这项研究是PD-1单克隆抗体联合Anlotinib在治疗晚期稀有突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的单臂开放标签，II期研究。这项研究的30名患者接受了含白铂的全身化疗和/或TKI衰竭的研究。

该研究的主要目的是基于Recist 1.1的客观响应率（ORR）。次要目标包括基于Recist 1.1的无进展生存率（PFS），总生存率（OS），疾病控制率（DCR）；安全性和宽容。探索性目标包括使用肿瘤组织和血浆标本来检测预测侧齿木单抗疗效的生物标志物：包括但不限于肿瘤突变负担（TMB），PD-L1表达等；探索外周血的潜在预测。抗小组功效的生物标志物，包括但不限于TCR。

纳入标准：

1. 在实施任何与试用相关的过程之前，签署书面知情同意书；
2. 年龄≥18岁，≤75岁；
3. 预期寿命超过3个月；
4. 根据Recist 1.1标准，研究者至少确认了一个可测量的病变。如果确认已经进展，则可以选择位于先前放射治疗领域或局部治疗后的可测量病变作为靶病变；
5. 根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类分类协会，通过组织学或细胞学证实的转移或经常性（IV期）NSCLC患者，第八版；
6. 东部癌症合作组（ECOG）的健身状态得分为0或1；
7. 具有基因检测（允许PCR和NGS检测方法）的患者证实了罕见的突变（EGFR G719X，L861Q，S768I，20INS，KRAS，BRAF和其他罕见突变），患者可以接受两种或更多类型的EGFR稀有rar稀有Co-Mont。该研究还可以包括具有原发性EGFR T790M突变的主要种群。
8. 至少两种治疗方案治疗晚期/转移性疾病后经历了疾病进展的患者必须包括含铂的全身化疗和EGFR-TKI治疗；
9. 血液学功能足够，定义为绝对中性粒细胞计数≥1.5×109 /L，血小板计数≥100×109 /L，血红蛋白≥90g /L（在7天内没有输血病史）；
10. Hepatic function is adequate, defined as all patients with total bilirubin levels ≤ 1.5 times normal upper limit (ULN) and aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels ≤ 2.5 times ULN, or for patients with liver metastases , AST and ALT水平≤5倍ULN；
11. 足够的肾功能，定义为肌酐清除率≥45ml / min（Cockcroft-Gault公式）；
12. 凝血功能足够，定义为国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN；如果受试者正在接受抗凝治疗，只要INR或PT在抗凝药物的范围内就可以；
13. 育龄的女性受试者在接受第一种研究药物前3天内尿液或血清妊娠试验为阴性。如果无法确认尿液妊娠试验结果为阴性，则需要进行血液妊娠测试；
14. 如果存在受孕的风险，则男性和女性患者需要使用高效率避孕（即，年度失败率少于1％），并持续到停止试验治疗后至少180天。注意：如果对学科生活方式的禁欲是正常的，并且首选避孕方法可以用作避孕方法。

排除标准：

1. 组织学是NSCLC，如果存在小细胞癌，神经内分泌癌，肉瘤成分，则不能包括在内；
2. 具有已知EGFR敏感突变的患者（19-DEL和L858R）；
3. 中心类型，腔肺鳞状细胞癌或胃疾病（> 50 mL/天）的非小细胞肺癌患者；
4. 肿瘤已入侵重要的血管的患者，或者由研究人员判断在随访期间患有大量出血的患者；
5. 具有任何体征或出血体质史的患者；
6. 目前参与介入的临床研究治疗，或在首次剂量前4周内接受其他研究药物或研究设备；
7. 先前接受了以下治疗方法：抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对T细胞受体的其他刺激或协同抑制（例如CTLA-4，OX-40，CD137）药物；
8. 接受了专有的中药或免疫调节药物（胸腺素，干扰素，白介素等），并在第一次剂量前2周内进行了抗癌指示，或在第一次剂量前3周内接受了大手术；
9. 接受了物理器官或血液系统移植；
10. 在临床上存在无法控制的胸腔积液/腹膜积液（不需要排水或停止排水且在3天内没有显着增加的患者可以招募）；
11. 肿瘤会压缩重要的器官（例如食道），并伴有相关症状，上腔静脉的压迫或纵隔血管的侵袭，心脏等；
12. III-IV类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会的分类），控制不良且临床上显着的心律失常；
13. 任何动脉血栓形成，栓塞或缺血都发生在入学前6个月内，例如心肌梗塞，不稳定的心绞痛，脑血管事故或短暂性缺血性发作。在入学前3个月内（植入的IV端口或导管衍生的血栓形成或浅表血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成），深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成，肺栓塞或任何其他严重的血栓栓塞病史不被视为“严重的”血栓形成栓塞）；
14. 众所周知，辛德里尔（Sindril）mab的活性成分和或任何赋形剂有过敏反应。
15. 在首次剂量之前的2年内，需要进行全身治疗的活性自身免疫性疾病（例如，使用改良疾病的药物，皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理剂量的肾上腺或垂体功能不全）不被视为全身治疗；
16. 需要长期全身使用皮质类固醇的患者。可能会招募间歇性使用支气管扩张剂，吸入皮质类固醇或由于COPD或哮喘引起的局部皮质类固醇的患者。
17. 在开始治疗之前的任何干预措施（即，≤1或基线，不包括疲劳或脱发）之前，尚未完全从毒性和/或并发症中恢复过来； 18）在初次服用其他恶性肿瘤之前的5年内诊断，它不包括皮肤基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌和/或原位切除的癌。如果将药物诊断为其他恶性肿瘤或肺癌之前的5年以上，则需要对复发性转移性病变的病理或细胞学诊断； 19）有症状的中枢神经系统转移。对于无症状的脑转移或治疗后症状稳定的脑转移的患者，只要满足以下所有标准，请参与这项研究：中枢神经系统以外的可测量病变；没有中脑，脑海，小脑，脑膜，延髓或脊髓转移；保持临床稳定至少2周；在第一次研究药物前14天停止激素治疗；

