• 新辅助治疗的安全性[时间范围：36个月（整个研究）]
  使用国家癌症研究所确定的安全概况 - 不良事件的共同术语标准（NCI -CTC AE）分级量表版本5。不利事件将通过其强度和严重性来描述
• 手术并发症发生率（术后发病率）[时间范围：Sugery后1个月]
  将根据修改后的Clavien Dindo评分评估手术并发症（术后发病率）的速度（术后发病率）
• R0切除率的患者率[时间范围：36个月]
  R0切除患者的百分比
• 主要病理缓解率[时间范围：36个月]
  患有重大病理反应的患者百分比（≤10％残留活肿瘤）
• 无复发生存（RFS）[时间范围：36个月]
  RFS定义为从首次研究治疗管理日期到首次复发之日起的时间
• 注射新挥发症pembrolizumab后4周，总反应率（ORR）[时间范围：初次研究治疗注射后4周]
  根据Recist v1.1，新辅助pembrolizumab后1个月（完全反应或部分反应）患有客观反应的患者百分比（完全反应）。
• 林奇综合征谱中的第二癌率[时间范围：36个月]
  第二癌患者百分比
• 总体生存（OS）[时间范围：从36个月开始]
  OS，从初次研究治疗管理的日期到因任何原因而死亡的日期定义。
• 复发后无进展生存期（PFS）[时间范围：36个月]
  PFS定义为从第一次记录的复发日期到记录的进展日期。
• 生活质量（QOL）[时间范围：基线，手术前和纳入后5个月时]
  QOL，使用EORTC QLQ-C30进行评估

该试验是一项多中心，四局，前瞻性，II期试验，在未经治疗的MSI/DMMR癌或EBV+胃癌的患者中进行，旨在评估ICI（免疫检查点抑制剂）的安全性和疗效，作为新juveant抑制剂在这些新杂音治疗中的疗效病人。

我们假设免疫检查点抑制剂（ICPI）将从早期阶段受益于MSI/DMMR肿瘤。我们假设这种新辅助治疗将提高反应率，甚至提供高病理完全反应和延长患者的生存率。

我们预计子宫内膜，结直肠癌和胃癌是最频繁的招募，并构建了我们的统计假设，并在这三种癌症中得到结果。但是，可以包括其他局部MSI/DMMR肿瘤的患者。

治疗计划：

根据最近的产品特征摘要（SPC），术前的pembrolizumab将在400 mg的剂量下以静脉注射（IV）为30分钟。计划手术前6周将服用一次剂量，尽可能接近纳入，并在标准访问期间（手术，麻醉或其他）时进行。

根据标准习惯，将在pembrolizumab注射后的第6周进行手术。

根据调查人员的决定，将进行辅助治疗，具体取决于术前治疗的结果和耐受性以及患者接受有关其一般术后疾病的治疗的能力。

统计分析：

这项研究总共将注册120名患者

因此，用A'Hern的单阶段II阶段设计进行了类比评估样品尺寸，P0 = 25％，P1 = 50％和85％的功率，导致同队最多包括30名患者。

连续的贝叶斯设计将用于允许对主要终点的连续监视并逐渐更新知识。

对于每个队列，在前10名患者（即手术后）和每10名患者进行6周的随访后，计划进行临时分析。

如果有高后概率（≥90％），则建议提前停止，并观察到病理反应率低于50％的数据。

数据输入，数据管理和研究监控：

在整个研究中，所有有关患者的数据都将记录在电子病例报告表（ECRF）中。严重的不良事件（SAE）和特定兴趣的不利事件（AESI）报告也将通过电子邮件和/或传真基于纸质。

赞助商将进行研究监测，并将帮助研究人员按照临床试验方案，良好的临床实践（GCP）和地方法律要求进行研究。

• 局部可切除肿瘤
• MSI/DMMR或EBV阳性胃癌

• 实验：队列结直肠癌（CRC）
  手术前的pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab
• 实验：群体胃癌
  手术前的pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab
• 实验：队列子宫内膜癌
  手术前的pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab
• 实验：队列其他癌症
  手术前的pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab

