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简要摘要： SARS-COV2大流行和由此产生的Covid-19感染导致急性呼吸遇险综合征（ARDS）的患者数量大大增加。 ARDS是一种严重的威胁生命的医疗状况，其特征是肺部炎症和液体。在ARDS中，没有可靠的疗法来减少液体泄漏（也称为肺水肿）。然而，最近的研究发现，伊马替尼增强了细胞屏障，并防止在炎症条件下肺部的液体泄漏，同时使免疫反应完好无损。研究者假设伊马替尼限制了由于19号而在ARDS中观察到的肺水肿，因此可能有助于逆转低氧呼吸衰竭并加速恢复。 该假设将通过进行随机，双盲，平行组，安慰剂对照的多中心临床研究，对90个机械通风的成年受试者进行COVID-19与COVID相关的ARDS的静脉内伊马替尼。 研究参与者将每天两次接受研究药物（伊马替尼或安慰剂）7天。使用PICCO导管（=脉冲轮廓心脏监测装置），将通过测量第1天和第4天之间的血管外肺水（IE肺水肿）差异来测试干预措施的影响。 其他测量结果将包括定期研究伊马替尼的安全性和药代动力学特性，以及炎症和细胞功能障碍的生物标志物。此外，通风，发病率和死亡率的参数将记录为次要结果指标。  显示详细说明 隐藏详细说明详细说明： 介绍 1.1 ARDS的背景是由于COVID-19 COVID-19的大流行导致了接受ICU的ARDS患者人数的意外增加，导致高发病和死亡率以及前所未有的医疗资源消费。 COVID-19是由冠状病毒（科学名称：SARS-COV-2）引起的，这是一种非细分，阳性的RNA病毒。尽管大多数SARS-COV-2感染都有无症状或温和的疾病（80％），但Covid-19在少数患者（20％）中，尤其是在老年患者或肺或心血管合并症患者中的病程有害。在这些情况下，COVID-19感染的特征是肺泡壁和广泛的肺毛细血管泄漏的损害。肺泡洪水导致氧扩散和严重的低氧呼吸衰竭受损。在中国注册表中，当需要侵入性机械通气或发生多器官故障时，这些COVID-19疾病的病例被归类为“严重”，或者“严重”。放射学成像表明与肺泡水肿一致的广泛的地面玻璃不透明性。 放射学和病理检查表明，关键的Covid-19感染紧密模仿急性呼吸遇险综合征（ARDS），这种疾病以各种侮辱对肺泡毛细血管膜损害。 ICU治疗的“关键” Covid-19患者的死亡率与ARDS患者的死亡率相当。在接受COVID-19感染医院的患者中，有17-35％的患者会出现ARDS，需要ICU入院甚至侵入性的机械通气（29-91％）。根据最近的评论，ICU患者的死亡率可能会达到15-20％（住院的患者）至40％。由于这些原因，当前的COVID-19大流行导致ARDS的发生率巨大增加，而均质的病因IE，SARS-COV2感染。 根据柏林定义，ARDS是“……一种急性弥漫性，炎症性肺损伤，导致肺血管通透性增加，肺部体重增加和充气肺组织的丧失……[患有缺氧和双侧放射线照相不相差，与静脉溶剂增加有关，增加生理死亡空间并降低肺合顺应性”。它的特征是急性发作，由于肺水肿而引起的双侧浸润在胸部成像上，尽管有机械通气，但由于肺水肿而导致严重的低氧血症。从病理生理上讲，ARDS是由涉及肺部肺泡上皮和血管内皮损伤的压倒性炎症过程引起的，该过程可能具有感染性和不感染的起源。 ARD的早期阶段的特征是由于血管通透性增加而导致富含蛋白质的液体肺泡洪水。然后，肺水肿会导致肺部不良的肺依从性，严重的低氧血症和双侧纤维的临床表现。它还导致I型细胞的肺泡上皮损伤，这进一步有助于肺水肿。尽管做出了数十年的努力，但目前尚无注册药物以靶向ARDS中的肺血管通透性。 当前对“关键”共同19患者的治疗包括支持措施，包括补充氧气，利尿剂和（非） - 无创机械通气。当前的指南为低氧血症患者开出了地塞米松和雷姆德西韦。尽管Remdesivir和Dexamethasone的靶向共同病毒复制和炎症性损伤的关键病理生理过程，但目前尚无药理学干预措施可证明逆转肺血管泄漏和水肿的好处。 1.2干预的基本原理早期研究表明，抗白血病药物伊马替尼在炎症刺激过程中有效并始终防止肺血管渗漏和肺泡水肿。 2008年，通过伊马替尼甲酸酯治疗广泛的肺水肿引起的急性呼吸衰竭患者，与急性呼吸衰竭本身以外的另一种指示。然而，伊马替尼治疗的开始（200mg/天）随后出人意料地快速逆转了呼吸衰竭。呼吸衰竭的逆转与放射学成像中肺水肿的降低相似，从而假设伊马替尼直接保护肺内皮屏障。伊马替尼的这种意外影响于2008年发表。该假设在一项广泛的临床前研究中进行了检验，评估了伊马替尼在多种情况下对内皮屏障功能的影响。这些研究表明，伊马替尼在炎症条件下使用几种类型的内皮细胞和各种炎症介质以及体内使用各种动物模型来保护内皮屏障。独立研究小组的几项研究证实了伊马替尼的保护作用。 在第一份病例报告和桥氨酸对内皮屏障的保护作用的临床前证据之后，伊马替尼（300mg/day）与一名独立医院的1例患者的急性呼吸衰竭的临床改善有关。此外，在调查人员医院的另外2名患者中，伊马替尼已被用于富有同情心的使用 - 在两种情况下，伊马替尼治疗（200-400mg/day），随后是血管泄漏和/或呼吸衰竭的逆转。尽管应谨慎解释这些病例，但它们始终提出伊马替尼对肺血管泄漏和/或呼吸衰竭的有益作用。迄今为止，已经发布了一份使用口服伊马替尼成功治疗Covid-19肺炎的病例报告。在内皮水平2-10μm处的伊马替尼的保护作用以与伊马替尼治疗的CML（2-5μm）的患者相当的浓度，表明伊马替尼的常规给药方案足以诱导其保护作用，这是可诱导的。在内皮屏障上。实际上，来自反杂化研究的初步数据评估了口服伊马替尼在COVID-19患者中的口服伊马替尼的影响，这表明，口服400mg/天的剂量足以达到上述目标水平。 基于观察结果，即伊马替尼对内皮屏障的最佳保护作用在2-10μm之间，以及静脉内伊巴替尼后先前的药代动力学研究，研究人员提出了200mg的给药方案200mg bid的给药方案。在先前的体外研究中发现的2-10μm范围。当前的研究将评估静脉内伊替尼对EVLWI测量的肺水肿的影响。在当前的研究中，有几个论点推动了静脉内伊替尼的使用：1）由于大多数ICU患者是插管，因此口服给药是次优的。 2）机械通风的ICU患者的肠道摄取通常由于肠道水肿而受损。 3）通过静脉给药，伊马替尼直接到达目标器官，即内皮，需要较低的给药和较少的副作用。研究人员的手册中提供了有关给药和给药途径的详细分析。 关于安全性，伊马替尼被证明对免疫反应有轻度或没有影响。尽管开发为白血病细胞，但伊马替尼几乎不会影响健康的白细胞，并且在接受伊马替尼治疗的患者的淋巴细胞中观察到正常的淋巴细胞反应。与当前方案特别相关，结果表明用伊马替尼治疗不会影响原发性病毒感染的控制。研究人员在健康的肺损伤志愿者模型中证明，伊马替尼不会影响健康人类受试者对LPS吸入的免疫反应。最后，对反杂化研究的首次临时分析，该研究测试了Covid-19患者的口服伊马替尼，该研究在患有低氧血症医院的患者中并未揭示纳入前140名患者后的安全问题。 总的来说，大量证据表明，伊马替尼是治疗SARS-COV2等ARDS肺并发症的理想候选者，因为它可以防止血管渗漏并降低低氧呼吸衰竭。当前的研究试图直接测量静脉内伊替尼对COVID-19 ARDS中肺血管泄漏的影响。 Covid-19提供了ARDS的同质原因，但是，可用的证据表明，由于其他原因引起的ARDS将对伊马替尼做出类似的反应。因此，对逆转肺血管泄漏的化合物的鉴定可能会超出COVID-19 ARDS，并为其他形式的ARDS提供首次处理。 目标 基本的： - 功效：与标准护理对限制与COVID-19与COVID相关ARDS的侵入性机械通风的受试者中限制血管外肺水的发展相比，静脉内伊替尼的作用。
次要： - 功效：评估静脉内伊替尼与标准护理对与COVID-19与COVID相关ARDS的机械通风受试者的患者结局相比的影响。
- 安全：评估静脉内伊马替尼的安全性和耐受性与具有COVID相关ARDS的机械通风受试者的护理标准相比
- 药代动力学：确定与COVID-19与ARDS的受试者中的伊马替尼药代动力学。