20）在第一次剂量之前的一年，这是需要皮质类固醇治疗或存在非感染性肺炎的非感染性肺炎史； 21）需要治疗或首次给药前一周使用的治疗或全身抗感染的主动感染； 22）有一些已知的精神疾病或药物滥用病例可能会影响遵守测试要求； 23）已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（IE，HIV 1/2抗体阳性），已知的梅毒感染（阳性梅毒抗体）和活性结核病的病史。

24）未经治疗的活性丙型肝炎；注意：符合以下标准的丙型肝炎受试者也有资格纳入：HBV病毒载荷必须<1000份/mL（200 IU/mL）或低于第一次剂量之前检测的下限。在整个研究化学疗法药物治疗过程中，受试者应接受抗HBV治疗，以避免病毒再活化。对于患有抗HBC（+）的受试者，HBSAG（ - ），抗HBS（ - ）和HBV病毒载量（ - ），不需要预防性抗HBV疗法，但是请密切监测病毒重新激活。 25）活跃的HCV感染受试者（HCV抗体阳性和高于检测下限的HCV-RNA水平）； 26）在初次剂量前30天内进行活疫苗接种；注意：允许注射灭活病毒疫苗用于季节性流感；然而，不允许活体内鼻内疫苗的活体流感疫苗。 27）有病史，疾病，治疗或实验室异常可能会干扰测试结果，阻碍受试者对研究的全面参与，或者研究者认为参与研究的参与并不符合受试者的最大利益。

28）由非恶性肿瘤或对癌症的继发反应引起的局部或全身性疾病，并可能导致更高的医疗风险和/或生存评估的不确定性。

这项研究是PD-1单克隆抗体联合Anlotinib在治疗晚期稀有突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的单臂开放标签，II期研究。这项研究的30名患者接受了含白铂的全身化疗和/或TKI衰竭的研究。

该研究的主要目的是基于Recist 1.1的客观响应率（ORR）。次要目标包括基于Recist 1.1的无进展生存率（PFS），总生存率（OS），疾病控制率（DCR）；安全性和宽容。探索性目标包括使用肿瘤组织和血浆标本来检测预测侧齿木单抗疗效的生物标志物：包括但不限于肿瘤突变负担（TMB），PD-L1表达等；探索外周血的潜在预测。抗小组功效的生物标志物，包括但不限于TCR。

纳入标准：

1. 在实施任何与试用相关的过程之前，签署书面知情同意书；
2. 年龄≥18岁，≤75岁；
3. 预期寿命超过3个月；
4. 根据Recist 1.1标准，研究者至少确认了一个可测量的病变。如果确认已经进展，则可以选择位于先前放射治疗领域或局部治疗后的可测量病变作为靶病变；
5. 根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类分类协会，通过组织学或细胞学证实的转移或经常性（IV期）NSCLC患者，第八版；
6. 东部癌症合作组（ECOG）的健身状态得分为0或1；
7. 具有基因检测（允许PCR和NGS检测方法）的患者证实了罕见的突变（EGFR G719X，L861Q，S768I，20INS，KRAS，BRAF和其他罕见突变），患者可以接受两种或更多类型的EGFR稀有rar稀有Co-Mont。该研究还可以包括具有原发性EGFR T790M突变的主要种群。
8. 至少两种治疗方案治疗晚期/转移性疾病后经历了疾病进展的患者必须包括含铂的全身化疗和EGFR-TKI治疗；
9. 血液学功能足够，定义为绝对中性粒细胞计数≥1.5×109 /L，血小板计数≥100×109 /L，血红蛋白≥90g /L（在7天内没有输血病史）；
10. Hepatic function is adequate, defined as all patients with total bilirubin levels ≤ 1.5 times normal upper limit (ULN) and aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels ≤ 2.5 times ULN, or for patients with liver metastases , AST and ALT水平≤5倍ULN；
11. 足够的肾功能，定义为肌酐清除率≥45ml / min（Cockcroft-Gault公式）；
12. 凝血功能足够，定义为国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN；如果受试者正在接受抗凝治疗，只要INR或PT在抗凝药物的范围内就可以；
13. 育龄的女性受试者在接受第一种研究药物前3天内尿液或血清妊娠试验为阴性。如果无法确认尿液妊娠试验结果为阴性，则需要进行血液妊娠测试；
14. 如果存在受孕的风险，则男性和女性患者需要使用高效率避孕（即，年度失败率少于1％），并持续到停止试验治疗后至少180天。注意：如果对学科生活方式的禁欲是正常的，并且首选避孕方法可以用作避孕方法。