纳入标准

I1。签署知情同意当天的年龄≥18岁。

i2。四个队列之一中包括局部可切除肿瘤：

• 结直肠癌或
• 胃癌或
• 子宫内膜癌或
• 其他肿瘤类型（其他队列）。

i3。 MSI/DMMR通过免疫组织化学（IHC）[MMR蛋白表达]和聚合酶链反应（PCR）[两种技术]建立，并由协调员的团队验证。

MMR和/或MSI肿瘤将使用具有四种抗体（抗MLH1，抗MSH2，抗MSH6和抗PMS2）和PCR（建议使用pentaplex面板：BAT-25，BAT-26，NR--26，NR-- NR--筛选之前21，NR-24和NR-27）。 IHC单独使用MLH1和PMS2 /或MSH2和MSH6 /或MSH6 /或MSH6 /或MSH6 /或MSH6 /或PMS2蛋白质染色表明DMMR，在PCR上分析的5个微磷灰石标记物中具有≥2个不稳定标记的肿瘤（BAT25，BAT26，NR26，NR21，NR24和NR24，NR24，NR24，NR24，NR24，NR24 ）证明MSI/DMMR。

或EBV阳性胃癌。 EBV阳性将由Eber（EBV编码的小RNA）原位杂交（ISH）（Eber-PNA Envision Envision Flex探针（DAKO））评估。将记录染色强度（弱，中度或强烈）和阳性细胞的百分比。在至少5％的肿瘤细胞中显示核染色的病例将被认为是EBV感染的阳性。

i4。东部合作肿瘤组生态绩效状态（PS）在纳入前7天内0比1。

i5。在学习治疗开始前10天内，有足够的骨髓，肝和肾功能，与：

• 血红蛋白≥9g/dL或≥5.6mmol/l，中性粒细胞≥1.0x 109/l，血小板≥100x 109/l，，
• 肌酐≤1.5x的正常（ULN）或计算出的肌酐清除率≥50mL/min/1.73m²使用MDRD或CKD-EPI公式，
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3x ULN，总胆红素≤1.5x ULN（或胆红素总水平> 1.5×ULN的患者的直接胆红素≤ULN）。
• 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或激活的部分凝血蛋白（APTT）接受抗凝剂的治疗范围内，就在抗凝剂的预期使用范围内。

i6。由医疗/健康保险覆盖。

i7。遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

i8。在研究过程中，育肥潜力接受有效的避孕措施或戒除异性恋活性的患者在最后一次pembrolizumab MK-3475辅助治疗或辅助化学疗法或手术性无菌后的6个月后4个月。有关批准的避孕方法，请参阅附录1。

i9。签名和日期IRB/IE批准的知情同意书。

排除标准：

E1。 MSS/PMMR肿瘤。

E2。转移性疾病。

E3。在400个细胞/mm3以下的CD4计数的HIV阳性。

E4。活性丙型肝炎病毒（HBV），在纳入或丙型肝炎病毒（HCV）感染之前由丙型肝炎表面抗原[HBSAG]定义。

E5。在过去的两年中需要全身治疗的活动性全身性自身免疫性疾病（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素）不被视为一种全身治疗的形式，因此被允许。

