，评估了单独使用新型BCMA嵌合抗原受体（CAR）的安全性，并在三重耐火骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤的患者中设计为共表达BCMA CAR和CD19 CAR的CAR T细胞。

该研究将评估产生这些高级治疗研究产品（ATIMP）的可行性，管理CAR T细胞的安全性（单独使用BCMA或与CD19共表达），以及CAR T细胞在给药后将其植入，扩展和持久的良好三重难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤的患者。

这是一项1阶段滚动6试验设计，可评估单独使用新型BCMA汽车的安全性和设计为共表达BCMA CAR和CD19 CAR的汽车T细胞的安全性，并在三重难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤的患者中进行了CD19 CAR。

队列1在150和450x10^6细胞中评估BCMA CAR。然后，队列1的最大耐受剂量（MTD）将确定组合2中的BCMA/CD19 CAR的起始剂量2.对于1＆2，只有在0/3或≤1/6患者体验A时，只能认为剂量可耐受性。剂量限制毒性（DLT）。

下面概述了审判给药的摘要：

队列1（BCMA CAR-T细胞）

• 剂量1：150x10^6 BCMA CAR-T细胞
• 剂量2：450x10^6 BCMA CAR-T细胞

队列2（BCMA/CD19 CAR-T细胞）

• 剂量1：75x10^6 BCMA和CAT19 CAR-T细胞
• 剂量2：150x10^6 BCMA和CAT19 CAR-T细胞
• 剂量3：450x10^6 BCMA和CAT19 CAR-T细胞

• 生物学：BCMA汽车T细胞
  注入ATIMP：BCMA CAR T细胞
• 生物学：BCMA/CD19 CAR T细胞
  注入ATIMP：BCMA/CD19 CAR T细胞

• 实验：队列1：BCMA CAR T细胞
  高级治疗研究产品（ATIMP）的治疗：BCMA CAR T细胞
  干预：生物学：BCMA CAR T细胞
• 实验：队列2：BCMA/CD19 CAR T细胞
  高级治疗研究产品（ATIMP）的治疗：BCMA/CD19 CAR T细胞
  干预：生物学：BCMA/CD19 CAR T细胞

纳入标准：

1. 年龄≥18
2. 复发/难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤
3. 分泌疾病：PP≥5G/L和/或SFLC≥100mg/L的光链具有异常K：L比率。

4. ≥2先验疗法和三重难治性IE耐火

   1. 列纳略胺
   2. PI（蛋白酶体抑制剂）
   3. 抗CD38抗体
5. 以前已收到或不适合ASCT
6. 对最后一道治疗的难治性（至少没有达到PR，并在最后剂量或至少达到PR的60天内进展，但在最后剂量的6个月内进展）
7. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0/1
8. 肌酐清除率（CRCL）≥60ml/min，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1x10^9/L，血小板（PLT）≥50x10^9/L，血红蛋白（Hb）≥80/L，淋巴细胞计数≥0.3x10^9 /l
9. 没有基于BCMA表达的选择
10. 患者必须重30公斤
11. 协议进行妊娠试验，使用足够的避孕（如果适用）
12. 书面知情同意