研究设计这是一项随机，双盲，平行组，安慰剂对照，多中心临床研究，将静脉内伊替尼梅赛酯与安慰剂与侵入性的机械通知的受试者与COVID-19与COVID-19的ARDS进行了比较。该研究将招募90名受试者（45名受试者/治疗组；请参见样本量计算）。在这项两臂研究中，符合条件的受试者将被随机分配以以1：1的比例接收伊马替尼或安慰剂。重要的是，如果招聘降至预定义的阈值以下（请参阅包含标准），则将包含扩展到全因ARDS。除了随机治疗安慰剂外，所有受试者还将接受局部治疗方案作为护理标准。在每个参与中心，标准治疗方案可能包括：COVID-19特异性药物（例如Remdesivir和Dexamethasone），低潮汐量通风，保守的流体管理和俯卧位置在持续的低PAO2/FIO2的情况下。 有关资格标准和结果指标，请参见单独的部分。 样本量计算该研究中纳入的受试者的数量为90，其中包括安慰剂组中的45名受试者和伊马替尼麦甲酸酯臂中的45名受试者。 使用公式进行样本量计算：Zα/2 -Zπ=（n/2）1/2 *（μ1-μ2）/σ，其中zα/2 -zπ= 2,8（α= 5％enπ = 80％）。第0天到第4天之间EVLWI中的变化（δ）是主要结果。研究人员预计基线EVLWI为17mL/kg，如前所述，适用于中期ARDS的患者。在安慰剂组中，基于协作组的先前文献，ΔEVLW第0天和第4天预计为0.5（μ1）。在伊马替尼组中，ΔEVLWI预计为-4（μ2）。这被认为是临床上相关的差异，因为在另一项临床研究中发现这种差异可以独立预测ARDS死亡率。预期的治疗效果基于临床前数据中观察到的伊马替尼效应：血管泄漏的降低25％。基于先前的EVLWI研究，ΔEVLWI的Sigma（σ）设置为7.0。使用上面的方程式，这将产生76名受试者/ARM的受试者。考虑到15％的辍学率，将总共招募90名受试者。 受试者的治疗 5.1研究产品/治疗受试者将经历1：1随机化以接受静脉内伊马替尼（200mg BID）或安慰剂7天。 5.2相互作用伊马替尼是CYP3A4和P-GP的底物。它抑制CYP3A4，CYP2D6和CYP2C9。 研究人群的最相关互动包括： •CYP3A4的强诱导。该研究对以下药物进行了矛盾：卡马西平，efavirenz，enzalutamide，苯巴比妥，苯苯二甲苯苯二甲酸苯胺，苯霉菌，甲米烷，米略烷，奈韦拉平，原酮，利法布丁，利法布蛋白，利福平。 - CYP3A4抑制。通常，伊马替尼对CYP3A4抑制相对不敏感，因为伊马替尼可能依赖于CYP3A4以外的其他酶来代谢。因此，不需要调整，但是记录ECRF中以下药物很重要：azoles。
- 伊马替尼可能会改变其他CYP3A4，CYP2D6和CYP2C9依赖性药物的浓度，包括抗凝剂，环孢菌素，辛伐他汀等。所有相关的共同用药都将被注册。
研究产品 6.1剂量和给药25毫升的IMP将在2小时内作为静脉输注。这对应于200mg伊马替尼（100mg/h）或25毫升安慰剂（12.5ml/h）的剂量。治疗将每天两次（每天400 mg总伊马替尼剂量）长达7天，或直到患者从重症监护中出院（如果更早）为止。 IMP的第一个剂量将在随机化后尽快发生在第1天。在早晨06：00-10：00和晚上18：00-22：00之间，应将IMP分隔12h（±2h）。在第1天，第一个IMP的剂量可以在04:00至12:00（08：00±4H）和16:00至24:00（20：00±4H）之间给药。第1天12:00之后开始治疗的患者应仅接受一剂IMP（16:00至24:00之间）。 随机化，盲和治疗分配随机化：在随机化之前，研究医师将检查所有包含和排除标准，并将这些标准进入基于Web的应用程序（Castor）。 PICCO导管的筛选和放置是作为递延同意程序的一部分进行的。对于符合资格标准的受试者，将要求患者的法律代表征得知情同意书（§11.2.2）。提供知情同意书后，受试者将被随机分为1：1接受安慰剂或伊马替尼。随机化将使用脚轮使用可变块大小，每个参与中心分层。药剂师将在分配药物之前检查相关的药物相互作用。 盲目：受试者，临床人员和研究人员将对研究药物失明。将保证盲目覆盖包含IMP的注射器，以便从外部看不到内容。 在以下任何情况下都允许违反代码： •在需要了解治疗分配的医疗紧急情况下对个人的治疗。 •如果怀疑发生意外的严重不良反应（SUSAR），如果需要治疗SUSAR，则受试者将不受欢迎。 •如果ICU员工 /研究人员意外暴露于研究药物。 安全报告 8.1临时停止，因为根据WMO的第10条第10条第10条的安全性，赞助商可能会暂停该研究，如果有足够的理由，该研究的延续会危害受试者的健康或安全。赞助商将通知获得认可的METC，而不会暂时停止，包括采取这种行动的原因。这项研究将被暂停，直到认可的METC做出进一步的积极决定。调查人员将注意所有受试者都被告知。 8.2 AES，SAE和SUSARS：由于疾病的性质，AES和SAE的发生率以及由于潜在状况而导致的死亡风险很高（通风ICU患者的医院死亡率为21％）。在ARDS患者进行的临床研究中，重要参数的变化频繁，包括血压和气体交换参数的暂时变化，实验室值和ECG值的偏差也是如此。 AE报告： 考虑到伊马替尼在covid-19-19（反旋转研究）中观察到的伊马替尼的安全性，鉴于基础疾病性质（即ARDS）固有的不良事件发生率（IE，ARDS），并定期记录生命体征和生命体征和血液和心电图参数是ECRF中的安全指标，研究人员建议不要以标准方式报告AE，除了以下事件： •在对比度检测到的肺栓塞增强了胸部CT，并没有导致肺部不稳定的循环。 •发生感染，需要开始抗生素治疗 •无生命的输注反应，包括但不限于皮疹。 SAE报告： 鉴于不良事件的高发生率（即潜在疾病的性质（即ARDS）），并给定伊马替尼的安全性，如在Covid-19-19肺炎（反旋转研究）中所观察到的，研究人员建议不报告所有严重的严重性事件为SAE。 将报告以下SAE： •由于任何原因而死亡 •心肺：需要体外膜氧合；诸如需要心肺复苏术或医疗复苏的心脏病之类的心脏事件；具有威胁生命的循环或肺部不稳定性的血栓栓塞事件 •自发出血，需要输血或手术干预。 •心肌梗塞 •肾脏：需要肾脏替代疗法 •肝：肝衰竭（肝沙发评分> 4） •血液学：血小板减少症（<50^109/L），弥漫性血管内凝结，白细胞减少症（<2^109/L），贫血（血红蛋白<4mmol/L）。 - 中枢神经系统：内出血' target='_blank'>颅内出血或缺血性中风。
- 威胁生命的输注反应，需要加强现有的重症监护治疗，包括其他升压剂，液体支持，皮质类固醇和抗组胺药。
- 任何意外的严重事件都被认为是“不愉快的医疗事件”。
报告怀疑意外的严重不良反应（SUSARS）： - 在这项由METC评估的临床试验中出现的SUSAR；
- 在同一赞助商和相同药物的其他临床试验中出现的SUSAR，这可能会对由METC评估的临床试验中涉及的受试者的安全产生后果。
10.统计分析将使用程序SPSS版本22.0或R进行统计分析。将使用Kolmogorov-Smirnov测试对持续数据进行正态分布测试。在正态分布的情况下，连续数据将作为平均值±标准偏差表示，如果分布非正态分布，连续数据将作为中位数±Interquartile（IQR）范围表示。分类数据将显示为绝对数（％）。连续变量和分类数据将在表和图中定量显示。最大程度地检索数据后，将接受丢失的数据。 10.1主要研究参数（s）主要终点是第1天（基线）和第4天之间血管外肺水指数（ΔEVLWI）的变化。如果在非正态分布的情况下，将表示主要终点的平均值±标准偏差。连续数据将显示为中位数±四分位数（IQR）范围，并在非正常分布的情况下使用t检验或Mann-Whitney U检验进行统计差。此外，将进行ANCOVA分析。 10.2有关所有参数的二级研究参数，将在安慰剂和伊马替尼组之间进行统计比较。 伊马替尼在Croth的血浆浓度将通过描述性统计数据来描述，包括平均值，SD，最小，最大和中位数。 11.道德考虑11.1法规声明知情同意，道德审查和数据管理的一般原则将符合良好的临床实践（GCP）。该研究将根据赫尔辛基宣言（2013）的原则和涉及人类受试者法案（WMO）的医学研究原则进行。 11.2招聘和同意书11.2.1将在AUMC，AMC和VUMC的紧急部门以及Amsterdam Oost地点的Onze Lieve Vrouwe Gasthuis上招募。正在考虑其他两个中心。至少有5个活跃中心和预期的18个月试验持续时间，并且目标数为90名受试者，这意味着需要招募90/5 = 18个受试者，需要招募18个受试者，该受试者<0.25个受试者/中心/周。当将AMC和VUMC视为代表性医院时，所需的包含/中心率远低于目前的演示率/中心率。 11.2.2该审判的递延同意提交递延同意，调查人员呼吁WMO第6条第6条第4款中的医学研究同意书，类似于目前在类似患者同胞中进行通风的试验。 ，没有急性呼吸窘迫综合征（Resears）的患者的“受限制性和自由正急性压力” - 多中心随机对照试验（NL60402.018.17）。 肺血管泄漏是一种现象，在ARDS过程的早期就可以观察到。以前，早期的“渗出性”阶段（ARDS过程中的前3-5天）与“重组/增生”阶段（第5天及其进一步的疾病过程）区分开。尽管这种区别被正式放弃，但普遍认为，ARD的早期过程的特征是肺血管渗漏和肺泡渗出液，其中肺水肿是低氧血症的主要原因。基于临床前和早期临床数据，有合理的机会有可能受益于伊马替尼的血管保护作用，尤其是在早期的渗出阶段。时间（天）在这个渗出阶段的短范围表明，适用于保存或恢复肺泡毛细血管屏障的疗法有限。因此，研究人员认为，尽快使用伊马替尼开始血管保护治疗至关重要（即，在ICU入院后48小时内），这不会大大降低该试验的有效性。此外，在早期阶段，干预措施的潜在益处（在给定试验之外无法获得）可能是最高的。 毫无例外地接受知情同意书，接受ICU的受试者是无能为力的。可以按照WGBO担任法律代表角色的人是：预定义的代表，夫妻，注册伙伴或其他生活伴侣，父母或子女，兄弟姐妹，以及偶然的策展人任命法官。但是，在这种情况下，即使是经验丰富的研究团队，在这种情况下获得法律代表的知情同意通常也需要花费很多时间（请参阅TextBox A）。原因包括入院后的前48小时内没有法律代表，而入学ICU后，法律代表更加关注患者的福祉，然后参与试验。 由于这些原因，调查人员选择使用延期同意，必须尽快获得法律代表的知情同意，但始终在插管后48小时内。在等待延期同意的同时，受试者将接受筛查和第一个基线测量。将放置PICCO导管（如果尚未到达），将进行基线EVLW和PCP测量以及子群中的胸腔超声。中央静脉导管的放置是插管受试者标准护理的一部分。递延同意后，患者将继续通过第一个小剂量的随机化和给药来研究参与。如果由于在最初的48小时内没有合法代表，或者法律代表拒绝在48小时的时间窗口中拒绝参与，则未获得递延同意，则将不再使用患者，并且将不再使用筛查数据。在这种情况下，PICCO导管将作为标准护理的一部分用作动脉线，除了评估研究资格所需的程序外，还没有提供标准护理的额外研究程序。 如果患者足够康复并在医院期间恢复决策能力，将向患者寻求进一步的同意。 11.2.3在获得递延同意书之前死亡的受试者未征得同意，以防患者死亡，然后才能从法律代表那里获得知情同意书，研究人员建议不再使用筛选和基线时收集的数据。这将记录为筛选失败，并且将记录失败的原因。 11.2.4结论递延同意书在ICU入院时毫无例外地无法获得通风的患者。患者筛查，资格检查和放置PICCO导管，而不是“正常动脉线”是研究程序的一部分，但是直到获得合法代表的知情同意后，等不及要等待。因此，递延同意程序与当前的研究有关。 Istudy药物只有在知情同意后才会进行管理。 11.2.5同意程序 研究科目的招募如下： 受试者的方法（如果患者是研究参与的候选者） 如果法律代表在ICU入学时可以出席 /可以访问： 治疗医师询问法律代表是否会考虑参加临床试验，他们可能有资格并获得其许可，以供研究团队的成员与他们联系 - 如果他们的法律代表在ICU入学时不存在 /可以访问：
治疗医师与启动延期同意程序的研究团队联系。在延期同意期间，研究小组的成员将定期尝试与患者的法律代表联系以获得同意。 - 知情同意书调查员向患者的法律代表提供了患者的信息和同意陈述，他们回答有关他们可能拥有的研究的任何问题，并在要求时提供其他信息。法律代表至少有6个小时来阅读并考虑是否提供同意。知情同意书将在ICU入学后的48小时内签署。
研究信息的布局表 | |
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| 研究类型 ： | 介入（临床试验） | | 估计入学人数 ： | 90名参与者 | | 分配： | 随机 | | 干预模型： | 并行分配 | | 干预模型描述： | 随机，双盲，平行组，安慰剂对照的多中心临床试验 | | 掩蔽： | 四人（参与者，护理提供者，研究人员，成果评估员） | | 掩盖说明： | 双盲试验，研究参与者和法律代表以及治疗护士，医生和研究人员因观看随机分配而视而不见。 | | 主要意图： | 治疗 | | 官方标题： | 一项随机，双盲的，安慰剂对照研究，研究静脉内伊马替尼梅赛酸酯（Impentri®）对Covid-19诱导的急性呼吸窘迫综合征的受试者的安全性和功效 | | 实际学习开始日期 ： | 2021年3月14日 | | 估计初级完成日期 ： | 2021年12月 | | 估计 学习完成日期 ： | 2022年2月 | |
主动比较器：静脉内伊替尼梅赛酸盐（Impentri®）接受活跃研究药物的患者将接受 伊马替尼200mg竞标（作为8 mg/ml的IV输注溶液给药）7天。 | 药物：伊马替尼梅赛酸盐静脉注射溶液25毫升的IMP将在2小时内作为静脉输注给药。这对应于200mg 伊马替尼（100mg/h）的剂量。
| | 安慰剂比较器：安慰剂解决方案 接受安慰剂比较器的患者将接受相同数量的静脉溶液，但是含有1.9％甘油的0.01m乙酸缓冲液。 | 药物：安慰剂 25毫升的IMP将在2小时内作为静脉输注给药。这对应于25毫升安慰剂（12.5ml/h）的剂量。
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主要结果指标 ： - 变化血管外肺水指数[时间范围：在第1-7天进行的测量。
第1天到第4天之间的血管外肺水指数（EVLWI）的变化，由PICCO导管测量。
次要结果度量 ： - 肺血管通透性[时间范围：在第1-7天测量并记录的PVPI。]
使用PICCO导管测量肺血管通透性指数（PVPI）。
- PAO2/FIO2比例作为气体交换的度量[时间范围：记录在第1、2、4、7、10天，如果有的话，则为第28天。]
从电子患者图中记录的PAO2/FIO2比（MMHG中的PAO2）。
- 氧合指数作为气体交换的度量[时间框架：在第1、2、4、7、10天记录，如果有的话，则为第28天。]
从电子患者图表中记录的氧合指数（即平均气道压力（在CMH2O中）*FIO2*100/PAO2。
- 驱动压力作为全球肺菌株的指标[时间范围：记录在第1、2、4、7、10天，如果有的话，则为第28天。]
CMH2O中的驾驶压力（高原压力 - 正末端呼气压力（PEEP）），该驾驶压力使用电子患者图表中记录的相应参数计算得出。
- Compliance as a measure of respiratory mechanics [ Time Frame: Recorded on days 1, 2, 4, 7, 10 and, if available, day 28. ]
Compliance (tidal volume/driving pressure) in ml/cm H2O, calculated using the respective parameters recorded in the electronic patient chart.
- Mechanical power as quantification of the energy load delivered to the lung per positive pressure breath [ Time Frame: Recorded on days 1, 2, 4, 7, 10 and, if available, day 28. ]
Mechanical power (0.098*respiratory rate*tidal volume/1000*PEEP + pressure above PEEP) in J/ min, calculated using the respective parameters recorded in the electronic patient chart.
- Pro-inflammatory cytokines [ Time Frame: All markers measured on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Pro-in flammatory cytokines IL-6 and IL-8 as biomarkers of in flammation measured in blood samples.