排除标准：

1. 组织学是NSCLC，如果存在小细胞癌，神经内分泌癌，肉瘤成分，则不能包括在内；
2. 具有已知EGFR敏感突变的患者（19-DEL和L858R）；
3. 中心类型，腔肺鳞状细胞癌或胃疾病（> 50 mL/天）的非小细胞肺癌患者；
4. 肿瘤已入侵重要的血管的患者，或者由研究人员判断在随访期间患有大量出血的患者；
5. 具有任何体征或出血体质史的患者；
6. 目前参与介入的临床研究治疗，或在首次剂量前4周内接受其他研究药物或研究设备；
7. 先前接受了以下治疗方法：抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对T细胞受体的其他刺激或协同抑制（例如CTLA-4，OX-40，CD137）药物；
8. 接受了专有的中药或免疫调节药物（胸腺素，干扰素，白介素等），并在第一次剂量前2周内进行了抗癌指示，或在第一次剂量前3周内接受了大手术；
9. 接受了物理器官或血液系统移植；
10. 在临床上存在无法控制的胸腔积液/腹膜积液（不需要排水或停止排水且在3天内没有显着增加的患者可以招募）；
11. 肿瘤会压缩重要的器官（例如食道），并伴有相关症状，上腔静脉的压迫或纵隔血管的侵袭，心脏等；
12. III-IV类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会的分类），控制不良且临床上显着的心律失常；
13. 任何动脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成，栓塞或缺血都发生在入学前6个月内，例如心肌梗塞，不稳定的心绞痛，脑血管事故或短暂性缺血性发作。在入学前3个月内（植入的IV端口或导管衍生的血栓形成' target='_blank'>血栓形成或浅表血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成），深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成，肺栓塞或任何其他严重的血栓栓塞病史不被视为“严重的”血栓形成' target='_blank'>血栓形成栓塞）；
14. 众所周知，辛德里尔（Sindril）mab的活性成分和或任何赋形剂有过敏反应。
15. 在首次剂量之前的2年内，需要进行全身治疗的活性自身免疫性疾病（例如，使用改良疾病的药物，皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理剂量的肾上腺或垂体功能不全）不被视为全身治疗；
16. 需要长期全身使用皮质类固醇的患者。可能会招募间歇性使用支气管扩张剂，吸入皮质类固醇或由于COPD或哮喘引起的局部皮质类固醇的患者。
17. 在开始治疗之前的任何干预措施（即，≤1或基线，不包括疲劳或脱发）之前，尚未完全从毒性和/或并发症中恢复过来； 18）在初次服用其他恶性肿瘤之前的5年内诊断，它不包括皮肤基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌和/或原位切除的癌。如果将药物诊断为其他恶性肿瘤或肺癌之前的5年以上，则需要对复发性转移性病变的病理或细胞学诊断； 19）有症状的中枢神经系统转移。对于无症状的脑转移或治疗后症状稳定的脑转移的患者，只要满足以下所有标准，请参与这项研究：中枢神经系统以外的可测量病变；没有中脑，脑海，小脑，脑膜，延髓或脊髓转移；保持临床稳定至少2周；在第一次研究药物前14天停止激素治疗；

20）在第一次剂量之前的一年，这是需要皮质类固醇治疗或存在非感染性肺炎的非感染性肺炎史； 21）需要治疗或首次给药前一周使用的治疗或全身抗感染的主动感染； 22）有一些已知的精神疾病或药物滥用病例可能会影响遵守测试要求； 23）已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（IE，HIV 1/2抗体阳性），已知的梅毒感染（阳性梅毒抗体）和活性结核病的病史。

24）未经治疗的活性丙型肝炎；注意：符合以下标准的丙型肝炎受试者也有资格纳入：HBV病毒载荷必须<1000份/mL（200 IU/mL）或低于第一次剂量之前检测的下限。在整个研究化学疗法药物治疗过程中，受试者应接受抗HBV治疗，以避免病毒再活化。对于患有抗HBC（+）的受试者，HBSAG（ - ），抗HBS（ - ）和HBV病毒载量（ - ），不需要预防性抗HBV疗法，但是请密切监测病毒重新激活。 25）活跃的HCV感染受试者（HCV抗体阳性和高于检测下限的HCV-RNA水平）； 26）在初次剂量前30天内进行活疫苗接种；注意：允许注射灭活病毒疫苗用于季节性流感；然而，不允许活体内鼻内疫苗的活体流感疫苗。 27）有病史，疾病，治疗或实验室异常可能会干扰测试结果，阻碍受试者对研究的全面参与，或者研究者认为参与研究的参与并不符合受试者的最大利益。

28）由非恶性肿瘤或对癌症的继发反应引起的局部或全身性疾病，并可能导致更高的医疗风险和/或生存评估的不确定性。