排除标准：

1. 先前诊断全身轻链淀粉样变性
2. 将不包括研究或认可的基因疗法或细胞治疗产品或同种异体干细胞移植的治疗

3. 仅干细胞移植患者：

   • 在注册前的12个月内，同种异体干细胞移植
   • 中度/重度慢性GVHD（NIH共识标准）需要免疫抑制治疗和/或全身类固醇
4. 空气上的氧饱和度≤90％
5. 患有临床意义，不受控制的心脏病或最近（6个月内）心脏事件的患者
6. 左心室射血分数<50％（回声或MUGA）
7. 校正的QT间隔（QTC）> ECG上的470毫秒
8. 不受控制的心律失常（不排除速率控制心房颤动的患者）
9. 深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞的病史或证据，需要在预处理时进行持续的治疗性抗凝治疗
10. 需要透析或肌酐清除率<60ml/min的慢性肾功能不全
11. 患有明显肝病的患者：丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶≥3X上极限（ULN）或总胆红素≥25umol/L（1.5mg/dl），除了吉尔伯特综合征或终端liver疾病的证据（例如腹水，肝脑病）将被排除在外
12. 在过去3个月中进行任何主要手术干预的患者，允许椎骨塌陷的水泥增强
13. 活性胃肠道出血的患者
14. 需要治疗的活性传染性细菌或病毒疾病的患者将被排除在外
15. MM已知活跃的中枢神经系统参与。临床相关的中枢神经系统病理病史或存在，例如癫痫，减轻，失语症，中风，在入学前3个月内，严重的脑损伤，痴呆症，帕金森氏病，小脑病，有机脑综合征，无控制的精神疾病或精神病
16. 每天以> 5 mg泼尼松龙（或同等）的剂量接受皮质类固醇的患者无法停止
17. 在CAR T细胞输注之前的最后3个月内，使用利妥昔单抗（或利妥昔单抗生物仿制药）
18. 需要免疫抑制的主动自身免疫性疾病
19. 其他肿瘤的过去或当前历史
20. 在淋巴结消退或白细胞术前的最后7天内接受了任何放疗。局部辐射到一个部位，例如随时允许骨痛
21. 在LD或白细胞术前7天内进行任何抗肌瘤疗法的患者
22. 无法耐受性刻画
23. 预期寿命<3个月
24. 怀孕或母乳喂养的妇女
25. 已知对白蛋白或DMSO过敏

用于汽车T细胞输注：

1. 需要全身性抗微生物疗法的活动感染，或在预定的CAR-T细胞输注前48小时内温度更高或等于38 C
2. 在预定的CAR-T细胞输注时需要补充氧气
3. 器官功能的临床恶化（肝功能或肾功能）超出了研究进入时设定的标准

• 通过3-5级毒性与先进治疗研究产品（ATIMP）[时间范围：28天]评估的毒性。
  使用常见的不良事件术语标准（CTCAE）V5.0和美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性工具评估的3-5级毒性的发生率
• 通过生成的治疗产品数量评估的制造汽车T细胞的可行性[时间范围：30天]
  通过产生的治疗产物数量评估的适当的合理学收集和产生CAR T细胞的可行性。

这是一项1阶段滚动6试验设计，评估了单独使用新型BCMA嵌合抗原受体（CAR）的安全性，并在三重耐火骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤的患者中设计为共表达BCMA CAR和CD19 CAR的CAR T细胞。

该研究将评估产生这些高级治疗研究产品（ATIMP）的可行性，管理CAR T细胞的安全性（单独使用BCMA或与CD19共表达），以及CAR T细胞在给药后将其植入，扩展和持久的良好三重难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤的患者。

这是一项1阶段滚动6试验设计，可评估单独使用新型BCMA汽车的安全性和设计为共表达BCMA CAR和CD19 CAR的汽车T细胞的安全性，并在三重难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤的患者中进行了CD19 CAR。

队列1在150和450x10^6细胞中评估BCMA CAR。然后，队列1的最大耐受剂量（MTD）将确定组合2中的BCMA/CD19 CAR的起始剂量2.对于1＆2，只有在0/3或≤1/6患者体验A时，只能认为剂量可耐受性。剂量限制毒性（DLT）。

下面概述了审判给药的摘要：

队列1（BCMA CAR-T细胞）

• 剂量1：150x10^6 BCMA CAR-T细胞
• 剂量2：450x10^6 BCMA CAR-T细胞

队列2（BCMA/CD19 CAR-T细胞）

• 剂量1：75x10^6 BCMA和CAT19 CAR-T细胞
• 剂量2：150x10^6 BCMA和CAT19 CAR-T细胞
• 剂量3：450x10^6 BCMA和CAT19 CAR-T细胞

• 生物学：BCMA汽车T细胞
  注入ATIMP：BCMA CAR T细胞
• 生物学：BCMA/CD19 CAR T细胞
  注入ATIMP：BCMA/CD19 CAR T细胞