- Matrix metalloproteinases as markers of inflammation [ Time Frame: All markers measured on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Ma trix metalloproteinases as biomarkers of in flammation measured in blood samples.
- D-dimer as an inflammatory biomarker [ Time Frame: All markers measured on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
D-dimer (in mcg/ml) as a biomarker of in flammation measured in blood samples.
- Angiopoietin-1 and -2 as biomarkers of endothelial activation and injury [ Time Frame: All markers measured on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Measurement of plasma biomarkers of endothelial activation and injury such as angiopoietin-1 and -2 measured in blood samples.
- Soluble thrombomodulin as a biomarker of endothelial activation and injury [ Time Frame: All markers measured on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Measurement of plasma biomarkers of endothelial activation and injury such as soluble thrombomodulin measured in blood samples.
- Surfactant as biomarker of lung epithelial injury [ Time Frame: All markers measured on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Measurement of surf actant as a biomarker of lung injury, measured in blood samples.
- Protein biomarkers of lung epithelial injury [ Time Frame: All markers measured on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Measurement of proteins implicated in epithelial injury such as protein D measured in blood samples.
- SOFA score as organ function and outcome measure [ Time Frame: The SOFA score will be recorded on days 1, 2, 4, 7, 10 and, if available, day 28. ]
Se quential Organ Failure Assessment (SOFA) score ( minimum 0, maximum 24 points whereby 24 points is the worst out come, indicating a mortality >90%) recorded as a measure of organ function and out come. The SOFA score uses the following parameters to score clinical condition: patient on mechanical ventilation (yes or no), Glasgow Coma Scale (as a measure of ne urological status), total serum bilirubin (as a measure of liver function), number of plate lets, mean arterial pressure / need for the use of vasopressors, serum creatinine (as a measure of kidney function).
- WHO ordinal scale for clinical improvement as functional outcome measure [ Time Frame: The WHO ordinal scale will be recorded on days 1, 2, 4, 7, 10 and, if available, day 28. ]
The WHO Ordinal Scale for Clinical Improvement (0 to 8, where a higher value indicates worse out come) describes clinical condition using the following categories: Uninfected, Ambulatory (no limitation of activities), Ambulatory (limitation of activities), Hospitalized (no O2 therapy), Hospitalized (O2 by nasal prongs or mask), Hospitalized (O2 by NIV or HFNO), Hospitalized ( invasive menchanical ventilation), Hospitalized (requiring organ support (vasopressors, CVVH, ECMO)), Death.
- Morbidity and mortality outcomes [ Time Frame: All measures are recorded as days until day 28. ]
Morbidity and mortality will be described using the following: - Number of ventilator-free days until day 28
- Duration of mechanical ventilation in days until day 28
- Length of ICU stay in days until day 28
- Hospital length of stay in days until day 28
- Number of days alive until day 28
- 28-day mortality [ Time Frame: 28-day mortality will be recorded in percentage of patients deceased until day 28. ]
Mortality will be recorded as 28-day mortality (in %).
- Hemoglobin cell count as drug safety parameter [ Time Frame: All drug safety parameters are measured and recorded on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Haemoglobin (in mmol/L) as a measure of drug safety.
- Blood cell count as drug safety parameter [ Time Frame: All drug safety parameters are measured and recorded on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Blood cell count, ie thrombocytes and leucocytes (both x10^9/L) as a measure of drug safety.
- Serum creatinine as measure of kidney function [ Time Frame: All drug safety parameters are measured and recorded on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Kidney function, ie serum creatinine (mmol/L) as a measure of drug safety.
- Estimated glomerular filtration rate as measure of kidney function [ Time Frame: All drug safety parameters are measured and recorded on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Estimated glomerular filtration rate (in ml/ min) as a measure of drug safety.
- Electrolytes as drug safety parameters [ Time Frame: All drug safety parameters are measured and recorded on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Electrolytes so dium and potassium (both in mmol/L) recorded as a measure of kidney function.
- Liver enzymes as drug safety parameter [ Time Frame: All drug safety parameters are measured and recorded on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Liver enzymes, ie, AST, ALT, Alkaline Phosphatase, γ-glutamyl transferase (all in U/L).
- Serum bilirubin as drug safety parameter [ Time Frame: All drug safety parameters are measured and recorded on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
Total serum bilirubin (in micromol/L) as a measure of liver function.
- NT-proBNP as drug safety parameter [ Time Frame: All drug safety parameters are measured and recorded on days 1, 2, 4, 7 and 10. ]
NT-proBNP (in pg/ml), ie B-type na triuretic peptide, as a biomarker of cardiac stress and strain.
- Reporting of adverse and serious adverse events [ Time Frame: Adverse and serious adverse events will be recorded daily until day 28. ]
The following events will be recorded: Adverse events: - Pulmonary embolism, not leading to circulatory of pulmonary instability.
- Infections requiring antibiotic therapy
- Non-life-threatening infusion reactions.
Serious adverse events: - Death (any cause)
- Cardiopulmonary:
- Extracorporeal membrane oxygenation
- Arrythmias requiring resuscitation.
- Thrombo-embolic events with life-threatening circulatory or pulmonary instability
- Spontaneous bleeding, requiring blood transfusion or surgical intervention.
- Myocardial infarction
- Renal replacement therapy
- Liver failure (bilirubin SOFA score >4)
- Thrombocytopenia (<50^109/L), diffuse intravascular coagulation, leukopenia (<2^109/L), anaemia (Hb <4mmol/L).
- Intracranial bleeding or ischemic stroke.
- Life-threatening infusion reactions, requiring additional vasopressor, fluid support, corticosteroids and antihistamines.
- Any unexpected serious event judged as an "untoward medical occurrence".
- Corrected QT interval on ECG [ Time Frame: The corrected QT interval on ECG will be recorded on days 1 - 10. ]
The corrected QT interval on ECG will be recorded using a 12- lead ECG.
- Total concentration as a pharmacokinetic measure of imatinib [ Time Frame: Measurements on day 1 at moment of infusion (ie T0) and 2, 4 and 8 hours after start of IMP infusion. Further measurements once daily on days 2, 4 and 7. ]
Measurement of imatinib total concentration (Cmax) in blood samples.
- Free fraction as a pharmacokinetic measure of imatinib [ Time Frame: Measurements on day 1 at moment of infusion (ie T0) and 2, 4 and 8 hours after start of IMP infusion. Further measurements once daily on days 2, 4 and 7. ]
Measurement of imatinib free fr action (ƒP) in blood samples.
- Imatinib metabolite AGP [ Time Frame: Measurements on day 1 at moment of infusion (ie T0) and 2, 4 and 8 hours after start of IMP infusion. Further measurements once daily on days 2, 4 and 7. ]
Measurement imatinib metabolite AGP (alpha-1-acid glycoprotein in mg/ml) in blood samples.
- Imatinib metabolite albumin [ Time Frame: Measurements on day 1 at moment of infusion (ie T0) and 2, 4 and 8 hours after start of IMP infusion. Further measurements once daily on days 2, 4 and 7. ]
Measurement imatinib metabolite albu min (in g/L).
- Thoracic ultrasound [ Time Frame: Measurements on day 1 and day 4. ]
Thoracic ultrasound will be performed in a subset of 35-40 patients to evaluate and compare extravascular lung water measurements obtained by PiCCO.
其他结果措施： - Baseline demographic parameters [ Time Frame: Baseline demographics collected at baseline (day 0).这是给予的
Other parameters collected will be: Baseline demographics collected will include: age, sex, race, intoxications. - Medical history and comorbidity;
- Vital parameters;
- Use of concomittant medication.
- Medical history and comorbidities [ Time Frame: Medical history collected at baseline (day 0).这是给予的
Medical history and comorbidities will include all relevant medical history (ie systemic, metabolic, cardiac, pulmonary, malignancies, previous immuno-, chemo- or thoracic radiotherapy) and all e lements pertaining to the Charlson comorbidity index.
- Heart rate as vital parameter [ Time Frame: Collected on days 1 - 7,10 and, if available, 28. ]
Heart rate (beats/ min) will be recorded daily as part of vital parameters.
- Mean arterial blood pressure as vital parameter [ Time Frame: Collected on days 1 - 7,10 and, if available, 28. ]
Mean arterial blood pressure (mmHg) will be recorded daily as part of vital parameters.
- Respiratory rate as vital parameter [ Time Frame: Collected on days 1 - 7,10 and, if available, 28. ]
Respiratory rate (breaths/ min) will be recorded daily as part of vital parameters.
- Temperature as vital parameter [ Time Frame: Collected on days 1 - 7,10 and, if available, 28. ]
Temperature (in degrees Celsius) will be recorded daily as part of vital parameters.
- Oxygen saturation as vital parameter [ Time Frame: Collected on days 1 - 7,10 and, if available, 28. ]
Oxygen saturation (SpO2) will be recorded daily as part of vital parameters.