E6。间质性肺部疾病。

E7。需要全身性皮质类固醇治疗或当前肺炎的先验（非感染）肺炎。

E8。对另一种单克隆抗体的严重超敏反应的病史。

E9。在纳入前的最后两个月内接受了免疫抑制疗法或接受皮质类固醇（剂量超过每天10 mg的泼尼松同等剂量）。

E10。主动感染。

E11。纳入前2周内放疗。患者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。

E12。在研究药物的第一个剂量之前30天内实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

E13。活性结核病的已知史（结核芽孢杆菌）

E14。已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰研究要求的合作。

E15。孕妇或母乳喂养的妇女或患者期望在预计的研究期限内怀孕或父亲孩子，从最后一次研究治疗后的4个月开始进行筛查。

E16。需要辅导或策展人身份的患者。

E17。正在进行的另一种癌症的抗癌治疗（在激素治疗时将与协调员讨论）。

• 新辅助治疗的安全性[时间范围：36个月（整个研究）]
  使用国家癌症研究所确定的安全概况 - 不良事件的共同术语标准（NCI -CTC AE）分级量表版本5。不利事件将通过其强度和严重性来描述
• 手术并发症发生率（术后发病率）[时间范围：Sugery后1个月]
  将根据修改后的Clavien Dindo评分评估手术并发症（术后发病率）的速度（术后发病率）
• R0切除率的患者率[时间范围：36个月]
  R0切除患者的百分比
• 主要病理缓解率[时间范围：36个月]
  患有重大病理反应的患者百分比（≤10％残留活肿瘤）
• 无复发生存（RFS）[时间范围：36个月]
  RFS定义为从首次研究治疗管理日期到首次复发之日起的时间
• 注射新挥发症pembrolizumab后4周，总反应率（ORR）[时间范围：初次研究治疗注射后4周]
  根据Recist v1.1，新辅助pembrolizumab后1个月（完全反应或部分反应）患有客观反应的患者百分比（完全反应）。
• 林奇综合征谱中的第二癌率[时间范围：36个月]
  第二癌患者百分比
• 总体生存（OS）[时间范围：从36个月开始]
  OS，从初次研究治疗管理的日期到因任何原因而死亡的日期定义。
• 复发后无进展生存期（PFS）[时间范围：36个月]
  PFS定义为从第一次记录的复发日期到记录的进展日期。
• 生活质量（QOL）[时间范围：基线，手术前和纳入后5个月时]
  QOL，使用EORTC QLQ-C30进行评估

该试验是一项多中心，四局，前瞻性，II期试验，在未经治疗的MSI/DMMR癌或EBV+胃癌的患者中进行，旨在评估ICI（免疫检查点抑制剂）的安全性和疗效，作为新juveant抑制剂在这些新杂音治疗中的疗效病人。

我们假设免疫检查点抑制剂（ICPI）将从早期阶段受益于MSI/DMMR肿瘤。我们假设这种新辅助治疗将提高反应率，甚至提供高病理完全反应和延长患者的生存率。

我们预计子宫内膜，结直肠癌和胃癌是最频繁的招募，并构建了我们的统计假设，并在这三种癌症中得到结果。但是，可以包括其他局部MSI/DMMR肿瘤的患者。

治疗计划：

根据最近的产品特征摘要（SPC），术前的pembrolizumab将在400 mg的剂量下以静脉注射（IV）为30分钟。计划手术前6周将服用一次剂量，尽可能接近纳入，并在标准访问期间（手术，麻醉或其他）时进行。

根据标准习惯，将在pembrolizumab注射后的第6周进行手术。

根据调查人员的决定，将进行辅助治疗，具体取决于术前治疗的结果和耐受性以及患者接受有关其一般术后疾病的治疗的能力。

统计分析：

这项研究总共将注册120名患者

因此，用A'Hern的单阶段II阶段设计进行了类比评估样品尺寸，P0 = 25％，P1 = 50％和85％的功率，导致同队最多包括30名患者。

连续的贝叶斯设计将用于允许对主要终点的连续监视并逐渐更新知识。

对于每个队列，在前10名患者（即手术后）和每10名患者进行6周的随访后，计划进行临时分析。

如果有高后概率（≥90％），则建议提前停止，并观察到病理反应率低于50％的数据。

数据输入，数据管理和研究监控：

在整个研究中，所有有关患者的数据都将记录在电子病例报告表（ECRF）中。严重的不良事件（SAE）和特定兴趣的不利事件（AESI）报告也将通过电子邮件和/或传真基于纸质。

赞助商将进行研究监测，并将帮助研究人员按照临床试验方案，良好的临床实践（GCP）和地方法律要求进行研究。

• 局部可切除肿瘤
• MSI/DMMR或EBV阳性胃癌

• 实验：队列结直肠癌（CRC）
  手术前的pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab
• 实验：群体胃癌
  手术前的pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab
• 实验：队列子宫内膜癌' target='_blank'>子宫内膜癌
  手术前的pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab
• 实验：队列其他癌症
  手术前的pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab

纳入标准

I1。签署知情同意当天的年龄≥18岁。

i2。四个队列之一中包括局部可切除肿瘤：

• 结直肠癌或
• 胃癌或
• 子宫内膜癌' target='_blank'>子宫内膜癌或
• 其他肿瘤类型（其他队列）。

i3。 MSI/DMMR通过免疫组织化学（IHC）[MMR蛋白表达]和聚合酶链反应（PCR）[两种技术]建立，并由协调员的团队验证。

MMR和/或MSI肿瘤将使用具有四种抗体（抗MLH1，抗MSH2，抗MSH6和抗PMS2）和PCR（建议使用pentaplex面板：BAT-25，BAT-26，NR--26，NR-- NR--筛选之前21，NR-24和NR-27）。 IHC单独使用MLH1和PMS2 /或MSH2和MSH6 /或MSH6 /或MSH6 /或MSH6 /或MSH6 /或PMS2蛋白质染色表明DMMR，在PCR上分析的5个微磷灰石标记物中具有≥2个不稳定标记的肿瘤（BAT25，BAT26，NR26，NR21，NR24和NR24，NR24，NR24，NR24，NR24，NR24 ）证明MSI/DMMR。

或EBV阳性胃癌。 EBV阳性将由Eber（EBV编码的小RNA）原位杂交（ISH）（Eber-PNA Envision Envision Flex探针（DAKO））评估。将记录染色强度（弱，中度或强烈）和阳性细胞的百分比。在至少5％的肿瘤细胞中显示核染色的病例将被认为是EBV感染的阳性。

i4。东部合作肿瘤组生态绩效状态（PS）在纳入前7天内0比1。

i5。在学习治疗开始前10天内，有足够的骨髓，肝和肾功能，与：

• 血红蛋白≥9g/dL或≥5.6mmol/l，中性粒细胞≥1.0x 109/l，血小板≥100x 109/l，，
• 肌酐≤1.5x的正常（ULN）或计算出的肌酐清除率≥50mL/min/1.73m²使用MDRD或CKD-EPI公式，
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3x ULN，总胆红素≤1.5x ULN（或胆红素总水平> 1.5×ULN的患者的直接胆红素≤ULN）。
• 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或激活的部分凝血蛋白（APTT）接受抗凝剂的治疗范围内，就在抗凝剂的预期使用范围内。

i6。由医疗/健康保险覆盖。

i7。遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

i8。在研究过程中，育肥潜力接受有效的避孕措施或戒除异性恋活性的患者在最后一次pembrolizumab MK-3475辅助治疗或辅助化学疗法或手术性无菌后的6个月后4个月。有关批准的避孕方法，请参阅附录1。

i9。签名和日期IRB/IE批准的知情同意书。

排除标准：

E1。 MSS/PMMR肿瘤。

E2。转移性疾病。

E3。在400个细胞/mm3以下的CD4计数的HIV阳性。

E4。活性丙型肝炎病毒（HBV），在纳入或丙型肝炎病毒（HCV）感染之前由丙型肝炎表面抗原[HBSAG]定义。

E5。在过去的两年中需要全身治疗的活动性全身性自身免疫性疾病（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素）不被视为一种全身治疗的形式，因此被允许。

E6。间质性肺部疾病。

E7。需要全身性皮质类固醇治疗或当前肺炎的先验（非感染）肺炎。

E8。对另一种单克隆抗体的严重超敏反应的病史。

E9。在纳入前的最后两个月内接受了免疫抑制疗法或接受皮质类固醇（剂量超过每天10 mg的泼尼松同等剂量）。

E10。主动感染。

E11。纳入前2周内放疗。患者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。

E12。在研究药物的第一个剂量之前30天内实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

E13。活性结核病的已知史（结核芽孢杆菌）

E14。已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰研究要求的合作。

E15。孕妇或母乳喂养的妇女或患者期望在预计的研究期限内怀孕或父亲孩子，从最后一次研究治疗后的4个月开始进行筛查。

E16。需要辅导或策展人身份的患者。

E17。正在进行的另一种癌症的抗癌治疗（在激素治疗时将与协调员讨论）。