• 实验：队列1：BCMA CAR T细胞
  高级治疗研究产品（ATIMP）的治疗：BCMA CAR T细胞
  干预：生物学：BCMA CAR T细胞
• 实验：队列2：BCMA/CD19 CAR T细胞
  高级治疗研究产品（ATIMP）的治疗：BCMA/CD19 CAR T细胞
  干预：生物学：BCMA/CD19 CAR T细胞

纳入标准：

1. 年龄≥18
2. 复发/难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤
3. 分泌疾病：PP≥5G/L和/或SFLC≥100mg/L的光链具有异常K：L比率。

4. ≥2先验疗法和三重难治性IE耐火

   1. 列纳略胺
   2. PI（蛋白酶体抑制剂）
   3. 抗CD38抗体
5. 以前已收到或不适合ASCT
6. 对最后一道治疗的难治性（至少没有达到PR，并在最后剂量或至少达到PR的60天内进展，但在最后剂量的6个月内进展）
7. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0/1
8. 肌酐清除率（CRCL）≥60ml/min，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1x10^9/L，血小板（PLT）≥50x10^9/L，血红蛋白（Hb）≥80/L，淋巴细胞计数≥0.3x10^9 /l
9. 没有基于BCMA表达的选择
10. 患者必须重30公斤
11. 协议进行妊娠试验，使用足够的避孕（如果适用）
12. 书面知情同意

排除标准：

1. 先前诊断全身轻链淀粉样变性
2. 将不包括研究或认可的基因疗法或细胞治疗产品或同种异体干细胞移植的治疗

3. 仅干细胞移植患者：

   • 在注册前的12个月内，同种异体干细胞移植
   • 中度/重度慢性GVHD（NIH共识标准）需要免疫抑制治疗和/或全身类固醇
4. 空气上的氧饱和度≤90％
5. 患有临床意义，不受控制的心脏病或最近（6个月内）心脏事件的患者
6. 左心室射血分数<50％（回声或MUGA）
7. 校正的QT间隔（QTC）> ECG上的470毫秒
8. 不受控制的心律失常（不排除速率控制心房颤动的患者）
9. 深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞的病史或证据，需要在预处理时进行持续的治疗性抗凝治疗
10. 需要透析或肌酐清除率<60ml/min的慢性肾功能不全
11. 患有明显肝病的患者：丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶≥3X上极限（ULN）或总胆红素≥25umol/L（1.5mg/dl），除了吉尔伯特综合征或终端liver疾病的证据（例如腹水，肝脑病）将被排除在外
12. 在过去3个月中进行任何主要手术干预的患者，允许椎骨塌陷的水泥增强
13. 活性胃肠道出血的患者
14. 需要治疗的活性传染性细菌或病毒疾病的患者将被排除在外
15. MM已知活跃的中枢神经系统参与。临床相关的中枢神经系统病理病史或存在，例如癫痫，减轻，失语症，中风，在入学前3个月内，严重的脑损伤，痴呆症，帕金森氏病，小脑病，有机脑综合征，无控制的精神疾病或精神病
16. 每天以> 5 mg泼尼松龙（或同等）的剂量接受皮质类固醇的患者无法停止
17. 在CAR T细胞输注之前的最后3个月内，使用利妥昔单抗（或利妥昔单抗生物仿制药）
18. 需要免疫抑制的主动自身免疫性疾病
19. 其他肿瘤的过去或当前历史
20. 在淋巴结消退或白细胞术前的最后7天内接受了任何放疗。局部辐射到一个部位，例如随时允许骨痛
21. 在LD或白细胞术前7天内进行任何抗肌瘤疗法的患者
22. 无法耐受性刻画
23. 预期寿命<3个月
24. 怀孕或母乳喂养的妇女
25. 已知对白蛋白或DMSO过敏

用于汽车T细胞输注：

1. 需要全身性抗微生物疗法的活动感染，或在预定的CAR-T细胞输注前48小时内温度更高或等于38 C
2. 在预定的CAR-T细胞输注时需要补充氧气
3. 器官功能的临床恶化（肝功能或肾功能）超出了研究进入时设定的标准