- Cumulative fluid balance and urine production [ Time Frame: Collected on days 1 - 7,10 and, if available, 28. ]
Cumulative fluid balance and cumulative u rine production (both in L per 24 hours) will be recorded daily as part of vital parameters.
- Concomitant medication [ Time Frame: Concomitant medication will be collected on days 1 - 7,10 and, if available, 28. ]
The use of relevant con comitant medication will be recorded. Medication of particular important include: anticoagulant therapy, immune modulators (tocilizumab and corticosteroids) and the use of CYP-3A4 inhibitors.
有资格信息的布局表 | |
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| 符合研究资格的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） | | 有资格学习的男女： | 全部 | | 接受健康的志愿者： | 不 | 纳入标准： - Age ≥ 18 years;
- Moderate-severe ARDS, as defined by Berlin definition for ARDS (onset within 1 week of a known clinical insult or new or worsening respiratory symptoms, bilateral opacities not fully explained by effusions, lobar/lung collapse, or nodules, respiratory failure not fully explained by ca
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| 2021年2月26日 | | 2021年3月11日 | | 2021年3月24日 | | 2021年3月14日 | | 2021年12月（主要结果度量的最终数据收集日期） | | 变化血管外肺水指数[时间范围：在第1-7天进行的测量。 第1天到第4天之间的血管外肺水指数（EVLWI）的变化，由PICCO导管测量。 | | 与电流相同 | | - 肺血管通透性[时间范围：在第1-7天测量并记录的PVPI。]
使用PICCO导管测量肺血管通透性指数（PVPI）。 - PAO2/FIO2比例作为气体交换的度量[时间范围：记录在第1、2、4、7、10天，如果有的话，则为第28天。]
从电子患者图中记录的PAO2/FIO2比（MMHG中的PAO2）。 - 氧合指数作为气体交换的度量[时间框架：在第1、2、4、7、10天记录，如果有的话，则为第28天。]
从电子患者图表中记录的氧合指数（即平均气道压力（在CMH2O中）*FIO2*100/PAO2。 - 驱动压力作为全球肺菌株的指标[时间范围：记录在第1、2、4、7、10天，如果有的话，则为第28天。]
CMH2O中的驾驶压力（高原压力 - 正末端呼气压力（PEEP）），该驾驶压力使用电子患者图表中记录的相应参数计算得出。 - 符合呼吸力学的衡量标准[时间范围：记录在第1、2、4、7、10天，如果有的话，则为第28天。]
ML/CM H2O中的合规性（潮汐体积/驱动压力），使用电子患者图表中记录的相应参数计算。 - 机械功率作为对每次正压呼吸传递到肺的能量负载的定量[时间框架：记录在第1、2、4、7、10天，如果有的话，则为第28天。]
机械功率（0.098*呼吸速率*潮汐体积/1000*PEEP + PEEP上方的压力）在J/ min中，使用电子患者图表中记录的相应参数计算得出。 - 促炎细胞因子[时间范围：在第1、2、4、7和10天测得的所有标记。]
促炎性细胞因子IL-6和IL-8作为血液样本中炎症的生物标志物。 - 基质金属蛋白酶作为炎症标记[时间框架：在第1、2、4、7和10天测得的所有标记。]
基质金属蛋白酶作为血液样本中炎症的生物标志物。 - D-二聚体作为炎症生物标志物[时间框架：在第1、2、4、7和10天测得的所有标记。]
D-二聚体（以MCG/mL）为血液样本中测量的炎症的生物标志物。 - 血管生成素1和-2作为内皮激活和损伤的生物标志物[时间框架：所有标记物在第1、2、4、7和10天测得
在血液样本中测量的内皮激活和损伤等损伤的血浆生物标志物的测量。 - 可溶性血小板蛋白作为内皮激活和损伤的生物标志物[时间框架：在第1、2、4、7和10天测得的所有标记。]
测量内皮激活的血浆生物标志物和损伤，例如在血液样本中测得的可溶性血栓统治蛋白。 - 表面活性剂作为肺上皮损伤的生物标志物[时间框架：在第1、2、4、7和10天测得的所有标记。]
- 肺上皮损伤的蛋白质生物标志物[时间框架：在第1、2、4、7和10天测得的所有标记。]
测量与上皮损伤有关的蛋白质，例如在血液样本中测量的蛋白质D。 - 沙发分数作为器官功能和结果度量[时间范围：沙发分数将在第1、2、4、7、10天记录，如果有的话，则为第28天。]
顺序器官故障评估（SOFA）得分（最小0，最多24点，其中24点是最坏的结果，表明死亡率> 90％）记录为器官功能和结果的量度。沙发评分使用以下参数来评分临床状况：机械通气（是或否），格拉斯哥昏迷量表（作为神经系统状况的量度），总血清胆红素（作为肝功能的量度），血小板数量，血小板数量，血小板数量平均动脉压 /使用加压剂，血清肌酐（作为肾功能的量度）。 - WHO临床改善作为功能结果度量的序数量表[时间范围：WHO序数量表将在第1、2、4、7、10天记录，如果有的话，则将记录第28天。]
WHO临床改进的序数量表（0到8，较高的值表明结果较差）描述了使用以下类别的临床状况：未 感染的，卧床（无限制），卧床（活动限制），住院治疗（无O2治疗） ），住院（由鼻prongs或口罩），住院（NIV或HFNO的O2），住院（侵入性的门chanical通气），住院（需要器官支撑（Vasopressors，CVVH，ECMO）），死亡。 - 发病率和死亡率结果[时间范围：所有措施均记录为直到第28天的天数。]
发病率和死亡率将使用以下内容描述： - 直到第28天的无通风机天数
- 几天到第28天的机械通气持续时间
- ICU的长度在天数到第28天
- 直到第28天的日期住院时间
- 活着到第28天的天数
- 28天死亡率[时间范围：28天死亡率将记录在已故的患者百分比中，直到第28天。]
死亡率将记录为28天死亡率（以％）。 - 血红蛋白细胞计数为药物安全参数[时间范围：所有药物安全参数均在第1、2、4、7和10天记录并记录。]
- 血细胞计数作为药物安全参数[时间范围：所有药物安全参数均在第1、2、4、7和10天进行测量和记录。]
血细胞计数，即血小板细胞和白细胞（均为X10^9/L）作为药物安全的量度。 - 血清肌酐作为肾功能的度量[时间范围：所有药物安全参数均在第1、2、4、7和10天记录。]
肾功能，即血清肌酐（MMOL/L）作为药物安全的量度。 - 估计的肾小球过滤率作为肾功能的度量[时间范围：所有药物安全参数均在第1、2、4、7和10天进行测量和记录。]
估计的肾小球滤过率（以mL/ min为单位）作为药物安全的量度。 - 电解质作为药物安全参数[时间范围：所有药物安全参数均在第1、2、4、7和10天测量并记录。]
电解质钠和钾（均为mmol/L）记录为肾功能的量度。 - 肝酶作为药物安全参数[时间范围：所有药物安全参数均在第1、2、4、7和10天测量并记录。]
肝酶，即，IE，AST，ALT，碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转移酶（全部为u/L）。 - 血清胆红素作为药物安全参数[时间范围：所有药物安全参数均在第1、2、4、7和10天进行测量和记录。]
总血清胆红素（以Micromol/L为单位）作为肝功能的度量。 - NT-Probnp作为药物安全参数[时间范围：所有药物安全参数均在第1、2、4、7和10天进行测量和记录。]
NT-PROBNP（在PG/mL中），IE B型Na triaretic肽，作为心脏应激和应变的生物标志物。 - 报告不良事件和严重的不良事件[时间范围：不利和严重的不良事件将每天记录到第28天。]
将记录以下事件：不良事件： - 肺栓塞，不会导致肺部不稳定性的循环。
- 需要抗生素治疗的感染
- 非威胁性输注反应。
严重的不利事件： - 死亡（任何原因）
- 心肺：
- 体外膜氧合
- 需要复苏的雅利症。
- 具有威胁生命的循环或肺部不稳定性的血栓栓塞事件
- 自发出血，需要输血或手术干预。
- 心肌梗塞
- 肾脏替代疗法
- 肝衰竭（胆红素沙发评分> 4）
- 血小板减少症（<50^109/L），弥漫性血管内凝结，白细胞减少症（<2^109/L），贫血（HB <4mmol/L）。
- 内出血' target='_blank'>颅内出血或缺血性中风。
- 威胁生命的输注反应，需要额外的加压剂，液体支持，皮质类固醇和抗组胺药。
- 任何意外的严重事件都被认为是“不愉快的医疗事件”。
- ECG上校正的QT间隔[时间范围：ECG上的校正QT间隔将在第1-10天记录。]
ECG上校正的QT间隔将使用12铅ECG记录。 - 总浓度作为伊马替尼的药代动力学度量[时间范围：输注时刻（即T0）和IMP输液开始后的2、4和8小时的测量值。每天在第2、4和7天进行进一步的测量。]
- 自由分数作为伊马替尼的药代动力学测量[时间范围：输注时刻（即T0）和IMP输液开始后2、4和8小时的测量。每天在第2、4和7天进行进一步的测量。]
- 伊马替尼代谢物AGP [时间范围：输注时刻（即T0）和IMP输液开始后2、4和8小时的测量值。每天在第2、4和7天进行进一步的测量。]
测量血液样本中的 伊马替尼代谢物AGP（Mg/mL中的α-1酸 糖蛋白）。 - 伊马替尼代谢物白蛋白[时间范围：输注时刻（即T0）和IMP输液开始后2、4和8小时的测量值。每天在第2、4和7天进行进一步的测量。]
- 胸部超声[时间范围：第1和第4天的测量结果]
胸腔超声将在35-40例患者的子集中进行评估和比较PICCO获得的血管外肺水测量值。
| | 与电流相同 | - 基线人口统计参数[时间范围：基线人口统计数据在基线收集（第0天）。这是给予的
收集的其他参数将是：收集的基线人口统计信息包括：年龄，性别，种族，毒性。 - 病史和合并症[时间范围：基线收集的病史（第0天）。这是给予的
病史和合并症将包括所有相关病史（即系统，代谢，心脏，肺，恶性肿瘤，以前的免疫，化学或胸腔放射疗法）以及与查尔森合并症指数有关的所有元素。 - 心率作为重要参数[时间范围：在第1-7,10天收集，如果有28。]
心率（节拍/分钟）将每天记录为重要参数的一部分。 - 平均动脉血压为重要参数[时间框架：在第1-7,10天收集，如果有28。]
平均动脉血压（MMHG）将每天记录为重要参数的一部分。 - 呼吸速率为重要参数[时间范围：在第1-7,10天收集，如果有28。]
呼吸率（呼吸/分钟）将每天记录为重要参数的一部分。 - 温度为重要参数[时间范围：在第1-7,10天收集，如果有28。]
温度（以摄氏度为单位）将每天记录为重要参数的一部分。 - 氧饱和为重要参数[时间框架：在第1-7,10天收集，如果有28。]
氧饱和度（SPO2）将每天记录为重要参数的一部分。 - 累积液体平衡和尿液产生[时间范围：在第1-7,10天收集，如果有28。]
累积液体平衡和累积尿液产生（每24小时L）将每天记录为重要参数的一部分。 - 伴随的药物[时间范围：伴随药物将在第1-7,10天收集，如果有28。
| | 与电流相同 | | |
| 机械通风的共依替尼静脉注射伊替尼19例患者 | | 一项随机，双盲的，安慰剂对照研究，研究静脉内伊马替尼梅赛酸酯（Impentri®）对Covid-19诱导的急性呼吸窘迫综合征的受试者的安全性和功效 | SARS-COV2大流行和由此产生的Covid-19感染导致急性呼吸遇险综合征（ARDS）的患者数量大大增加。 ARDS是一种严重的威胁生命的医疗状况，其特征是肺部炎症和液体。在ARDS中，没有可靠的疗法来减少液体泄漏（也称为肺水肿）。然而，最近的研究发现，伊马替尼增强了细胞屏障，并防止在炎症条件下肺部的液体泄漏，同时使免疫反应完好无损。研究者假设伊马替尼限制了由于19号而在ARDS中观察到的肺水肿，因此可能有助于逆转低氧呼吸衰竭并加速恢复。 该假设将通过进行随机，双盲，平行组，安慰剂对照的多中心临床研究，对90个机械通风的成年受试者进行COVID-19与COVID相关的ARDS的静脉内伊马替尼。 研究参与者将每天两次接受研究药物（伊马替尼或安慰剂）7天。使用PICCO导管（=脉冲轮廓心脏监测装置），将通过测量第1天和第4天之间的血管外肺水（IE肺水肿）差异来测试干预措施的影响。 其他测量结果将包括定期研究伊马替尼的安全性和药代动力学特性，以及炎症和细胞功能障碍的生物标志物。此外，通风，发病率和死亡率的参数将记录为次要结果指标。 | 介绍 1.1 ARDS的背景是由于COVID-19 COVID-19的大流行导致了接受ICU的ARDS患者人数的意外增加，导致高发病和死亡率以及前所未有的医疗资源消费。 COVID-19是由冠状病毒（科学名称：SARS-COV-2）引起的，这是一种非细分，阳性的RNA病毒。尽管大多数SARS-COV-2感染都有无症状或温和的疾病（80％），但Covid-19在少数患者（20％）中，尤其是在老年患者或肺或心血管合并症患者中的病程有害。在这些情况下，COVID-19感染的特征是肺泡壁和广泛的肺毛细血管泄漏的损害。肺泡洪水导致氧扩散和严重的低氧呼吸衰竭受损。在中国注册表中，当需要侵入性机械通气或发生多器官故障时，这些COVID-19疾病的病例被归类为“严重”，或者“严重”。放射学成像表明与肺泡水肿一致的广泛的地面玻璃不透明性。 放射学和病理检查表明，关键的Covid-19感染紧密模仿急性呼吸遇险综合征（ARDS），这种疾病以各种侮辱对肺泡毛细血管膜损害。 ICU治疗的“关键” Covid-19患者的死亡率与ARDS患者的死亡率相当。在接受COVID-19感染医院的患者中，有17-35％的患者会出现ARDS，需要ICU入院甚至侵入性的机械通气（29-91％）。根据最近的评论，ICU患者的死亡率可能会达到15-20％（住院的患者）至40％。由于这些原因，当前的COVID-19大流行导致ARDS的发生率巨大增加，而均质的病因IE，SARS-COV2感染。 根据柏林定义，ARDS是“……一种急性弥漫性，炎症性肺损伤，导致肺血管通透性增加，肺部体重增加和充气肺组织的丧失……[患有缺氧和双侧放射线照相不相差，与静脉溶剂增加有关，增加生理死亡空间并降低肺合顺应性”。它的特征是急性发作，由于肺水肿而引起的双侧浸润在胸部成像上，尽管有机械通气，但由于肺水肿而导致严重的低氧血症。从病理生理上讲，ARDS是由涉及肺部肺泡上皮和血管内皮损伤的压倒性炎症过程引起的，该过程可能具有感染性和不感染的起源。 ARD的早期阶段的特征是由于血管通透性增加而导致富含蛋白质的液体肺泡洪水。然后，肺水肿会导致肺部不良的肺依从性，严重的低氧血症和双侧纤维的临床表现。它还导致I型细胞的肺泡上皮损伤，这进一步有助于肺水肿。尽管做出了数十年的努力，但目前尚无注册药物以靶向ARDS中的肺血管通透性。 当前对“关键”共同19患者的治疗包括支持措施，包括补充氧气，利尿剂和（非） - 无创机械通气。当前的指南为低氧血症患者开出了地塞米松和雷姆德西韦。尽管Remdesivir和Dexamethasone的靶向共同病毒复制和炎症性损伤的关键病理生理过程，但目前尚无药理学干预措施可证明逆转肺血管泄漏和水肿的好处。 1.2干预的基本原理早期研究表明，抗白血病药物伊马替尼在炎症刺激过程中有效并始终防止肺血管渗漏和肺泡水肿。 2008年，通过伊马替尼甲酸酯治疗广泛的肺水肿引起的急性呼吸衰竭患者，与急性呼吸衰竭本身以外的另一种指示。然而，伊马替尼治疗的开始（200mg/天）随后出人意料地快速逆转了呼吸衰竭。呼吸衰竭的逆转与放射学成像中肺水肿的降低相似，从而假设伊马替尼直接保护肺内皮屏障。伊马替尼的这种意外影响于2008年发表。该假设在一项广泛的临床前研究中进行了检验，评估了伊马替尼在多种情况下对内皮屏障功能的影响。这些研究表明，伊马替尼在炎症条件下使用几种类型的内皮细胞和各种炎症介质以及体内使用各种动物模型来保护内皮屏障。独立研究小组的几项研究证实了伊马替尼的保护作用。 在第一份病例报告和桥氨酸对内皮屏障的保护作用的临床前证据之后，伊马替尼（300mg/day）与一名独立医院的1例患者的急性呼吸衰竭的临床改善有关。此外，在调查人员医院的另外2名患者中，伊马替尼已被用于富有同情心的使用 - 在两种情况下，伊马替尼治疗（200-400mg/day），随后是血管泄漏和/或呼吸衰竭的逆转。尽管应谨慎解释这些病例，但它们始终提出伊马替尼对肺血管泄漏和/或呼吸衰竭的有益作用。迄今为止，已经发布了一份使用口服伊马替尼成功治疗Covid-19肺炎的病例报告。在内皮水平2-10μm处的伊马替尼的保护作用以与伊马替尼治疗的CML（2-5μm）的患者相当的浓度，表明伊马替尼的常规给药方案足以诱导其保护作用，这是可诱导的。在内皮屏障上。实际上，来自反杂化研究的初步数据评估了口服伊马替尼在COVID-19患者中的口服伊马替尼的影响，这表明，口服400mg/天的剂量足以达到上述目标水平。 基于观察结果，即伊马替尼对内皮屏障的最佳保护作用在2-10μm之间，以及静脉内伊巴替尼后先前的药代动力学研究，研究人员提出了200mg的给药方案200mg bid的给药方案。在先前的体外研究中发现的2-10μm范围。当前的研究将评估静脉内伊替尼对EVLWI测量的肺水肿的影响。在当前的研究中，有几个论点推动了静脉内伊替尼的使用：1）由于大多数ICU患者是插管，因此口服给药是次优的。 2）机械通风的ICU患者的肠道摄取通常由于肠道水肿而受损。 3）通过静脉给药，伊马替尼直接到达目标器官，即内皮，需要较低的给药和较少的副作用。研究人员的手册中提供了有关给药和给药途径的详细分析。 关于安全性，伊马替尼被证明对免疫反应有轻度或没有影响。尽管开发为白血病细胞，但伊马替尼几乎不会影响健康的白细胞，并且在接受伊马替尼治疗的患者的淋巴细胞中观察到正常的淋巴细胞反应。与当前方案特别相关，结果表明用伊马替尼治疗不会影响原发性病毒感染的控制。研究人员在健康的肺损伤志愿者模型中证明，伊马替尼不会影响健康人类受试者对LPS吸入的免疫反应。最后，对反杂化研究的首次临时分析，该研究测试了Covid-19患者的口服伊马替尼，该研究在患有低氧血症医院的患者中并未揭示纳入前140名患者后的安全问题。 总的来说，大量证据表明，伊马替尼是治疗SARS-COV2等ARDS肺并发症的理想候选者，因为它可以防止血管渗漏并降低低氧呼吸衰竭。当前的研究试图直接测量静脉内伊替尼对COVID-19 ARDS中肺血管泄漏的影响。 Covid-19提供了ARDS的同质原因，但是，可用的证据表明，由于其他原因引起的ARDS将对伊马替尼做出类似的反应。因此，对逆转肺血管泄漏的化合物的鉴定可能会超出COVID-19 ARDS，并为其他形式的ARDS提供首次处理。 目标 基本的： - 功效：与标准护理对限制与COVID-19与COVID相关ARDS的侵入性机械通风的受试者中限制血管外肺水的发展相比，静脉内伊替尼的作用。
次要： - 功效：评估静脉内伊替尼与标准护理对与COVID-19与COVID相关ARDS的机械通风受试者的患者结局相比的影响。
- 安全：评估静脉内伊马替尼的安全性和耐受性与具有COVID相关ARDS的机械通风受试者的护理标准相比
- 药代动力学：确定与COVID-19与ARDS的受试者中的伊马替尼药代动力学。
研究设计这是一项随机，双盲，平行组，安慰剂对照，多中心临床研究，将静脉内伊替尼梅赛酯与安慰剂与侵入性的机械通知的受试者与COVID-19与COVID-19的ARDS进行了比较。该研究将招募90名受试者（45名受试者/治疗组；请参见样本量计算）。在这项两臂研究中，符合条件的受试者将被随机分配以以1：1的比例接收伊马替尼或安慰剂。重要的是，如果招聘降至预定义的阈值以下（请参阅包含标准），则将包含扩展到全因ARDS。除了随机治疗安慰剂外，所有受试者还将接受局部治疗方案作为护理标准。在每个参与中心，标准治疗方案可能包括：COVID-19特异性药物（例如Remdesivir和Dexamethasone），低潮汐量通风，保守的流体管理和俯卧位置在持续的低PAO2/FIO2的情况下。 有关资格标准和结果指标，请参见单独的部分。 样本量计算该研究中纳入的受试者的数量为90，其中包括安慰剂组中的45名受试者和伊马替尼麦甲酸酯臂中的45名受试者。 使用公式进行样本量计算：Zα/2 -Zπ=（n/2）1/2 *（μ1-μ2）/σ，其中zα/2 -zπ= 2,8（α= 5％enπ = 80％）。第0天到第4天之间EVLWI中的变化（δ）是主要结果。研究人员预计基线EVLWI为17mL/kg，如前所述，适用于中期ARDS的患者。在安慰剂组中，基于协作组的先前文献，ΔEVLW第0天和第4天预计为0.5（μ1）。在伊马替尼组中，ΔEVLWI预计为-4（μ2）。这被认为是临床上相关的差异，因为在另一项临床研究中发现这种差异可以独立预测ARDS死亡率。预期的治疗效果基于临床前数据中观察到的伊马替尼效应：血管泄漏的降低25％。基于先前的EVLWI研究，ΔEVLWI的Sigma（σ）设置为7.0。使用上面的方程式，这将产生76名受试者/ARM的受试者。考虑到15％的辍学率，将总共招募90名受试者。 受试者的治疗 5.1研究产品/治疗受试者将经历1：1随机化以接受静脉内伊马替尼（200mg BID）或安慰剂7天。 5.2相互作用伊马替尼是CYP3A4和P-GP的底物。它抑制CYP3A4，CYP2D6和CYP2C9。 研究人群的最相关互动包括： •CYP3A4的强诱导。该研究对以下药物进行了矛盾：卡马西平，efavirenz，enzalutamide，苯巴比妥，苯苯二甲苯苯二甲酸苯胺，苯霉菌，甲米烷，米略烷，奈韦拉平，原酮，利法布丁，利法布蛋白，利福平。 - CYP3A4抑制。通常，伊马替尼对CYP3A4抑制相对不敏感，因为伊马替尼可能依赖于CYP3A4以外的其他酶来代谢。因此，不需要调整，但是记录ECRF中以下药物很重要：azoles。
- 伊马替尼可能会改变其他CYP3A4，CYP2D6和CYP2C9依赖性药物的浓度，包括抗凝剂，环孢菌素，辛伐他汀等。所有相关的共同用药都将被注册。
研究产品 6.1剂量和给药25毫升的IMP将在2小时内作为静脉输注。这对应于200mg伊马替尼（100mg/h）或25毫升安慰剂（12.5ml/h）的剂量。治疗将每天两次（每天400 mg总伊马替尼剂量）长达7天，或直到患者从重症监护中出院（如果更早）为止。 IMP的第一个剂量将在随机化后尽快发生在第1天。在早晨06：00-10：00和晚上18：00-22：00之间，应将IMP分隔12h（±2h）。在第1天，第一个IMP的剂量可以在04:00至12:00（08：00±4H）和16:00至24:00（20：00±4H）之间给药。第1天12:00之后开始治疗的患者应仅接受一剂IMP（16:00至24:00之间）。 随机化，盲和治疗分配随机化：在随机化之前，研究医师将检查所有包含和排除标准，并将这些标准进入基于Web的应用程序（Castor）。 PICCO导管的筛选和放置是作为递延同意程序的一部分进行的。对于符合资格标准的受试者，将要求患者的法律代表征得知情同意书（§11.2.2）。提供知情同意书后，受试者将被随机分为1：1接受安慰剂或伊马替尼。随机化将使用脚轮使用可变块大小，每个参与中心分层。药剂师将在分配药物之前检查相关的药物相互作用。 盲目：受试者，临床人员和研究人员将对研究药物失明。将保证盲目覆盖包含IMP的注射器，以便从外部看不到内容。 在以下任何情况下都允许违反代码： •在需要了解治疗分配的医疗紧急情况下对个人的治疗。 •如果怀疑发生意外的严重不良反应（SUSAR），如果需要治疗SUSAR，则受试者将不受欢迎。 •如果ICU员工 /研究人员意外暴露于研究药物。 安全报告 8.1临时停止，因为根据WMO的第10条第10条第10条的安全性，赞助商可能会暂停该研究，如果有足够的理由，该研究的延续会危害受试者的健康或安全。赞助商将通知获得认可的METC，而不会暂时停止，包括采取这种行动的原因。这项研究将被暂停，直到认可的METC做出进一步的积极决定。调查人员将注意所有受试者都被告知。 8.2 AES，SAE和SUSARS：由于疾病的性质，AES和SAE的发生率以及由于潜在状况而导致的死亡风险很高（通风ICU患者的医院死亡率为21％）。在ARDS患者进行的临床研究中，重要参数的变化频繁，包括血压和气体交换参数的暂时变化，实验室值和ECG值的偏差也是如此。 AE报告： 考虑到伊马替尼在covid-19-19（反旋转研究）中观察到的伊马替尼的安全性，鉴于基础疾病性质（即ARDS）固有的不良事件发生率（IE，ARDS），并定期记录生命体征和生命体征和血液和心电图参数是ECRF中的安全指标，研究人员建议不要以标准方式报告AE，除了以下事件： •在对比度检测到的肺栓塞增强了胸部CT，并没有导致肺部不稳定的循环。 •发生感染，需要开始抗生素治疗 •无生命的输注反应，包括但不限于皮疹。 SAE报告： 鉴于不良事件的高发生率（即潜在疾病的性质（即ARDS）），并给定伊马替尼的安全性，如在Covid-19-19肺炎（反旋转研究）中所观察到的，研究人员建议不报告所有严重的严重性事件为SAE。 将报告以下SAE： •由于任何原因而死亡 •心肺：需要体外膜氧合；诸如需要心肺复苏术或医疗复苏的心脏病之类的心脏事件；具有威胁生命的循环或肺部不稳定性的血栓栓塞事件 •自发出血，需要输血或手术干预。 •心肌梗塞 •肾脏：需要肾脏替代疗法 •肝：肝衰竭（肝沙发评分> 4） •血液学：血小板减少症（<50^109/L），弥漫性血管内凝结，白细胞减少症（<2^109/L），贫血（血红蛋白<4mmol/L）。 - 中枢神经系统：内出血' target='_blank'>颅内出血或缺血性中风。
- 威胁生命的输注反应，需要加强现有的重症监护治疗，包括其他升压剂，液体支持，皮质类固醇和抗组胺药。
- 任何意外的严重事件都被认为是“不愉快的医疗事件”。
报告怀疑意外的严重不良反应（SUSARS）： - 在这项由METC评估的临床试验中出现的SUSAR；
- 在同一赞助商和相同药物的其他临床试验中出现的SUSAR，这可能会对由METC评估的临床试验中涉及的受试者的安全产生后果。
10.统计分析将使用程序SPSS版本22.0或R进行统计分析。将使用Kolmogorov-Smirnov测试对持续数据进行正态分布测试。在正态分布的情况下，连续数据将作为平均值±标准偏差表示，如果分布非正态分布，连续数据将作为中位数±Interquartile（IQR）范围表示。分类数据将显示为绝对数（％）。连续变量和分类数据将在表和图中定量显示。最大程度地检索数据后，将接受丢失的数据。 10.1主要研究参数（s）主要终点是第1天（基线）和第4天之间血管外肺水指数（ΔEVLWI）的变化。如果在非正态分布的情况下，将表示主要终点的平均值±标准偏差。连续数据将显示为中位数±四分位数（IQR）范围，并在非正常分布的情况下使用t检验或Mann-Whitney U检验进行统计差。此外，将进行ANCOVA分析。 10.2有关所有参数的二级研究参数，将在安慰剂和伊马替尼组之间进行统计比较。 伊马替尼在Croth的血浆浓度将通过描述性统计数据来描述，包括平均值，SD，最小，最大和中位数。 11.道德考虑11.1法规声明知情同意，道德审查和数据管理的一般原则将符合良好的临床实践（GCP）。该研究将根据赫尔辛基宣言（2013）的原则和涉及人类受试者法案（WMO）的医学研究原则进行。 11.2招聘和同意书11.2.1将在AUMC，AMC和VUMC的紧急部门以及Amsterdam Oost地点的Onze Lieve Vrouwe Gasthuis上招募。正在考虑其他两个中心。至少有5个活跃中心和预期的18个月试验持续时间，并且目标数为90名受试者，这意味着需要招募90/5 = 18个受试者，需要招募18个受试者，该受试者<0.25个受试者/中心/周。当将AMC和VUMC视为代表性医院时，所需的包含/中心率远低于目前的演示率/中心率。 11.2.2该审判的递延同意提交递延同意，调查人员呼吁WMO第6条第6条第4款中的医学研究同意书，类似于目前在类似患者同胞中进行通风的试验。 ，没有急性呼吸窘迫综合征（Resears）的患者的“受限制性和自由正急性压力” - 多中心随机对照试验（NL60402.018.17）。 肺血管泄漏是一种现象，在ARDS过程的早期就可以观察到。以前，早期的“渗出性”阶段（ARDS过程中的前3-5天）与“重组/增生”阶段（第5天及其进一步的疾病过程）区分开。尽管这种区别被正式放弃，但普遍认为，ARD的早期过程的特征是肺血管渗漏和肺泡渗出液，其中肺水肿是低氧血症的主要原因。基于临床前和早期临床数据，有合理的机会有可能受益于伊马替尼的血管保护作用，尤其是在早期的渗出阶段。时间（天）在这个渗出阶段的短范围表明，适用于保存或恢复肺泡毛细血管屏障的疗法有限。因此，研究人员认为，尽快使用伊马替尼开始血管保护治疗至关重要（即，在ICU入院后48小时内），这不会大大降低该试验的有效性。此外，在早期阶段，干预措施的潜在益处（在给定试验之外无法获得）可能是最高的。 毫无例外地接受知情同意书，接受ICU的受试者是无能为力的。可以按照WGBO担任法律代表角色的人是：预定义的代表，夫妻，注册伙伴或其他生活伴侣，父母或子女，兄弟姐妹，以及偶然的策展人任命法官。但是，在这种情况下，即使是经验丰富的研究团队，在这种情况下获得法律代表的知情同意通常也需要花费很多时间（请参阅TextBox A）。原因包括入院后的前48小时内没有法律代表，而入学ICU后，法律代表更加关注患者的福祉，然后参与试验。 由于这些原因，调查人员选择使用延期同意，必须尽快获得法律代表的知情同意，但始终在插管后48小时内。在等待延期同意的同时，受试者将接受筛查和第一个基线测量。将放置PICCO导管（如果尚未到达），将进行基线EVLW和PCP测量以及子群中的胸腔超声。中央静脉导管的放置是插管受试者标准护理的一部分。递延同意后，患者将继续通过第一个小剂量的随机化和给药来研究参与。如果由于在最初的48小时内没有合法代表，或者法律代表拒绝在48小时的时间窗口中拒绝参与，则未获得递延同意，则将不再使用患者，并且将不再使用筛查数据。在这种情况下，PICCO导管将作为标准护理的一部分用作动脉线，除了评估研究资格所需的程序外，还没有提供标准护理的额外研究程序。 如果患者足够康复并在医院期间恢复决策能力，将向患者寻求进一步的同意。 11.2.3在获得递延同意书之前死亡的受试者未征得同意，以防患者死亡，然后才能从法律代表那里获得知情同意书，研究人员建议不再使用筛选和基线时收集的数据。这将记录为筛选失败，并且将记录失败的原因。 11.2.4结论递延同意书在ICU入院时毫无例外地无法获得通风的患者。患者筛查，资格检查和放置PICCO导管，而不是“正常动脉线”是研究程序的一部分，但是直到获得合法代表的知情同意后，等不及要等待。因此，递延同意程序与当前的研究有关。 Istudy药物只有在知情同意后才会进行管理。 11.2.5同意程序 研究科目的招募如下： 受试者的方法（如果患者是研究参与的候选者） 如果法律代表在ICU入学时可以出席 /可以访问： 治疗医师询问法律代表是否会考虑参加临床试验，他们可能有资格并获得其许可，以供研究团队的成员与他们联系 - 如果他们的法律代表在ICU入学时不存在 /可以访问：
治疗医师与启动延期同意程序的研究团队联系。在延期同意期间，研究小组的成员将定期尝试与患者的法律代表联系以获得同意。 - 知情同意书调查员向患者的法律代表提供了患者的信息和同意陈述，他们回答有关他们可能拥有的研究的任何问题，并在要求时提供其他信息。法律代表至少有6个小时来阅读并考虑是否提供同意。知情同意书将在ICU入学后的48小时内签署。
| | 介入 | | 阶段2 | 分配：随机
干预模型：平行分配
干预模型描述：随机，双盲，平行组，安慰剂对照的多中心临床试验 蒙版：四核（参与者，护理提供者，研究人员，成果评估者）
掩盖说明：双盲试验，研究参与者和法律代表以及治疗护士，医生和研究人员因观看随机分配而视而不见。 主要目的：治疗 | | | | - Aman J，Van Bezu J，Damanafshan A，Huveneers S，Eringa EC，Vogel SM，Groeneveld AB，Vonk Noordegraaf A，Van Hinsbergh VW，Van Nieuw Amerongen GP。有效治疗伊马替尼的水肿和内皮屏障功能障碍。循环。 2012年12月4日； 126（23）：2728-38。 doi：10.1161/CirculationAha.112.134304。 Epub 2012年10月25日。
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